Farmacocinética e Vias de Administração

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Farmacocinética
Farmacologia e Toxicologia |Adriana Furini 
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-Movimento do medicamento no organismo. Movimento do fármaco no organismo.
-Farmacocinética: Avalia o que o organismo faz com o fármaco. Dividida em 4 etapas e dependendo da via não necessariamente ocorre todas.
· A (Absorção) 
· D (Distribuição/do sangue para os tecidos)
· M (Metabolismo/biotransformado)
· E (Excreção)
· Relação dose-concentração
 
Determinam a rapidez e o tempo levado para a droga aparecer no órgão alvo.
-Farmacodinâmica: Avalia o que o fármaco faz no organismo:
· Mecanismo de ação 
· Efeitos bioquímicos 
· Efeitos fisiológicos 
· Relação Concentração-Efeito 
 
A resposta e a sensibilidade determinam a magnitude do efeito de determinada concentração.
-FASE FARMACOCINÉTICA: Considera o caminho que o medicamento faz no organismo. Movimento do fármaco “in vivo”.
-FARMACOCINÉTICA CLÍNICA: Ajuste da terapêutica em diferentes pacientes, tanto da resposta desejada quanto da toxicidade em função da concentração do fármaco em seu sítio de ação. 
Produto Farmacêutico (medicamento)
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Liberação (Desintegração)
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Dissolução (Dispersão Molecular)
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Biodisponibilidade
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Concentração Plasmática
-Informação acima = via oral, forma solida, pois precisa desintegrar e dissolver, gota já ta biodisponivel. Formula liquida é mais rápido, desvantagem = animal pesa muito, iria ter q tomar muito.
-Medicamentos potencialmente inapropriados para idosos. (Humano). Animal com idade avançada.
Farmacocinética-Vias
· VIA ORAL
-Absorção intestino delgado
-Depois do intestino delgado vai ´para o fígado, e sofre o efeito de primeira passagem/metabolismo de primeira passagem (sofre modificações), e depois vai para a corrente sanguínea para ser distribuído.
-Sublingual, via retal, vias injetáveis não tem metabolismo de primeira passagem/não passa pelo fígado.
-Desvantagens: varias. Pode fazer interação com alimentos e não ser absorvido. Pode ter uma alteração na característica do medicamento (PH). Motilidade, diarreia. Ele é absorvido em regiões especificas do trato intestinal, se o delgado tiver uma deficiência a absorção vai ser diminuída. Doenças intestinais. Eliminação junto com as fezes. Hidratação.
-Vantagens: Fácil administração.
-Absorção: Ca+² (leite) + doxiciclina (antimicrobiano). Fica com peso molecular muito grande, não vai ser absorvido, vai formar um quelato (estrutura química muito forte), sai junto com o cálcio pelas fezes.
-Doxiciclina, minoxiclina, tetoxiclina fazem interação com íons (cálcio, ferro, zinco, manganês, magnésio, *animal que toma poli vitamínico), interação acontece muito no intestino. A nível sanguíneo também tem interação, mas menor. Se tem que usar dois juntos, vias diferente diminui interação, com horários diferentes. Erliquia. Falar para proletário no caso de leite, vitaminas.
-OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
-Sublingual. Exemplo: Nitroglicerina (Angina). Não tem absorção do intestino para fígado, não tem o metabolismo de primeira passagem, vai direto para corrente sanguínea. Desvantagem na vet é a dificuldade na aplicação.
-Retal
-IV/EV(intravenosa/endovenosa): não pode ser: hemolítica (hemolítico), cáustica (derrete o vaso sanguíneo), não coagular as albuminas, não produzir embolia ou trombose, não conter pirogênio (bactérias/contaminados). 
-Cuidados de aplicação: Vias injetáveis. Via tópica, efeito local (mucosa, pele, olhos, narinas, ouvidos). Intra-arterial. Absorção Pulmonar. Intraperitonea, direto no peritônio.
 -Medicamentos injetáveis são medicamentos estéreis (e tem também os colírios). 
-Medicamento oral que não absorve, faz só no local intestinal.
· Via mucosa oral (sublingual ou enteral transmucosa {mucosa do intestino}).
-Injetáveis mais rápidas q a sublingual, pois não precisa absorver.
· Via injetável
-Via de deposito (mais lenta): subcutâneo, tecido gorduroso, vai fazendo efeito farmacológico aos poucos. Intravenoso, direto no vaso efeito rápido. Intramuscular, musculo muito vascularizado. Intradermica, vacina. Mais usadas, intramuscular, e intravenosa. 
-FARMACOS
-Características dos fármacos. Fármacos compõe o medicamento junto com excipiente/veículos.
-Os fármacos ou são ácidos fracos ou bases fracas. Ácido 0-6.9 ph. Neutros 7-7.8 ph. Básico 7.8 para cima.
-A grande maioria dos medicamentos vão ser ácidos fracos. Via oral.
-Anestésicos: maioria bases fracas.
-Excreção: ácido excreta mais em ph estiver mais básico, pois dissocia mais. Base excreta mais em ph ácido. Maior secreção do medicamento ácido, aplicar soro bicarbonato de sódio. E ao contrário, um medicamento ácido, vitamina C.
-Ph ácido do nosso organismo é um mecanismo de proteção contra doenças. Diminui hormônio, ph aumenta. 
-Diminuir absorção do intestino usando medicamento básico, e carvão ativado. Alcalinização da urina bicarbonato de sódio. 
-Absorção: (intestino delgado p figado)
-Medicamento tbm tem características de polares ou apolares.
-Polar, parecido com a agua, dipolo.
-Apolar, não é parecido com agua.
-Absorção, considerando a via oral. Etnia-especies.
-Peso molecular, tamanho da molécula, quanto maior mais difícil de absorver pelo intestino (anticoncepcional).
-Polaridade, na absorção, afinidade com a agua/sangue.
-Lipossolubilidade. Medicamento polares são mais hidrossolúveis. E medicamentos mais apolares são mais lipossolúveis.
-Grau de vascularização, quanto tem ali de vasos sanguíneos para absorver. Qual é a superfície de absorção. E a permeabilidade dos vasos sanguíneos.
-Desses oq mais a gente consegue controlar é a hidratação.
-Característica de lipossolúvel, dupla camada de lipídio. 
-Chega por meio de transportes. Pode passar por meio da camada lipídica (medicamento lipo). Se for hidro, passa pelo canal aquoso. E alguns passam por meio de transportadores.
-Diazepam, para diminuir a dose de anestésico. Mais lipossolúvel. Chegando rápido. Animal obeso, uso continuo. A droga vai começar a ficar acumulado na gordura do animal. Tem risco de ficar intoxicado. Sedação profunda, pode morrer de parada respiratória, trabalhar com dose mais baixa.
- PRÓ-FÁRMACO (medicamento q vai se transformar em fármaco). Aciclovir, antiviral, herpes, vai utilizar, ele vai ter que ir no fígado para ele sofrer uma transformação, e se transforma em ativo (sendo antes inativo)
 - Latenciação: transformação do fármaco
-Mecanismo de ação do aciclovir é, ele incorpora no DNA do vírus e impede alongamento da cadeia, matando o vírus, só faz isso se for ativado no fígado.
-Inicio de efeito de um pró-fármaco é, mais lento.
-Sofre biotransformação. Precisa do organismo para ser transformado.
· Distribuição
-Do plasmático para:
-VD para os pulmões: 100% do débito.
-VE para a circulação: 80%, da aorta pra corrente sanguínea, e transportado par o sitio alvo/local de ação (uma parte acabou se perdendo). Principal. Da aorta para corrente sanguínea indo para os sítios de ação dele.
-A distribuição, é a distribuição do medicamento no sistema circulatório, vai distribuir por todo o organismo - mas não chega em todos os locais.
(Locais que é difícil para chegar: osso, medula óssea, cartilagem, sistema nervoso central, cérebro, olho - medicamento sistêmico). Observar na bula se chega nesses locais. Lesão no local fica mais fácil de entrar.
-Barreira do organismo (barreiras fisiológicas ou anatômicas), locais de difícil penetração do medicamento.
-Distribui sofre efeito de 1ª passagem 
(Via oral)
Passa por meio de enzimas. Sangue até chegar no local de ação. Via oral, sofre ainda antes de chegar nela, o efeito de 1ª passagem. Via oral - Observar se tem interações medicamentosas ou alimentares pq diminui o processo de absorção, sai junto com as fezes.
DROGA LIGADA & DROGA LIVRE 
-Proteínas:
 -Albumina (ácidos). Medicamentos ácidos se ligam a ela.
 - α1- glicoproteína ácida (bases). Medicamentos básicos se ligam nela.
 -lipoproteínas.
 -Fenilbutazona (anti-inflamatório): 90%.
 -Warfarina (anticoagulante): 97%.
 -Interações medicamentosas 
-Maioria dos medicamento são ácidosna corrente sanguínea, se ligando na albumina. Albumina é produzida pelo fígado.
-A droga q consegue fazer efeito é a droga q está livre, a q está desligada da proteína, solta na corrente sanguínea, ela chega no efeito farmacológico. Então a parte em azul é a q ta fazendo efeito, ao longo do dia tudo vai se desligar e vai fazer efeito. Droga fracamente ligada eu aumento o volume de distribuição. Ligada a proteína plasmática. A q ta ligada não faz efeito no momento. Droga livre é a q faz efeito no momento.
-Distribuição: AAS + glibenclamida. 
 -AAS-pode ser usado como anti-agregante plaquetario 100 - 350 mg de 350mg – 1,5g ele é um anti-inflamatório esteroidal. Nessa interação o AAS está na forma alta.
 - Glibenclamida – antidiabetogênico. Hipoglicemiante (diminui a taxa de sangue do sangue).
 -Alta taxa de ligação as duas. Então quando os dois estão na corrente sanguínea, eles vão disputar a proteína de ligação, um vai acabar arrancando o outro da proteína. E o AAS tem uma força de ligação maior, então ele vai jogar a outra pra fora, então a glibenclamida vai ficar com uma taxa livre maior então eu vou ter mais ação de tirar a glicose da corrente sanguínea e joga pro tecido. Ai o animal vai entrar em hipoglicemia.
LIGAÇÃO TECIDUAL
-Acúmulo em tecidos. Geralmente são lipossoluvel
-Reservatório.
-Tecido adiposo: 70% do barbitúricos (anticolvucivante).
-Ossos: antibióticos, substâncias tóxicas como prata, chumbo, rádio.
Intoxico facilmente
-Animal obeso com prescrição de Diazepam ex, é preciso fazer ajuste de dosagem.
-FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS:
-Barreira hematoencefálica, placentária, ocular, etc 
-Em princípio todas os fármacos atravessam a placenta e também penetram nas glândulas mamárias. 
 -Classificação de risco ao feto. Ao feto se for prenha, e ao recém-nascido se for glândula mamaria (ver se o medicamento chega até o leite).
*Ocitocina (hormônio), promover as contrações musculares uterinas; reduzir o sangramento durante o parto; estimular a libertação do leite materno. Classificação X, pode ser usada mais para o final da gestação, durante a gestação-abortiva.
-PRESCRIÇÃO DE MEDICAMENTOS
-Avaliação de interferentes na distribuição. Laboratorial.
-Albumina: Geralmente não se observa hipoalbuminemia até que ocorra perda de 60 a 80% da função hepática.
-Atenção com baixos índices, risco de intoxicação medicamentosa. Pois tem muita droga livre.
-Desidratação também pode causar intoxicações. Desidratação diminui debito cardíaco, volume de distribuição.
-METABOLIZAÇÃO
-Órgão principal 
-Participantes
-Reações: 
 – fármaco em ATIVO 
 – ou INATIVO 
-Interferentes
-Fármacos podem fazer ciclo enterohepático
-Metabolização/biotransformação. Órgão principal é o fígado, alguns são biotransfromados nos pulmões (participante) (raro). Isso vai ocorrer tanto pra medicamentos tanto pra agentes tóxicos. Independente da via ele vai passar pelo fígado. Quando eles passam pelo fígado pode acontecer duas coisas: ou ele se torna ativo (pro fármaco exprednisona); ou inativo, faz com que o medicamento nao tenha mais efeito farmacológico no organismo, modificar a molécula de um fármaco/agente toxico pra deixa-lo inativo.
-A metabolização é uma etapa q sofre muita interferência, pois tem interações medicamentosas (medicamento interagem com medicamento). Interferência, medicamento interferindo no efeito do outro.
-Fármacos podem fazer ciclo enterohepático. A maioria das fezes o medicamento é excretado pelos rins/urina, soq tem medicamentos q uma parte deles tbm é excretada pelas fezes-muitos deles chegam no intestino p sair e um pouco reabsorve para a corrente sanguínea (volta pro fígado para ir pro sangue de novo). Moléculas ainda ativas la no intestino com alimentos e afins. Não interfere na dose.
-Metabolização tem 2 fases (e essas duas em geral ocorrem no fígado):
-Fase I: não vou sintetizar nada novo, ela só vai ter uma reação química. Reação química, ela prepara a molécula pra ir para a fase II.
-Fase II: formar uma nova molécula. Uma molécula q já sofreu a reação química e se combina com uma molécula.
nAs duas aumentam a polaridade, hidrofilia e hidrossolubilidade, ou seja, tornar a molécula mais parecida com a agua, para que possa quando chegar lá no rim, tendo a afinidade vai sair com a urina. Principal finalidade da metabolização: é tornar o fármaco mais polar, hidrofílica e hidrossolubilidade para ser mais parecido com H20.
-Na fase I, as enzimas q fazem oxidação, redução e hidrolise são chamadas de CYP (CITOCROMO P450). Sistema microssomal hepático P450, são enzima hepáticas de metabolização e elas fazem a faseI. CYP3A4 são a maioria, CYP2D6, CYP2C8, etc. Importante para fazer análise de interação medicamentosa, pois a maioria das interações que ocorrem na metabolização elas ocorrem com essas enzimas.
-Na faseII os troços q tão ali em conjunção, nos animais eles já tem uma certa quantidade deles. Ex. felinos tem pouco ac-glicurônico eles intoxicam com paracetamol/tilenol e eu preciso desse ácido para a metabolização desse fármaco, tendo dificuldade ocorrendo intoxicação no fígado.
-Polimorfismo genético. (Mutação só genotípica) mutação (síndrome de dawn, alteração genica e fenotípica). É uma alteração no genótipo – SNP (polimorfismo de nucleotídeo único). Não só pra ter doença, as vezes é resistência a doença ex.
-CYP2D6 - medicamento: Tamoxifeno (antitumoral). Alelo Normal. Podemos ter vários polimorfismos:
 -CYP2D6*1: enzima com atividade catalítica. Alelos mutantes.
 -CYP2D6*2, *33,*35 : Normal.
 -CYP2D6*4, *10 : Reduzido.
 -CYP2D6*3, *5, *6 : Não funcional.
 -CYP2D6 2X: Aumentada.
-BIOTRANSFORMAÇÃO (pode transforar o medicamento em):
-Ativação ou bioativação: metabólitos com atividade igual ou maior do que o precursor. 
Ex1: inseticida paration que é biotransformado em paraoxon (ATIVO), composto responsável pela ação tóxica do praguicida.
Ex2: enalapril em enalaprilate metabólito ativo.
-Desativação. É sistema saturável.
-4, concentração mínima p ter efeito.
-8, concentração máxima tolerada.
-Inibidor e Indutor da enzima P450 (enzima de metabolização). Se ele inibe a enzima, a enzima vai ficar mais lenta, vai trabalhar menos, não metabolizou direito volta para corrente sanguínea, vai começar a aumentar a taxa sanguínea do medicamento. 12 – toxica. Indutor vai deixar as enzimas mais rápidas, maior atividade enzimática, acelerar metabolização do fármaco, diminuição da concentração plasmática, subdosagem-sem efeito farmacológico.
-INTERAÇÕES FARMOCINÉTICAS NA BIOTRANSFORMAÇÃO
-Bom também. Se o animal ta intoxicado e eu quero aumentar a metabolização dele eu dou um indutor. Anestésico pro animal q tem risco de toxidade usa um pré-anestésico junto pra diminuir a metabolização e excreção, vai ficar mais tempo fazendo efeito farmacológico. 
-PRESCRIÇÃO DE MEDICAMENTOS 
-Avaliação da função hepática para qualquer medicamento.
-Cuidado com medicamentos com potencial hepatotóxico.
-Atenção com pacientes hepatopatas para acompanhamento.
Exame: ALT = TGP
 -Alanina aminotransferase (ALT): É uma enzima de extravasamento que está livre no citoplasma dos hepatócitos, esta enzima é essencialmente hepatoespecífica. O aumento da atividade sérica dessa enzima indica uma lesão celular liberando-a para a circulação.
 -Fosfatase Alcalina (FA): aumento em uso de AIE.
-EXCREÇÃO
-Rins
-Fígado-Biles-Intestinos:
 -Ciclo enterohepático
-Pulmões
-Glândulas
 -suor, lágrimas, leite
-Pele
*Excreção: aine + ieca
-Excreção Renal
-PRESCRIÇÃO DE MEDICAMENTOS
-Avaliação da função renal para qualquer medicamento.
-Cuidado com medicamentos com potencial nefrotóxico.
-Atenção com pacientes nefropatas para acompanhamento.
-Exame:
 -As determinações sanguíneas de ureia e creatinina são componentes essenciais na avaliação do sistema urinário. Tais parâmetros sanguíneos estimam a filtração glomerular. A ureia é sintetizada no fígado a partir da amônia; a maior parte dela vem da quebra de aminoácidos,derivados das proteínas dos tecidos ou alimentar, e é eliminada pelos rins.
 -A creatinina plasmática deriva quase que somente do catabolismo da creatinina encontrada nos tecidos musculares. A creatinina é utilizada para estocar energia no músculo (como fosfocreatina) e a sua quebra em creatinina ocorre em taxa diária constante.