Roteiro DROGAS UTILIZADAS NO BRONCOESPASMO E MUCOLÍTICOS

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Roteiro farmaco 
1- Doenças e inflamações respiratórias: conceitos e mecanismos envolvidos. 
MECANISMOS DA ASMA 
A asma é uma doença inflamatória crônica das vias respiratórias caracterizada pela 
ativação de mastócitos, infiltração de eosinófilos e linfócitos T auxiliares 2 (TH2) 
(Figura 36-1). A ativação de mastócitos por alergênios e estímulos físicos libera 
mediadores broncoconstritores, como a histamina, leucotrieno D4 e prostaglandina 
D2, que causam broncoconstricção, vazamento microvascular e exsudação 
plasmática. O aumento do número de mastócitos no músculo liso das vias 
respiratórias é uma característica da asma. Muitos dos sintomas da asma são 
causados pela contração do músculo liso das vias respiratórias e, portanto, os 
broncodilatadores são importantes como aliviadores dos sintomas. Não se sabe se o 
músculo liso das vias respiratórias é intrinsecamente anormal na asma, mas um 
aumento da contratilidade do músculo liso das vias respiratórias pode contribuir para 
a hiper-responsividade das vias respiratórias, a marca fisiológica da asma. O 
mecanismo de inflamação crônica na asma ainda não é bem compreendido. Pode ser 
inicialmente estimulado pela exposição a alergênios, mas parece tornar-se autônoma, 
de maneira que a asma é essencialmente incurável. A inflamação pode ser 
orquestrada pelas células dendríticas que regulam as células TH2 que provocam 
inflamação eosinofílica e também formação de IgE por linfócitos B. O epitélio das vias 
respiratórias desempenha um papel importante através da liberação de vários 
mediadores inflamatórios e através da liberação de fatores de crescimento, numa 
tentativa de reparar os danos causados pela inflamação. O processo inflamatório na 
asma é mediado através da liberação de mais de 100 mediadores inflamatórios. 
Redes complexas de citocinas, como quimiocinas e fatores de crescimento, 
desempenham um papel importante na orquestração do processo inflamatório. 
A inflamação crônica pode levar a mudanças estruturais nas vias respiratórias, como 
aumento do número e tamanho das células do músculo liso das vias respiratórias, 
vasos sanguíneos e células secretoras de muco. Uma característica histológica típica 
da asma é a deposição de colágeno (fibrose) abaixo da membrana basal do epitélio 
das vias respiratórias (Figura 36-1). Isto parece ser resultado de inflamação 
eosinofílica e é encontrado até mesmo no início dos sintomas de asma. A inflamação 
complexa da asma é suprimida por corticosteroides na maioria dos pacientes, mas 
mesmo se a asma for bem controlada, a inflamação e os sintomas retornam se os 
corticosteroides forem descontinuados. A asma geralmente começa no início da 
infância, pode desaparecer durante a adolescência e reaparecer na idade adulta. É 
caracterizada por obstrução variável do fluxo aéreo e, tipicamente, apresenta uma 
boa resposta terapêutica a broncodilatadores e corticosteroides. A gravidade da asma 
em geral não muda, de maneira que os pacientes com asma leve raramente evoluem 
para asma grave e pacientes com asma grave geralmente a têm desde o início, 
embora alguns pacientes, particularmente com asma de início tardio, apresentem 
uma perda progressiva da função pulmonar como pacientes com DPOC. Os pacientes 
com asma grave podem ter um padrão de inflamação mais semelhante à DPOC e 
são caracterizados por reduzida capacidade de resposta aos corticosteroides. 
 
MECANISMOS DE DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA 
A doença pulmonar obstrutiva crônica envolve a inflamação do trato respiratório com 
um padrão que difere da asma. Na DPOC, há uma predominância de neutrófilos, 
macrófagos e linfócitos T citotóxicos (células Tc1). A inflamação afeta 
predominantemente as pequenas vias respiratórias, resultando em estreitamento 
progressivo das vias respiratórias pequenas e fibrose (bronquiolite obstrutiva crônica) 
e destruição do parênquima pulmonar com destruição das paredes alveolares 
(enfisema) (Figura 36-2). Essas alterações patológicas resultam em fechamento das 
vias respiratórias na expiração, levando ao aprisionamento do ar e hiperinsuflação, 
particularmente ao esforço (hiperinsuflação dinâmica). Isso explica a falta de ar ao 
esforço e a limitação de exercícios que são sintomas típicos da DPOC. 
 
Os broncodilatadores reduzem o aprisionamento de ar dilatando as vias respiratórias 
periféricas e são a base do tratamento na DPOC. Ao contrário da asma, a obstrução 
do fluxo aéreo na DPOC tende a ser progressiva. A inflamação no pulmão periférico 
de pacientes com DPOC é mediada por vários mediadores inflamatórios e citocinas, 
embora o padrão de mediadores seja diferente do da asma. Em contraste acentuado 
com a asma, a inflamação em pacientes com DPOC é amplamente resistente a 
corticosteroides, e atual mente não há tratamentos anti-inflamatórios eficazes para 
esta doença. Além de doença pulmonar, muitos pacientes com DPOC têm 
manifestações sistêmicas (perda de massa músculo esquelética, perda de peso, 
depressão, osteoporose, anemia) e doenças comórbidas (doença cardíaca 
isquêmica, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes). Ainda não se 
sabe se estas doenças são causadas por transbordamento de mediadores 
inflamatórios a partir do pulmão ou devido à existência de mecanismos comuns 
causais (como tabagismo), mas pode ser importante tratar os componentes 
sistêmicos no tratamento global da DPOC. 
2- Vias de administração de drogas: importância clínica. 
Os medicamentos podem ser distribuídos para os pulmões por via oral ou parenteral 
e também por inalação. A escolha depende do fármaco e da doença respiratória. 
Via inalatória 
A inalação (Figura 36-3) é o modo preferido de distribuição de muitos fármacos com 
um efeito direto sobre as vias respiratórias, particularmente para a asma e DPOC. É 
a única maneira de distribuir alguns medicamentos como cromoglicato dissódico e 
fármacos anticolinérgicos e é a via preferida de distribuição para β2 agonistas e 
corticosteroides, para reduzir os efeitos colaterais sistêmicos. Os antibióticos podem 
ser administrados por inalação em pacientes com sepse respiratória crônica (p. ex., 
na fibrose cística). A inalação também é usada para facilitar a distribuição sistêmica 
do fármaco em outras doenças (p. ex., para evitar injeções diárias de insulina). A 
grande vantagem da inalação é a distribuição do fármaco para as vias respiratórias, 
em doses que sejam eficazes com um risco muito menor de efeitos colaterais 
sistêmicos. Isto é particularmente importante com o uso de corticosteroides inalados 
(CSI), o que evita em grande parte os efeitos colaterais sistêmicos. Além disso, 
medicamentos como broncodilatadores inalatórios têm um início de ação mais rápido 
do que quando tomados por via oral, e portanto é possível um controle mais rápido 
dos sintomas. 
 
Tamanho das partículas. O tamanho das partículas para inalação é de fundamental 
importância na determinação do local de deposição no trato respiratório. O tamanho 
ideal das partículas para que elas se fixem nas vias respiratórias é de 2-5 μm de 
diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD). As partículas maio res fixam-se fora 
das vias respiratórias superiores, enquanto as partículas menores permanecem 
suspensas e são, portanto, expiradas. Existe um interesse crescente pela distribuição 
dos fármacos para pequenas vias respiratórias, particular mente na DPOC e na asma 
grave. Isso envolve a distribuição de partículas de fármaco de aproximadamente 1 
μm de MMAD, que agora é possível usando fármacos formulados em propulsor 
hidrofluoroalcano (HFA). 
Farmacocinética. Do total de fármaco distribuído, apenas 10-20% entram nas vias 
respiratórias inferiores com um inalador dosimetrado pressurizado convencional 
(pMDI). O destino do fármaco inalatório é mal compreendido. Os medicamentos são 
absorvidos a partir da luz da via respiratória e têm efeitos diretos sobre as células alvo 
das vias respiratórias.Os fármacos também podem ser absorvidos pela circulação 
brônquica e, em seguida, distribuídos para mais vias respiratórias periféricas. Com 
frequência, não se sabe se os fármacos são metabolizados nas vias respiratórias, e 
há pouca compreensão dos fatores que podem influenciar a absorção local e o 
metabolismo de fármacos inalados. Medicamentos com maior peso molecular tendem 
a ser retidos em maior medida nas vias respiratórias. No entanto, vários fármacos têm 
maior eficácia terapêutica quando administrados por via inalatória. O corticosteroide 
inalado ciclesonida é um pró-fármaco ativado por esterases no trato respiratório no 
princípio ativo desciclesonida. Uma distribuição pulmonar mais extensa de um 
fármaco com um MMAD menor aumenta a deposição alveolar e, portanto, é provável 
que aumente a absorção dos pulmões para a circulação geral resultando em mais 
efeitos colaterais sistêmicos. Assim, embora os pMDI HFA distribuam mais 
corticosteroide inalado para as vias respiratórias menores, há também aumento da 
absorção sistêmica, de modo que a relação terapêutica não pode ser mudada. 
Dispositivos de liberação 
Várias maneiras de liberação dos fármacos inalatórios são possíveis. 
Inaladores dosimetrados pressurizados. Os fármacos são retirados do recipiente 
com a ajuda de um propulsor, anteriormente com um clorofluorcarbono (Freon), mas 
agora substituído por um hidrofluoroalcano (HFA), que é “amigo da camada de 
ozônio”. Esses dispositivos são convenientes, portáteis e normalmente liberam 100 a 
400 doses de fármaco. É necessário coordenar a inalação com a ativação do 
dispositivo, por isso é importante que se ensine os pacientes a utilizar estes 
dispositivos corretamente; muitos pacientes acham difícil, apesar das instruções. 
Câmaras espaçadoras. Dispositivos expansores de grande volume entre o pMDI e 
o paciente reduzem a velocidade das partículas que entram nas vias respiratórias 
superiores e o tamanho das partículas, possibilitando a evaporação do líquido 
propulsor. Isto reduz a quantidade de fármaco que atinge a orofaringe e aumenta a 
proporção de fármaco inalado para as vias respiratórias inferiores. A necessidade de 
coordenação cuidadosa entre a ativação e a inalação também é reduzida porque o 
pMDI pode ser ativado dentro da câmara e posteriormente o aerossol inalado a partir 
de uma valva unidirecional. Talvez a aplicação mais útil das câmaras expansoras 
esteja na redução da deposição orofaríngea dos corticosteroides inalatórios e a 
consequente redução dos efeitos colaterais locais desses fármacos. Expansores de 
grande volume também reduzem os efeitos colaterais sistêmicos de fármacos porque 
são menos depositados na orofaringe e, por este motivo, deglutidos. É a fração 
deglutida do fármaco absorvido do trato GI que faz a maior contribuição para a fração 
sistêmica. Isto é de particular importância no uso de determinados esteroides 
inalados, como dipropionato de beclometasona, que pode ser absorvido do trato 
gastrintestinal. Dispositivos expansores também são úteis no fornecimento de 
medicamentos por via inalatória para as crianças pequenas que não são capazes de 
usar um pMDI. Crianças de apenas três anos de idade são capazes de usar um 
expansor equipado com uma máscara facial. 
Inaladores de pó seco. Os fármacos também podem ser liberados na forma de pó 
seco usando dispositivos que espalham um pó fino disperso por turbulência do ar na 
inalação. Estes dispositivos podem ser preferidos por alguns pacientes porque uma 
coordenação cuidadosa não é tão necessária quanto com o pMDI, mas alguns 
pacientes acham que o pó seco é irritante. Crianças com menos de 7 anos de idade 
têm dificuldade em usar um inalador de pó seco (IPS), porque eles podem não ser 
capazes de gerar fluxo inspiratório suficiente. Os IPS foram desenvolvidos para 
distribuir peptídeos e proteínas, como a insulina, sistemicamente. 
Nebulizadores. Dois tipos de nebulizadores estão disponíveis. Nebulizadores de jato 
são movidos por um fluxo de gás (ar ou oxigênio), enquanto os nebulizadores 
ultrassônicos usam um cristal piezoelétrico de vibração rápida e, portanto, não 
requerem uma fonte de gás comprimido. O fármaco nebulizado pode ser inspirado 
durante a respiração cíclica, e é possível liberar doses muito mais elevadas de 
fármaco em comparação com o pMDI. Os nebulizadores são, portanto, úteis no 
tratamento de exacerbações agudas de asma e DPOC, para a liberação dos fármacos 
quando a obstrução das vias respiratórias é extrema (p. ex., na DPOC grave), para a 
liberação de fármacos por via inalatória para bebês e crianças em terna idade que 
não podem usar os outros dispositivos de inalação e para administrar medicamentos, 
como antibióticos, quando doses relativamente altas devem ser administradas. 
Nebulizadores portáteis pequenos (inaladores de névoa suave) atual mente também 
estão disponíveis. 
Via oral 
Os fármacos para o tratamento de doenças pulmonares também podem ser 
administrados por via oral. A dose oral é muito maior do que a dose inalada necessária 
para se obter o mesmo efeito (geralmente em uma proporção de aproximadamente 
20:1), de maneira que efeitos colaterais sistêmicos são mais comuns. Quando há uma 
escolha da via inalatória ou oral de um fármaco (p. ex., β2 agonista ou 
corticosteroide), a via inalatória é sempre preferível e a via oral deve ser reservada 
para os poucos pacientes incapazes de usar inaladores (p. ex., crianças em terna 
idade, pacientes com problemas físicos, tais como artrite grave das mãos). A teofilina 
é ineficaz por via inalatória e, portanto, deve ser administrada de maneira sistêmica. 
Os corticosteroides podem ser administrados por via oral para doenças do 
parênquima pulmonar (p. ex., nas doenças pulmonares intersticiais), embora possa 
ser possível no futuro administrar esses fármacos para os alvéolos utilizando 
dispositivos de inalação especialmente projetados com um tamanho de partícula 
pequeno. 
Via parenteral 
A via intravenosa deve ser reservada para distribuição do fármaco no paciente 
gravemente doente que é incapaz de absorver fármacos pelo trato gastrintestinal. Os 
efeitos colaterais geralmente são frequentes devido às altas concentrações 
plasmáticas. 
3.1-BRONCODILATADORES: tipos. 
Os fármacos broncodilatadores relaxam o músculo liso das vias respiratórias 
contraído in vitro e causam reversão imediata da obstrução das vias respiratórias na 
asma in vivo. Eles também previnem a broncoconstrição (e assim fornecem 
broncoproteção). Três classes principais de broncodilatadores estão em uso clínico 
atualmente: 
• Agonistas β2-adrenérgicos (simpaticomiméticos). 
• Teofilina (uma metilxantina). 
• Agentes anticolinérgicos (antagonistas dos receptores muscarínicos). 
Fármacos como o cromoglicato dissódico, que impedem a broncoconstrição, não têm 
ação broncodilatadora direta e são ineficazes após ocorrer broncoconstrição. 
Antileucotrienos (antagonistas dos receptores do leucotrienos e inibidores de 5-lipo-
oxigenase) têm um efeito broncodilatador pequeno em alguns pacientes asmáticos e 
parecem evitar broncoconstrição. Os corticosteroides, embora melhorem 
gradualmente a obstrução das vias respiratórias, não têm nenhum efeito direto sobre 
a contração do músculo liso das vias respiratórias e portanto não são considerados 
broncodilatadores. 
Broncodilatadores, como o salbutamol inalado, são rapidamente efetivos e seguros, 
além de apresentarem baixo custo. Os pacientes com sintomas ocasionais de asma 
requerem apenas broncodilatadores inalados de acordo com a necessidade. Se os 
sintomas exigirem o tratamento de “resgate” mais de duas vezes por semana, se 
houver sintomas noturnos mais de duas vezes por mês ou se o VEF1 for inferior a 
80% do valor previsto, há indicação de tratamento adicional. O primeiro tratamento 
recomendado é um CSI em dose baixa, embora possam ser usados antagonistas do 
receptor de leucotrienos oucromoglicato dissódico. Atualmente, a teofilina é 
reservada para pacientes cujos sintomas se mantenham mal controlados apesar da 
associação do tratamento regular com um agente anti-inflamatório inalatório e do uso 
de β2-agonistas inalados de acordo com a necessidade. Se o acréscimo de teofilina 
não for bem-sucedido na melhora dos sintomas, ou se surgirem efeitos colaterais 
problemáticos, é importante dosar seu nível plasmático para verificar se está dentro 
da faixa terapêutica (10 a 20 mg/L). 
Uma questão importante a ser considerada nos pacientes com asma leve é que, 
embora seja menor do que naqueles com asma grave, o risco de crise grave 
potencialmente letal existe. Todos os pacientes com diagnóstico de asma devem ser 
instruídos sobre o seguinte plano de ação em caso de crise grave e assustadora: 
realizar até quatro aplicações de salbutamol a cada 20 minutos ao longo de uma hora. 
Se não houver melhora evidente após as primeiras quatro aplicações, o paciente deve 
continuar o tratamento enquanto se dirige a um serviço de emergência ou outro lugar 
que ofereça tratamento especializado. 
3.1.1-Beta dois agonistas (salbutamol, fenoterol, terbutalina, bambuterol, 
salmeterol, formoterol). 
A inalação dos β2-agonistas é o tratamento broncodilatador de escolha na asma 
porque eles são os broncodilatadores mais eficazes e têm efeitos colaterais mínimos 
quando utilizados corretamente. Os β agonistas sistêmicos, de ação curta e não 
seletivos, tais como isoproterenol (isoprenalina) ou metaproterenol, devem ser 
utilizados apenas como último recurso. 
Modo de ação. A ocupação de β2 receptores por agonistas resulta na ativação da 
via Gs-adenililciclase-AMPc-PKA, resultando em eventos fosforilativos que levam ao 
relaxamento da musculatura lisa brônquica. Os β agonistas produzem 
broncodilatação por estimular diretamente β2 receptores no músculo liso das vias 
respiratórias, e in vitro relaxam os brônquios humanos e fatias de pulmão (indicando 
um efeito sobre vias respiratórias periféricas). In vivo, há uma redução rápida da 
resistência das vias respiratórias. Receptores β2 foram localizados na musculatura 
lisa das vias respiratórias de todas as vias respiratórias por técnicas de ligação direta 
ao receptor e estudos de mapeamento autorradiográfico. 
Os mecanismos moleculares pelos quais os β agonistas induzem o relaxamento da 
musculatura lisa das vias respiratórias incluem: 
• Diminuição da concentração de [Ca2+]i por remoção ativa de Ca2+ do citosol 
em estoques intracelulares e fora da célula. 
• Inibição aguda da via PLC-IP3 e sua mobilização de Ca2+ celular (uso 
prolongado pode suprarregular a expressão da PLCβ1). 
• A inibição da ativação da miosina cinase de cadeia leve. 
• Ativação da miosina fosfatase de cadeia leve. 
• Abertura de um canal de K+ ativado por Ca2+ de grande condutância (KCa), 
que repolariza a célula do músculo liso e pode estimular o sequestro de Ca2+ 
em estoques intracelulares. Receptores β2 também podem acoplar KCa via Gs 
de maneira que o relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias pode 
ocorrer independentemente de um aumento no AMPc. 
Uso clínico 
Agonistas β2 de curta ação. Os β2-agonistas inalatórios de curta ação são os 
broncodilatadores mais amplamente utilizados e eficazes no tratamento da asma 
devido ao seu antagonismo funcional da broncoconstrição. Quando inalado de pMDI 
ou IPS, eles são convenientes, fáceis de utilizar, de início rápido e sem grandes 
efeitos colaterais sistêmicos. Além de seu efeito broncodilatador agudo, estes agentes 
são eficazes na proteção contra vários desafios, como exercício, ar frio e alergênios. 
Os β2-agonistas de curta ação são os broncodilatadores de escolha no tratamento da 
asma aguda grave. A via nebulizada de administração é mais fácil e mais segura que 
a administração intravenosa e com a mesma eficácia. A inalação é preferível à 
administração oral porque os efeitos colaterais sistêmicos são menores, e a inalação 
pode ser mais eficaz. Os β2-agonistas inalatórios de curta duração, como salbutamol, 
devem ser usados “conforme necessário” por sintomas e não em uma base regular 
no tratamento de asma leve; a maior utilização indica a necessidade de mais terapia 
anti-inflamatória. 
Os β2-agonistas orais são ocasionalmente indicados como broncodilatadores 
adicionais. Preparações de liberação lenta (p. ex., salbutamol e bambuterol de 
liberação lenta [um pró-fármaco que libera lentamente terbutalina, mas não está 
comercialmente disponível nos EUA]) podem ser indicadas na asma noturna; no 
entanto, esses agentes são menos úteis do que β2-agonistas inalatórios devido a um 
risco aumentado de efeitos colaterais. Vários β2-agonistas de curta ação estão 
disponíveis. Com exceção de rimiterol (que retém a estrutura do anel catecol e é, 
portanto, suscetível à rápida degradação enzimática), eles são resistentes à captação 
e degradação enzimática pela COMT e MAO. Há poucas opções entre os vários β2-
agonistas de curta ação disponíveis atual mente; todos são utilizáveis por inalação e 
por via oral, têm uma duração de ação semelhante (aproximadamente 3-4 h, menos 
na asma grave) e efeitos colaterais semelhantes. Relataram-se diferenças na 
seletividade de β2, mas elas não são clinicamente importantes. Os fármacos em uso 
clínico incluem salbutamol (albuterol), levalbuterol, metaproterenol, terbutalina, bem 
como vários não disponíveis nos EUA, fenoterol, tulobuterol, rimiterol e pirbuterol. 
β2-agonistas inalatórios de longa ação. Comprovou-se que os β2-agonistas 
inalatórios de longa ação (LABA) salmeterol, formoterol e arformoterol são um avanço 
significativo no tratamento da asma e da DPOC. Estes fármacos têm uma ação 
broncodilatadora de mais 12 h e também protegem contra broncoconstrição por um 
período semelhante. Eles melhoram o controle da asma (quando administrados 2 
vezes/dia) em comparação ao tratamento regular com β2-agonistas de ação curta (4-
6 vezes/dia). 
A tolerância ao efeito broncodilatador do formoterol e os efeitos broncoprotetores de 
formoterol e salmeterol foram demonstrados, mas esta é uma pequena perda de 
proteção que não parece ser progressiva e tem importância clínica discutível. Embora 
ambos os fármacos tenham uma duração de efeito semelhante em estudos clínicos, 
há diferenças. O formoterol tem um início de ação mais rápido e é um agonista quase 
completo, ao passo que o salmeterol é um agonista parcial com um início de ação 
mais lento. Estas diferenças podem conferir uma vantagem teórica ao formoterol na 
asma mais grave, embora possa tornar mais provável a indução de tolerância. 
Entretanto, não foi encontrada nenhuma diferença clínica significativa entre o 
salmeterol e o formoterol no tratamento de pacientes com asma grave. 
Na DPOC, LABA são broncodilatadores eficazes que podem ser usados isoladamente 
ou em combinação com anticolinérgicos ou CEI. Os LABA melhoram os sintomas e 
exercem a tolerância reduzindo tanto o aprisionamento de ar como as exacerbações. 
Em pacientes com asma, LABA nunca devem ser usados isoladamente, porque eles 
não tratam a inflamação crônica subjacente; em vez disso, os LABA devem ser 
sempre usados em combinação com CEI (de preferência em um inalador com 
combinação de dose fixa). Os LABA são uma terapia adjuvante eficaz para CEI e são 
mais eficazes do que aumentar a dose de CEI quando a asma não é controlada com 
doses baixas. 
Inaladores combinados. Os inaladores combinados que contêm um LABA e um 
corticosteroide (p. ex., fluticasona/ salmeterol, budesonida/formoterol) são hoje 
amplamente utilizados no tratamento da asma e DPOC. Na asma há uma forte razão 
científica para combinar um LABA com um corticosteroide, porque estes tratamentos 
têm ações sinérgicas complementares. O inalador combinado é mais conveniente 
para os pacientes, simplifica a terapia e melhora a adesão ao tratamento com CEI 
porque os pacientes percebem o benefícioclínico, mas pode haver uma vantagem 
adicional, pois administrar os dois fármacos no mesmo inalador garante que eles 
sejam distribuídos simultaneamente para as mesmas células das vias respiratórias, 
possibilitando que ocorram interações moleculares benéficas entre LABA e 
corticosteroides. É provável que esses inaladores tornem-se a terapia de escolha para 
todos os pacientes com asma persistente. Esses inaladores combinados são mais 
eficazes em pacientes com DPOC do que LABA e CEI isoladamente, mas os 
mecanismos responsáveis por essa interação benéfica são menos bem 
compreendidos do que em pacientes com asma. 
Recentemente, um inalador de combinação que contém formoterol e budesonida 
mostrou-se mais eficaz para alívio dos sintomas agudos do que a terbutalina ou o 
formoterol isoladamente, sugerindo que os corticosteroides inalatórios também 
podem estar contribuindo para o benefício. Isso pode tornar possível controlar a asma 
com um único inalador tanto para a manutenção como para alívio dos sintomas. 
β2-agonistas estereosseletivos. O salbutamol é uma mistura racêmica de isômero-
R ativos e S inativos. Estudos com animais sugerem que o S-isômero pode aumentar 
a capacidade de resposta das vias respiratórias, fornecendo uma justificativa para o 
desenvolvimento de R-salbutamol (levossalbutamol). Embora o R-isômero seja mais 
potente que R/S-salbutamol racêmico em alguns estudos, as respostas cuidadosas 
da dose não apresentam nenhuma vantagem em termos de eficácia e nenhuma 
evidência de que o S-salbutamol seja prejudicial em pacientes asmáticos (Lotvall e 
cols., 2001). Pelo fato de o levossalbutamol ser mais caro que o salbutamol racêmico 
normalmente utilizado, esta terapia não tem vantagem clínica evidente (Barnes, 
2006b). O formoterol estereosseletivo (R, R-formoterol, arformoterol) atualmente já foi 
desenvolvido como uma solução nebulizada, mas também parece não oferecer 
nenhuma vantagem clínica sobre o formoterol racêmico. 
Polimorfismos do receptor β2. Vários polimorfismos de nucleotídeo único e 
haplótipos do gene do receptor β2-adrenérgico humano (ADRβ2), que afetam a 
estrutura dos β2-receptores, foram descritos. As variantes comuns são Gli16Arg e 
Gln27Glu, que têm efeitos in vitro sobre dessensibilização do receptor, mas estudos 
clínicos têm demonstrado efeitos inconsistentes sobre as respostas 
broncodilatadoras a β2-agonsitas de curta e longa ação. Alguns estudos 
demonstraram que pacientes com a variante homozigota comum Arg16Arg têm efeitos 
adversos mais frequentes e uma resposta mais precária a β2-agonistas de ação curta 
do que heterozigotos ou homozigotos Gli16Gli, mas no geral essas diferenças são 
pequenas, e não parece haver valor clínico na medição do genótipo ADRβ2. Não 
foram encontradas diferenças com respostas a LABA entre estes genótipos. 
3.1.2- Metilxantinas (teofilina, aminofilina, bamifilina). 
As metilxantinas, como a teofilina, relacionadas à cafeína, têm sido utilizadas no 
tratamento da asma desde 1930, e, devido ao seu preço, a teofilina ainda é 
amplamente utilizada nos países em desenvolvimento. A teofilina tornou-se mais útil 
com a disponibilidade de ensaios plasmáticos rápidos e a introdução de preparações 
confiáveis de liberação lenta. No entanto, a frequên cia de efeitos colaterais e a 
relativa baixa eficácia da teofilina levaram a uma redução do seu uso em muitos 
países porque β2-agonistas inalatórios são muito mais eficazes como 
broncodilatadores e CEI têm um maior efeito anti-inflamatório. Entretanto, em 
pacientes com asma grave e DPOC ela ainda continua sendo um fármaco muito útil. 
Preparações e vias de administração. A aminofilina intravenosa tem sido utilizada 
há muitos anos no tratamento da asma aguda grave. A dose recomendada é de 6 
mg/kg administradas por via intravenosa durante 20-30 min, seguida de uma dose de 
manutenção de 0,5 mg/kg por hora. Se o paciente já estiver tomando teofilina, ou 
existirem quaisquer fatores que reduzam a depuração, estas doses devem ser 
reduzidas à metade e o nível plasmático verificado com mais frequência. Os β2-
agonistas nebulizados são agora preferidos sobre aminofilina intravenosa para 
exacerbações agudas de asma e DPOC. 
Comprimidos ou elixir de liberação imediata de teofilina, que são rapidamente 
absorvidos, conferem oscilações aos níveis plasmáticos, e não são recomendados. 
Várias preparações de liberação contínua estão agora disponíveis e são absorvidas 
a uma taxa constante e fornecem concentrações plasmáticas constantes durante um 
período de 12-24 h. Tanto a aminofilina como a teofilina de liberação lenta estão 
disponíveis e são igualmente eficazes (embora o componente etilenodiamina da 
aminofilina tenha sido implicado em reações alérgicas). Para o tratamento contínuo é 
necessária terapia duas vezes ao dia (aproximadamente 8 mg/kg 2 vezes/dia). 
Recentemente, preparações de 1 vez/dia ganharam popularidade. Para a asma 
noturna, uma única dose de teofilina de liberação lenta à noite muitas vezes é eficaz. 
Após as doses ideais serem determinadas, o monitoramento de rotina das 
concentrações plasmáticas geralmente não é necessário, a menos que haja suspeita 
de uma mudança na depuração ou surjam evidências de toxicidade. 
Uso clínico. Em pacientes com asma aguda, a aminofilina intravenosa é menos 
eficaz do que nebulização com β2-agonistas e deve, portanto, ser reservada para 
aqueles pacientes que não respondem ou são intolerantes a β-agonistas. A teofilina 
não deve ser adicionada rotineiramente para nebulização com β2-agonistas porque 
não aumenta a resposta ao broncodilatador e pode aumentar os seus efeitos 
colaterais. Na verdade, o papel da teofilina no tratamento contemporâneo da asma e 
DPOC tem sido questionado. No entanto, há boas evidências de que a teofilina pode 
proporcionar um efeito broncodilatador adicional, mesmo quando doses 
maximamente eficazes de β2-agonistas foram administradas. Assim, se 
broncodilatação adequada não for alcançada por um β-agonista isoladamente, a 
teofilina pode ser adicionada à terapia de manutenção com benefícios. A adição de 
baixas doses de teofilina a uma dose alta ou baixa de CEI em pacientes que não 
estão adequadamente controlados proporciona um melhor controle dos sintomas e 
da função pulmonar do que dobrar a dose de esteroide inalatório, embora seja menos 
eficaz como uma terapia adjuvante em comparação com um LABA. A teofilina pode 
ser útil em pacientes com asma noturna, porque preparações de liberação lenta são 
capazes de fornecer concentrações terapêuticas durante a noite, embora seja menos 
eficaz do que um LABA. Estudos também documentaram os efeitos poupadores de 
esteroides da teofilina. Embora a teofilina seja menos eficaz do que um β2-agonista 
e corticosteroides, uma minoria de pacientes asmáticos parece obter benefício 
inesperado; mesmo pacientes sob tratamento com esteroides orais podem apresentar 
uma deterioração da função pulmonar quando a teofilina é retirada. A teofilina tem 
sido usada como um controlador no manejo da asma persistente leve, embora se 
observe menor eficácia do que com doses baixas de corticosteroides inalatórios. 
Embora LABA sejam mais eficazes como terapia adjuvante, a teofilina um custo 
consideravelmente menor e pode ser o único tratamento adjuvante acessível quando 
os custos da medicação são limitantes. 
A teofilina ainda é usada como broncodilatador na DPOC, mas anticolinérgicos 
inalatórios e β2 agonistas são preferidos. A teofilina tende a ser adicionada a esses 
broncodilatadores inalatórios em pacientes mais graves e demonstrou conferir 
melhora clínica adicional quando adicionado a um β2-agonista de longa ação. A 
aminofilina intravenosa é menos eficaz no tratamento de exacerbações agudas do 
que os β2-agonistas nebulizados e tem uma incidência muito maior de efeitos 
adversos. Como em pacientes asmáticos, os pacientes com DPOC grave deterioram 
quando a teofilina é retiradade seu esquema de tratamento. Uma vantagem teórica 
da teofilina é que sua administração sistêmica pode ter efeitos nas pequenas vias 
respiratórias, resultando em redução da hiperinflação e, portanto, uma redução da 
dispneia. 
3.1.3- Anticolinérgicos (ipratrópio e tiotrópio). 
O antagonismo químico dos efeitos da acetilcolina nos receptores muscarínicos no 
pulmão para alívio da asma não é uma ideia nova. Datura stramonium (estramônio) 
e espécies relacionadas da família solanaceae contêm uma mistura de antagonistas 
muscarínicos (atropina, hiosciamina, escopolamina) e eram fumados para alívio de 
asma há dois séculos. Posteriormente, a atropina, o alcaloide purificado da planta, foi 
introduzida para tratamento da asma. Devido aos efeitos colaterais significativos da 
atropina, particular mente secagem de secreções, compostos quaternários menos 
solúveis, como o metilnitrato de atropina e brometo de ipratrópio, têm sido 
desenvolvidos. Estes compostos são ativos topicamente e não são significativamente 
absorvidos do trato respiratório ou gastrintestinal. 
Estes agentes são os antagonistas competitivos da ligação de ACh a receptores 
colinérgicos muscarínicos, portanto esses fármacos bloqueiam os efeitos de ACh 
endógena em receptores muscarínicos, incluindo o efeito constritor direto sobre o 
músculo liso brônquico mediado através da via M3-Gq-PLC-IP3-Ca2+. Sua eficácia 
prevista decorre do papel desempenhado pelo sistema nervoso parassimpático na 
regulação do tônus broncomotor. Estímulos múltiplos e diversos causam aumentos 
reflexos na atividade parassimpática que contribuem para a broncoconstrição. Os 
efeitos da ACh sobre o sistema respiratório incluem não apenas broncoconstrição, 
mas também aumento da secreção traqueobrônquica e estimulação dos 
quimiorreceptores da carótida e corpos aórticos. Assim, pode-se esperar que os 
fármacos antimuscarínicos antagonizem estes efeitos da acetilcolina. Um fator 
complicador estudado em modelos animais é que uma miríade de mediadores 
inflamatórios envolvidos na patogenia da asma e DPOC também pode induzir os 
componentes da capacidade de resposta muscarínica, tais como Gαq e rho e 
contribuem para a hiper-reatividade das vias respiratórias. Assim, a contratilidade do 
músculo liso brônquico e o antagonismo de responsividade muscarínica poderiam ser 
alvos móveis na asma e DPOC. 
Uso clínico. Em pacientes asmáticos, os fármacos anticolinérgicos são menos 
eficazes como broncodilatadores que os β2-agonistas e oferecem proteção menos 
eficaz contra estímulos provocatórios brônquicos. Esses fármacos podem ser mais 
eficazes em pacientes idosos com asma, em quem há um elemento fixo de obstrução 
das vias respiratórias. Os anticolinérgicos são atualmente utilizados como um 
broncodilatador adicional em pacientes asmáticos não controlados com um LABA. 
Fármacos anticolinérgicos nebulizados são eficazes na asma aguda grave, mas 
menos eficazes do que os β2-agonistas. No entanto, no tratamento agudo e crônico 
de asma, os medicamentos anticolinérgicos podem ter um efeito aditivo com os β2-
agonistas e devem, portanto, ser considerados quando o controle da asma não é 
adequado com β2-agonistas nebulizados. Um antagonista muscarínico deve ser 
considerado quando há problemas com teofilina ou quando β2-agonistas inalados 
causam um tremor incômodo em pacientes idosos. 
Na DPOC, os fármacos anticolinérgicos podem ser tão eficazes quanto, ou até 
mesmo superiores, aos β2-agonistas. Seu efeito relativamente maior na DPOC do 
que na asma pode ser explicado por um efeito inibitório sobre o tônus vagal que, 
embora não necessariamente aumentado na DPOC, pode ser o único elemento 
reversível da obstrução das vias respiratórias e aquele que é exagerado por fatores 
geométricos nas vias respiratórias estreitadas de pacientes com DPOC. Os fármacos 
anticolinérgicos reduzem o aprisionamento de ar e melhoram a tolerância ao exercício 
em pacientes com DPOC. 
Escolhas terapêuticas. O brometo de ipratrópio está disponível como um pIDM e 
preparação nebulizada. O início da broncodilatação é relativamente lento e é 
geralmente máximo de 30-60 min após a inalação, mas pode persistir por 6-8 h. 
Geralmente é administrado por IDM 3-4 vezes/dia, de maneira regular, e não 
intermitentemente para alívio dos sintomas, tendo em vista seu início de ação lento. 
O brometo de oxitrópio (não disponível nos EUA) é um broncodilatador anticolinérgico 
quaternário semelhante ao brometo de ipratrópio em termos do bloqueio do receptor. 
Ele está disponível em doses mais elevadas por inalação e pode, portanto, ter um 
efeito mais prolongado. Assim, ele pode ser útil em alguns pacientes com asma 
noturna. 
Inaladores de combinação de um anticolinérgico e um β2-agonista, como 
ipratrópio/salbutamol são populares, especialmente entre os pacientes com DPOC. 
Vários estudos demonstraram efeitos aditivos destes dois fármacos, proporcionando 
assim uma vantagem sobre o aumento da dose de β2-agonista em pacientes que têm 
efeitos colaterais. 
O brometo de tiotrópio é um fármaco anticolinérgico de ação longa que é adequado 
para uma dosagem 1 vez/dia como um DPI ou através de um dispositivo 
mininebulizador de névoa suave (não disponível nos EUA). O tiotrópio liga-se a todos 
os subtipos de receptores muscarínicos, mas dissocia-se muito lentamente dos 
receptores M3 e M1, conferindo-lhe um grau de seletividade cinética do receptor para 
estes receptores em comparação aos receptores M2, a partir do qual dissocia mais 
rapidamente. Assim, em comparação com o ipratrópio, o tiotrópio apresenta menor 
probabilidade de antagonizar a inibição mediada por M2 da liberação de ACh (o 
aumento resultante na ACh poderia neutralizar o bloqueio da broncoconstrição 
mediada pelo receptor M3). É um broncodilatador eficaz em pacientes com DPOC e 
é mais eficaz do que o ipratrópio quatro vezes ao dia, sem qualquer perda de eficácia 
durante um período de tratamento de um ano. Ao longo de um período de quatro 
anos, o tiotrópio melhora a função pulmonar e o estado de saúde e reduz as 
exacerbações e a mortalidade por todas as causas, embora não haja nenhum efeito 
sobre a progressão da doença. Consequentemente, o tiotrópio está se tornando o 
broncodilatador de escolha para pacientes com DPOC. 
O papel dos antagonistas muscarínicos administrados por via inalatória no tratamento 
da asma é limitado. Os efeitos dos agentes de ação curta (p. ex., brometo de 
ipratrópio) sobre a resistência basal das vias respiratórias são aproximadamente 
iguais, mas não maiores, que os dos fármacos simpatomiméticos. Assim, são usados 
principalmente como tratamento alternativo para pacientes que sejam intolerantes 
aos agonistas de receptores β2-adrenérgicos. Os efeitos sobre as vias respiratórias 
dos fármacos antimuscarínicos e simpatomiméticos administrados em doses plenas 
mostraram-se complementares apenas em pacientes com obstrução grave das vias 
respiratórias que se apresentam para tratamento de emergência. 
O tiotrópio e o aclidínio, agentes antimuscarínicos de longa ação, não conquistaram 
um lugar de destaque no tratamento da asma, embora o tiotrópio tenha se mostrado 
tão efetivo quanto os β2-agonistas de longa ação quando utilizado em associação ao 
tratamento com CSI. No tratamento de pacientes com DPOC, esses agentes 
melhoram a capacidade funcional, presumivelmente por meio de ação 
broncodilatadora, e reduzem a frequência de exacerbações, por mecanismo ainda 
não definido. 
Embora fosse predito que os antagonistas muscarínicos suprimiriam as secreções 
das vias respiratórias e interfeririam com a depuração mucociliar, as medições diretas 
do volume de secreção de glândulas submucosas das vias respiratórias 
demonstraram que a atropina reduz levemente as taxas basais de secreção. Os 
fármacos, contudo, inibem o aumento da secreção de muco induzido por estimulação 
vagal. Não há relato de casos de inspissação de mucoapós a administração desses 
fármacos. 
3.2- ANTI-INFLAMATÓRIOS: corticosteroides: inalatórios e sistêmicos. 
Os corticosteroides são utilizados no tratamento de várias doenças inflamatórias 
pulmonares. Corticosteroides orais foram introduzidos para o tratamento de asma 
logo após sua descoberta na década de 1950 e continuam sendo a terapia profilática 
mais eficaz disponível para a asma. No entanto, seus efeitos colaterais consideráveis 
têm estimulado pesquisas consideráveis para descobrir novos agentes ou correlatos 
que retenham a ação benéfica sobre as vias respiratórias sem os efeitos adversos. A 
introdução de CEI (corticosteroides inalados), inicialmente como uma forma de reduzir 
a necessidade de esteroides orais, revolucionou o tratamento da asma crônica. Pelo 
fato de a asma ser uma doença inflamatória crônica, os CEI são considerados terapia 
de primeira linha em todos os pacientes, exceto aqueles com doença mais branda. 
Em contraste marcante, os CEI são muito menos eficazes em pacientes com DPOC 
e devem ser utilizados apenas em pacientes com doença grave que têm 
exacerbações frequentes. Os corticosteroides orais continuam sendo o pilar do 
tratamento de várias outras doenças pulmonares, como a sarcoidose, doenças 
pulmonares intersticiais e síndromes pulmonares eosinofílicas. 
Se os sintomas de asma ocorrerem frequentemente ou se houver persistência de 
obstrução significativa das vias respiratórias a despeito do tratamento com 
broncodilatador, deve-se iniciar terapia com CSI. Para pacientes com sintomas 
intensos ou com parâmetros de obstrução grave (p. ex., VEF1 < 50% do valor 
previsto), considera-se apropriado o tratamento inicial combinando corticosteroides 
inalatório e oral (p. ex., 30 mg/dia de prednisona durante três semanas). Quando 
houver melhora clínica, em geral após 7 a 10 dias, o CSI deve ser mantido, mas a 
administração oral deve ser progressivamente reduzida ao mínimo necessário para 
controlar os sintomas. 
Um problema a ser enfrentado é a adesão ao tratamento com CSI. As análises das 
renovações de prescrição revelam que apenas a minoria dos pacientes faz uso 
regular de corticosteroides. Este fato talvez possa ser explicado pela generalizada 
“fobia de esteroides” criada pela ênfase dada na mídia sobre os perigos do tratamento 
em longo prazo com corticosteroides e pelo desconhecimento sobre as diferenças 
entre os corticosteroides e os esteroides anabolizantes utilizados por atletas, hoje 
mal-afamados, para aumentar sua força muscular. Este temor da toxicidade dos 
corticosteroides torna difícil convencer pacientes cujos sintomas tenham melhorado 
após a introdução do tratamento a manter o medicamento para proteção contra crises. 
Esta realidade explica o interesse por trabalhos que afirmam que instruir os pacientes 
com asma leve, porém persistente, a utilizar CSI apenas quando seus sintomas 
piorarem é uma prática tão efetiva para manter a função respiratória e prevenir crises 
quanto utilizar CSI duas vezes por dia. 
Em pacientes com asma mais grave cujos sintomas não estejam sendo 
adequadamente controlados com a dose padronizada de CSI, há duas opções a 
serem consideradas: dobrar a dose do CSI ou associá-lo a outro fármaco. A adição 
de teofilina ou de um antagonista do receptor de leucotrieno produz melhora discreta 
no controle da asma, mas os benefícios mais expressivos são obtidos quando se 
adiciona um β2-agonista inalatório de longa ação (LABA, p. ex., salmeterol ou 
formoterol). Muitos trabalhos demonstraram que essa combinação é mais efetiva do 
que dobrar a dose do CSI para aumentar o controle da asma. Associações de CSI e 
LABA em um único frasco inalador atualmente são comuns em combinações de 
doses medidas (p. ex., fluticasona e salmeterol; budesonida e formoterol; e 
mometasona e formoterol). O início rápido da ação do formoterol permite o uso da 
combinação de um CSI com esse β-agonista de longa ação. Diversos trabalhos 
confirmaram que a administração fixa duas vezes ao dia associada à inalação de 
acordo com a necessidade de budesonida e formoterol é tão efetiva para a prevenção 
de crises de asma quanto doses quatro vezes maiores de budesonida administradas 
duas vezes ao dia usando apenas salbutamol para alívio dos sintomas. Essa 
estratégia com dosagem flexível é muito comum na Europa, mas não foi aprovada 
para ser usada nos Estados Unidos. 
Contrabalanceando os benefícios evidentes estão os dados de aumento 
estatisticamente significativo no risco muito baixo de crises fatais ou quase fatais de 
asma com o uso de β-agonistas de longa ação, talvez mesmo quando utilizados 
associados a CSI. Esta evidência fez com que a FDA determinasse um aviso “tarja 
preta” sobre esse risco, especialmente em afrodescendentes, mas não retirou a 
aprovação para uso desses fármacos por reconhecer que são clinicamente efetivos. 
Para os profissionais, as principais implicações da “tarja preta” contendo a 
advertência são: (1) os pacientes com asma leve a moderada devem ser tratados 
apenas com CSI em dose baixa, e tratamentos adicionais devem ser considerados 
apenas quando os sintomas não forem bem controlados; e, (2) se a asma não estiver 
bem controlada, o possível aumento no risco de um evento raro, crise fatal de asma, 
deve ser discutido com o paciente ao lhe apresentar as opções terapêuticas – 
aumento da dose do CSI ou adição de β-agonista de longa ação. 
Até o momento, a advertência da FDA não produziu muitos efeitos sobre a prescrição 
de CSI/β-agonista de longa ação combinados, provavelmente porque essa 
associação em inalador único é muito vantajosa. Os inaladores combinando fármacos 
são convenientes por assegurarem que os β-agonistas de longa ação não serão 
usados como monoterapia (que sabidamente não confere proteção contra crises) e 
por produzirem melhora rápida e mantida na sintomatologia clínica e na função 
respiratória, assim como redução na frequência das crises. Aos pacientes que 
receberam prescrição dessa associação, é importante fornecer instruções explícitas 
sobre o uso de β2-agonista inalatório de ação rápida, como o salbutamol, de acordo 
com a necessidade para alívio de sintomas agudos. 
Inalatórios (dipropionato de beclometasona; budesonida; propionato de 
fluticasona; flunisolida). 
Corticosteroides inalados na asma. Os corticosteroides inalados são 
recomendados como terapia de primeira linha para todos os pacientes com asma 
persistente. Eles devem ser iniciados em qualquer paciente que precisa usar um 
inalatório β2 agonista para controle dos sintomas mais de duas vezes por semana. 
Eles são eficazes na asma leve, moderada e grave e em crianças, assim como em 
adultos. Embora se recomende que o CEI seja iniciado com uma dose relativamente 
alta para, em seguida, reduzi-la quando for atingido o controle, não há evidência de 
que isso seja mais eficaz do que começar com a dose de manutenção. Estudos dose-
resposta para CEI são relativamente planos, sendo que a maior parte dos benefícios 
deriva de doses < 400 μg de dipropionato de beclometasona ou equivalente. 
Entretanto, alguns pacientes (com relativa resistência ao corticosteroide) podem 
beneficiar-se de doses mais elevadas (até 2.000 μg/dia). 
Para a maioria dos pacientes, o CEI deve ser usado 2 vezes/ dia, um esquema que 
melhora a adesão ao tratamento após o controle da asma ser atingido (o que pode 
requerer uma dosagem quatro vezes ao dia inicialmente ou um curso de esteroides 
por via oral, caso os sintomas sejam graves). Uma administração de uma vez ao dia 
de alguns esteroides (p. ex., budesonida, mometasona e ciclesonida) é eficaz quando 
doses ≤ 400 μg são necessárias. Se uma dose > 800 μg/dia via IDMp é usada, um 
dispositivo expansor deve ser empregado para reduzir o risco de efeitos colaterais da 
orofaringe. O CEI pode ser usado em crianças da mesma forma que em adultos; em 
doses ≤ 400 μg/dia, não há evidência de supressão de um crescimentosignificativo. 
A dose de CEI deve ser a dose mínima que controla a asma; após o controle ser 
atingido, a dose deve ser reduzida lentamente. Os corticosteroides nebulizados (p. 
ex., budesonida) são úteis no tratamento de crianças pequenas que não são capazes 
de usar outros dispositivos inalatórios. 
Corticosteroides inalados na doença pulmonar obstrutiva crônica. Os pacientes 
com DPOC ocasionalmente respondem aos esteroides, e estes pacientes são 
propensos a ter asma concomitante. Os corticosteroides não têm nenhum benefício 
objetivo a curto prazo sobre a função das vias respiratórias em pacientes com DPOC 
verdadeira, embora estes agentes frequentemente produzam benefício subjetivo 
devido ao seu efeito eufórico. Os corticosteroides não parecem ter qualquer efeito 
anti-inflamatório importante na DPOC; parece haver um mecanismo de resistência 
ativo, que pode ser explicado pela atividade deficiente do HDAC2 como resultado do 
estresse oxidativo. Os CEI não exercem nenhum efeito sobre a progressão da DPOC, 
mesmo quando administrado a pacientes com doença pré-sintomática; além disso, os 
CEI não têm nenhum efeito sobre a mortalidade. CEI reduzem o número de 
exacerbações em pacientes com DPOC grave (VEF1 < 50% do previsto) que têm 
exacerbações frequentes e são recomendados nesses pacientes, embora não haja 
debate sobre se estes efeitos são causados por análise inadequada dos dados. Os 
corticosteroides orais são usados para tratar exacerbações agudas da DPOC, mas o 
efeito é muito pequeno. 
Os pacientes com fi brose cística, que envolve infl amação das vias respiratórias, 
também são resistentes a altas doses de CEI. 
Sistêmicos: prednisona, deflazacort. 
Esteroides sistêmicos. Os esteroides intravenosos são indicados na asma aguda se 
a função pulmonar for prevista em < 30% e em pacientes que não apresentem 
melhora significativa com nebulização com β2-agonista. A hidrocortisona é o 
esteroide de escolha porque tem o início mais rápido (5-6 h após a administração), 
comparado com 8 h com prednisolona. A dose necessária é incerta; é comum 
administrar hidrocortisona 4 mg/kg inicialmente, seguido por uma dose de 
manutenção de 3 mg/kg a cada 6 h. A metilprednisolona também está disponível para 
uso intravenoso, mas não há evidência de que as altas doses anteriormente utilizadas 
(1 g) sejam mais eficazes. A terapia intravenosa é geralmente administrada até que 
uma resposta satisfatória seja obtida, e, em seguida, a prednisolona oral pode ser 
substituída. A prednisolona oral (40-60 mg) tem um efeito semelhante à hidrocortisona 
intravenosa e é mais fácil de administrar. A alta dose de propionato de fluticasona 
inalada (2.000 μg/dia) é tão eficaz quanto um curso de prednisolona oral para 
controlar as exacerbações agudas da asma em cenário de prática em família e em 
crianças em um cenário de emergência, embora esta via de distribuição tenha mais 
custos. 
A prednisolona e a prednisona são os esteroides orais mais comumente utilizados. A 
melhora clínica com esteroides orais pode levar vários dias; o efeito benéfico máximo 
geralmente é obtido com 30-40 mg de prednisona diariamente, embora alguns 
pacientes possam precisar de 60-80 mg/dia para conseguir o controle dos sintomas. 
A dose de manutenção usual é de aproximadamente 10-15 mg/dia. Cursos de curta 
duração de esteroides por via oral (30-40 mg de prednisolona diariamente por 1-2 
semanas) são indicados para as exacerbações da asma; a dose pode ser reduzida 
gradual mente ao longo de uma semana após a exacerbação desaparecer (a redução 
gradual não é estritamente necessária após um curso curto da terapia, mas os 
pacientes consideram-na tranquilizadora). Os esteroides orais geralmente são 
administrados em uma única dose pela manhã, porque esta coincide com o aumento 
diurno normal do cortisol no plasma e produz uma menor supressão suprarrenal do 
que se for administrada em doses divididas ou à noite. Alternar o dia do tratamento 
tem a vantagem de menor supressão suprarrenal, embora em muitos pacientes o 
controle da asma não é ideal com este tratamento. 
Escolhas terapêuticas. Inúmeros CEI estão agora disponíveis, incluindo 
dipropionato de beclometasona, triancinolona, flunisolida, budesonida, hemidrato de 
fluticasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona e ciclesonida. Todos 
são igualmente eficazes como fármacos antiasmáticos, mas existem diferenças em 
sua farmacocinética: budesonida, fluticasona, mometasona e ciclesonida têm uma 
menor biodisponibilidade oral do que o dipropionato de beclometasona porque estão 
sujeitos ao maior metabolismo hepático de primeira passagem; isso resulta em 
absorção sistêmica reduzida a partir da fração do fármaco inalado que é deglutido e, 
portanto, redução dos efeitos adversos. Em altas doses (> 1.000 μg), a budesonida e 
o propionato de fluticasona têm menos efeitos sistêmicos do que o dipropionato de 
beclometasona e triancinolona, e são preferidos em pacientes que necessitam de 
altas doses de CEI e em crianças. A ciclesonida é outra escolha; é um pró-fármaco 
que é convertido em metabólito ativo por esterases no pulmão, dando-lhe uma baixa 
biodisponibilidade oral e alto índice terapêutico. 
Quando as doses de esteroides inalados excedem 800 μg de dipropionato de 
beclometasona ou equivalente por dia, um expansor de grande volume é 
recomendado para reduzir a deposição orofaríngea e a absorção sistêmica no caso 
do dipropionato de beclometasona. Todos os CEI atual mente disponíveis são 
absorvidos a partir do pulmão para a circulação sistêmica, de modo que alguma 
absorção sistêmica é inevitável. No entanto, a quantidade de fármaco absorvido não 
parece ter efeitos clínicos em doses de menos de 800 μg de equivalente de 
dipropionato de beclometasona. Embora existam diferenças de potência entre os 
corticosteroides, existem relativamente poucos estudos comparativos, em parte 
porque a comparação de dose de corticosteroides é difícil devido a seu longo curso 
de ação e o relativo nivelamento de suas curvas de dose-resposta. A triancinolona e 
a flunisolida parecem ser os menos potentes, sendo que a beclometasona e a 
budesonida têm aproximadamente a mesma potência; o propionato de fluticasona é 
aproximadamente duas vezes mais potente que o dipropionato de beclometasona. 
3.3-ESTABILIZADORES DE MASTÓCITOS (cromoglicato sódico; nedocromil 
sódico, cetotifeno). 
O cromoglicato dissódico (cromolina sódica) é um derivado do khellin, um fitoterápico 
egípcio e descobriu-se que protege contra o desafio do alergênio, sem qualquer efeito 
broncodilatador. Um fármaco estruturalmente relacionado, nedocromil sódico, que 
tem um perfil farmacológico semelhante ao cromoglicato, foi posteriormente 
desenvolvido. Embora o cromoglicato fosse popular no passado por causa de seu 
bom perfil de segurança, seu uso caiu acentuadamente com a utilização mais 
generalizada dos CEI mais eficazes, particular mente em crianças. Nem o 
cromoglicato, nem o nedocromil, estão disponíveis nos EUA para indicações 
respiratórias. 
O cromoglicato dissódico e o nedocromil já foram muito utilizados no tratamento da 
asma, em especial em crianças, mas atualmente foram superados por outros 
tratamentos, e o interesse por eles é em grande parte histórico. Ambos têm baixa 
solubilidade, são mal-absorvidos pelo trato gastrintestinal e devem ser inalados na 
forma de pó microfino ou suspensão microfina. Esses medicamentos não produzem 
qualquer efeito sobre o tônus da musculatura lisa das vias respiratórias e não são 
efetivos na reversão do broncospasmo asmático, mas são efetivos para inibir a asma 
induzida por antígeno e por exercício. 
Acredita-se que o cromoglicato dissódico e o nedocromil alterem a função dos canais 
de cloro na membrana celular, inibindo a ativação das células. Acredita-se que esta 
ação sobre a inervação das vias respiratórias medeie a inibição da tosse; em 
mastócitos e eosinófilos o medicamentoinibe as respostas imediata e tardia à 
provocação do antígeno. 
Usos clínicos. Em ensaios clínicos de curto prazo, o pré-tratamento com o 
cromoglicato dissódico e o nedocromil bloqueou a broncoconstrição causada por 
inalação de alérgeno, exercício, dióxido de enxofre e diversas causas da asma 
ocupacional. Esse efeito protetor agudo produzido por um único tratamento torna o 
cromoglicato dissódico um agente útil para administração em curto prazo antes de 
exercício ou de exposição inevitável a algum alérgeno. 
Quando tomados regularmente (2 a 4 aplicações 2 a 4 vezes/ dia), ambos os agentes 
reduzem de forma discreta, mas significativa, a intensidade dos sintomas e a 
necessidade de uso de medicamentos broncodilatadores, sobretudo em pacientes 
jovens com asma alérgica. Esses fármacos não são tão potentes nem tão 
previsivelmente efetivos quanto os m corticosteroides inalados (CSI), e a única forma 
de determinar se um paciente responderá bem é por meio de ensaio terapêutico com 
duração de 4 semanas. 
As soluções do cromoglicato dissódico e do nedocromil também são úteis para 
redução de sintomas da rinoconjuntivite alérgica. A aplicação da solução na forma de 
aerossol nasal ou na forma de gotas oftálmicas várias vezes ao dia é efetiva em cerca 
de 75% dos pacientes, mesmo durante o auge da temporada do pólen. 
Considerando que os fármacos são mal-absorvidos, os efeitos colaterais do 
cromoglicato dissódico e do nedocromil são pouco importantes e localizados nos 
pontos de depósito. Entre eles estão irritação na garganta, tosse e secura nos olhos 
e, raramente, aperto no peito e sibilos. A inalação de um agonista do receptor 
adrenérgico β2 antes do tratamento com cromoglicato dissódico ou nedocromil pode 
prevenir alguns desses sintomas. Efeitos colaterais graves são raros. Ocorrem 
dermatite reversível, miosite e gastrenterite em menos de 2% dos pacientes, e foram 
relatados casos raros de infiltração pulmonar com eosinofilia e anafilaxia. A ausência 
de toxicidade é o fator responsável por seu uso anteriormente disseminado em 
crianças, em especial naquelas na fase de crescimento rápido. Contudo, seu uso no 
tratamento da asma da infância tem sido reduzido em razão da eficácia 
significativamente maior dos corticosteroides, mesmo em dose baixa, e da 
disponibilidade de uma classe alternativa de medicamentos controladores não 
esteroides, os inibidores da via dos leucotrienos. 
3.4-ANTAGONISTAS DOS LEUCOTRIENOS (montelucast e zafirlucast). 
Antileucotrienos. Há evidências consideráveis de que os cisteinil-leucotrienos (LT) 
são produzidos na asma e que eles têm efeitos potentes sobre a função das vias 
respiratórias, induzindo broncoconstrição, hiper-responsividade das vias 
respiratórias, exsudação do plasma, secreção de muco e inflamação eosinofílica. 
Estes dados sugeriram que o bloqueio das vias dos leucotrienos com modificadores 
de leucotrienos pode ser útil no tratamento de asma, levando ao desenvolvimento de 
inibidores da enzima 5’-lipo-oxigenase (5-LO) (dos quais a zileutona é o único 
medicamento comercializado) e vários antagonistas do receptor cis-LT1, incluindo o 
montelucaste, zafirlucaste e pranlucaste (não disponível nos EUA). 
Os antileucotrienos têm sido intensamente investigados em estudos clínicos. Os 
antagonistas de leucotrienos inibem o efeito broncoconstritor do LTD4 inalado em 
voluntários normais e asmáticos e eles também inibem a broncoconstrição induzida 
por uma variedade de estímulos provocatórios, incluindo alergênio, exercício e ar frio, 
em aproximadamente 50%. Com o estímulo provocatório do ácido acetilsalicílico, em 
pacientes asmáticos sensíveis ao ácido acetilsalicílico, há inibição quase completa da 
resposta. Resultados semelhantes foram obtidos com o inibidor da 5-LO zileutona. 
Isto sugere que pode não haver nenhuma vantagem no bloqueio de LTB4 além do 
cisteinil-LT, no tratamento da asma. Esses fármacos são ativos por via oral, 
possivelmente uma vantagem importante no tratamento crônico. 
Em pacientes com asma branda a moderada, os antileucotrienos causam uma 
melhora significativa na função pulmonar e nos sintomas da asma, com uma redução 
no uso de β2-agonistas inalatórios de resgate. Vários estudos mostram evidências de 
um efeito broncodilatador, com melhora da função pulmonar de base, sugerindo que 
os leucotrienos estão contribuindo para a broncoconstrição de momento basal na 
asma, embora isso varie entre os pacientes. No entanto, os antileucotrienos são 
consideravelmente menos eficazes do que os corticosteroides inalados no tratamento 
da asma leve e não podem ser considerados tratamento de primeira escolha. Os 
antileucotrienos são indicados como terapia adjuvante em pacientes que não estão 
bem controlados sob tratamento com CEI. O benefício adicional é pequeno, o 
equivalente à duplicação da dose de CEI, e menos eficaz do que a adição de um 
LABA. 
Em pacientes com asma grave que não são controlados com altas doses de CEI e 
LABA, os antileucotrienos não parecem oferecer qualquer benefício adicional. 
Teoricamente, os antileucotrienos devem ter um valor particular em pacientes com 
asma sensível ao ácido acetilsalicílico porque eles bloqueiam a resposta das vias 
respiratórias para o desafio ao ácido acetilsalicílico; no entanto, seu benefício não é 
maior aqui do que em outros tipos de asma. Os antileucotrienos são eficazes na 
prevenção de asma induzida por esforço, com eficácia semelhante à dos LABA. Os 
antileucotrienos também têm um efeito fraco na rinite, que pode ser aditivo com os 
efeitos de um anti-histamínico. 
Os estudos têm demonstrado efeitos anti-inflamatórios fracos de antileucotrienos na 
redução de eosinófilos no escarro e em biopsias, mas eles são muito menos 
acentuados do que com CEI e não há efeito anti-inflamatório adicional quando 
adicionado a um CEI. Portanto, os antileucotrienos, parecem atuar principalmente 
como fármacos antibroncoconstritores e eles são de forma clara menos amplamente 
eficazes do que os β2-agonistas porque antagonizam apenas um dos vários 
mediadores broncoconstritores. 
Na DPOC, cis-LT não são elevados no ar expirado condensado e os antagonistas do 
receptor cis-LT1 não têm um papel no tratamento da DPOC. Em contrapartida, LTB4, 
um quimioatrator de neutrófilos potente, é elevado em pacientes com DPOC, o que 
indica que os inibidores da 5-LO que inibem a síntese de LTB4 podem ter algum 
benefício potencial, reduzindo a inflamação neutrofílica. No entanto, um estudo piloto 
não indicou qualquer benefício claro de um inibidor de 5-LO em pacientes com DPOC. 
O uso de antagonista do receptor de leucotrieno administrado em comprimido por via 
oral é uma alternativa ao tratamento com CSI em pacientes com sintomas ocorrendo 
mais de duas vezes por semana ou naqueles despertados à noite pela asma mais de 
duas vezes por mês. O cromoglicato dissódico e o nedocromil já tiveram esse papel, 
mas atualmente não estão disponíveis nos Estados Unidos. Embora não sejam tão 
efetivos quanto os CSI, evitam a “fobia de esteroides” anteriormente descrita e 
costumam ser utilizados no tratamento de crianças. 
O montelucaste, um antagonista do receptor de leucotrieno, é muito prescrito, em 
especial por profissionais da atenção primária. Esse fármaco, com apresentação por 
via oral, é fácil de ser administrado e parece ser usado de forma mais regular do que 
os CSI. Os antagonistas do receptor de leucotrieno raramente produzem efeitos 
colaterais. Em razão de preocupações acerca da possível toxicidade da absorção 
sistêmica dos CSI em longo prazo, essa terapia de manutenção tem sido bastante 
utilizada no tratamento de crianças nos EUA, particularmente naquelas com rinite 
alérgica sistomática concomitante, que também é efetivamente tratada com 
montelucaste. 
4- MUCOLÍTICOS. 
4.1- Bromexina, ambroxol, carbocisteína, acebrofilina, Hedera helix. 
Vários agentes podem reduzir a viscosidade do escarroin vitro. Um grupo é de 
derivados de cisteína que reduzem as pontes de dissulfeto que ligam as 
glicoproteínas a outras proteínas, como a albumina e IgA secretora. Esses fármacos 
também agem como antioxidantes e podem, portanto, reduzir a inflamação das vias 
respiratórias. Somente a N-acetilcisteína está disponível nos EUA; carbocisteína, 
metilcisteína, erdosteína e bromexina estão disponíveis em outros locais. 
Administrados por via oral, esses agentes são relativamente bem tolerados, mas 
estudos clínicos na bronquite crônica, asma e bronquiectasia têm sido 
decepcionantes. Uma revisão sistemática de vários pequenos estudos mostrou um 
pequeno benefício em termos de redução das exacerbações, com a maior parte dos 
benefícios da N-acetilcisteína; não se sabe se isso está relacionado com a atividade 
mucolítica da N-acetilcisteína ou com uma ação antioxidante. Um grande estudo 
controlado de N-acetilcisteína oral em pacientes com DPOC não mostrou nenhum 
efeito no progresso da doença ou na prevenção de exacerbações, embora houvesse 
algum benefício nos pacientes não tratados com corticosteroides inalados, como 
confirmado em um estudo subsequente de carbocisteína em pacientes com DPOC 
não tratados com outros medicamentos. A N-acetilcisteína atualmente não é 
recomendado para tratamento da DPOC. 
A DNAse (dornase alfa) reduz a viscosidade do muco do escarro de pacientes com 
fibrose cística e é indicada se houver significativa melhora sintomática e da função 
pulmonar após uma tentativa de tratamento. No entanto, não há evidências de que a 
dornase alfa seja eficaz em pacientes com DPOC ou asma. 
O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) desempenha um papel crucial 
na secreção de muco das vias respiratórias a partir de células caliciformes e glândulas 
submucosas e parece mediar a resposta de secreção de muco a vários secretagogos, 
como estresse oxidativo, fumaça de cigarro, citocinas inflamatórias e TLR ativado. 
Inibidores de pequenas moléculas da cinase de EGFR, como gefitinibe e erlotinibe, 
têm sido desenvolvidos para uso como terapias anticâncer e estão atual mente sendo 
avaliadas como tratamentos para a hipersecreção de muco em Pacientes com DPOC. 
5- Prescrição de: clobutinol, dropropizina, levodropropizina. 
Clobutinol 
Indicações. Tratamento sintomático da tosse irritativa não produtiva: 
• Em processos inflamatórios das vias respiratórias, devido a infecções ou outras 
causas; 
• Antes, durante ou após procedimentos diagnósticos ou intervenções 
terapêuticas no tórax, nos brônquios ou na pleura; 
• Depois de anestesia, especialmente após intubação. 
Contraindicações. Hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de clobutinol ou a 
outros componentes da fórmula do produto. O uso do cloridrato de clobutinol está 
contraindicado durante a gravidez e o período de lactação. Este medicamento está 
contraindicado para pacientes com conhecida síndrome congênita do QT Longo; e 
em casos de condições hereditárias raras que podem ser incompatíveis com um 
excipiente do produto. 
Dropropizina 
Este medicamento é indicado para o tratamento dos sintomas da tosse irritante e seca 
(sem secreção). 
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com alergia à 
dropropizina ou a qualquer componente da formulação, insuficiência respiratória 
grave, hipotensão (queda da pressão arterial), em pacientes asmáticos e em casos 
de tosse produtiva (com secreção). 
Levodropropizina 
Percof ® (levodropropizina) está indicado para o tratamento sintomático da tosse. 
Percof ® (levodropropizina) não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação. 
Percof ® (levodropropizina) deve ser administrado entre as refeições, uma vez que 
sua interação com alimentos não está estabelecida. 
O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida 
a levodropropizina, aos demais componentes da formulação e aos pacientes com 
redução dos movimentos ciliares, hipersecreção brônquica, insuficiência hepática 
grave e durante a gravidez e lactação. A dose de Percof ® (levodropropizina) em 
pacientes idosos deve ser cuidadosamente determinada pelo médico. Percof ® 
(levodropropizina) não deve ser utilizado em crianças menores de 2 anos de idade. 
Pacientes em tratamento com Percof ® (levodropropizina) devem ter cuidado ao dirigir 
veículos e/ou operar máquinas, pois o medicamento pode causar diminuição da 
atenção.