Pólipos Uterinos e Hiperplasia e Carcinoma Endometrial

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Processos Fisiopatológicos – II
Pólipos Uterinos e Hiperplasia/Carcinoma Endometrial
· Pólipos uterinos:
- Supercrescimento hiperplásico de glândulas endometriais e estroma que formam uma projeção localizada da superfície do endométrio.
- São benignos, mas podem causar problemas com a menstruação ou fertilidade.
- Comumente detectados em torno da época da menopausa.
 Aspectos gerais:
- Pode afetar até 25% das mulheres que apresentam sangramento uterino anormal.
- Prevalência em mulheres assintomáticas: 10 - 15%.
- Incidência máxima: 5° década.
- Incidência em mulheres assintomáticas com infertilidade: 10 - 32%.
- Aumento da incidência com terapia de reposição hormonal, somente com estrógeno ou preparações combinadas.
 Etiologia dos pólipos uterinos:
- Resposta hiperplásica do tecido endometrial normal, originando uma hiperplasia localizada basal do endométrio secundária à exposição ao estrógeno.
- Superexpressão de aromatase endometrial sugere um papel desta enzima na patogênese
- Associado à terapia com tamoxifeno*.
- Menopausa tardia, terapia de reposição hormonal e obesidade aumentam o risco.
- Mulheres menopausadas, com síndrome metabólica.
Aromatase é a enzima chave para biossíntese do estrogênio.
O tamoxifeno* é um hormônio agonista seletivo dos receptores de estrogênio, usado na terapêutica coadjuvante das mulheres portadoras de câncer de mama, com ação antagonista na mama e agonista no endométrio.
 Aspectos microscópicos: 
- Forma polipoide.
- Estroma fibroso com células fusiformes, por vezes hialinizadas.
- Anormalidade arquitetural glandular diferente do endométrio circundante.
 Aspectos clínicos:
- Os pólipos podem ser assintomáticos ou podem causar sangramento anormal (intermenstrual*, menometrorragia** ou na pós-menopausa) se sofrerem ulceração ou necrose.
*Sangramento vaginal não relacionado com a menstruação normal.
** Sangramentos uterinos frequentes e prolongados.
· Hiperplasia endometrial:
- A hiperplasia endometrial é definida como um aumento no número de glândulas em relação ao estroma, sendo observadas glândulas aglomeradas, geralmente com formatos anormais."
- Etiologia: exposição contínua ao estrogênio.
- Menorragia- sangramento uterino.
- Menometrorragia- sangramento excessivo.
- A cavidade endometrial aberta demonstrando endométrio hiperplásico.
Atualmente a hiperplasia atípica é tratada com histerectomia ou, em mulheres jovens que desejam engravidar, realiza-se um teste terapêutico com progestina, seguido de acompanhamento cuidadoso. Mais frequentemente, com sorte após uma gravidez bem-sucedida, a ausência de regressão exige a remoção do útero. 
 Aspectos microscópicos da hiperplasia endometrial:
 Fisiopatologia:
- A inativação do gene supressor de tumores PTEN é uma alteração genética comum tanto nas hiperplasias endometriais quanto nos carcinomas endometriais.
· Carcinoma endometrial:
- Tem origem nas células de revestimento interno do útero (endométrio). 
- Câncer invasor do trato genital feminino mais comum. 
 Fisiopatologia:
- Derivado de uma hiperplasia endometrial está associada à estimulação estrogênica prolongada do endométrio.
- A principal queixa é hemorragia pós-menopausa.
- Além disso, tem associações com: Obesidade; Diabetes; Hipertensão; Infertilidade; Estimulação estrogênica sem antagonismo.
- 280 mil novos casos por ano.
 Carcinoma Endometrial Tipo I:
- Estudos clínico-patológicos e análises moleculares sustentam a classificação do carcinoma endometrial em duas grandes categorias, citadas como tipo I e tipo II. 
- O tipo mais comum é o I, respondendo por mais de 80% de todos os casos.
- A maioria é bem diferenciada e imita as glândulas endometriais proliferativas, e como tais, são chamados de carcinomas endometrióides. 
- Da mesma forma que com outros cânceres, o desenvolvimento de um carcinoma endometrial envolve a aquisição em etapas de várias alterações genéticas nos genes supressores de tumores e oncogenes.
 Classificação do Carcinoma Endometrial:
 Patogenia Tipo 1: 
- PTEN: Supressor de tumor, regula divisão celular impede, crescimento, divisão celular descontrolada.
- KRAS: Proliferação e divisão, além de diferenciação e especialização celular.
- PI3K: Sobrevivência e progressão no ciclo celular.
- MLH1: Papel essencial no reparo do DNA.
- TP53: Supressor de tumor, regula divisão celular impede o crescimento e divisão celular descontrolada. 
- Em espécimes de histerectomia contendo tanto hiperplasia atípica quanto carcinoma apresentaram mutação do gene PTEN sugerindo que as mutações ocorrem antes do desenvolvimento evidente do carcinoma.
 Aspectos microscópicos:
 Aspectos morfológicos tipo 1:
- O carcinoma endometrióide pode tomar a forma de um tumor polipoide localizado, ou de um tumor que infiltra difusamente o revestimento endometrial. 
- A disseminação geralmente ocorre através de invasão do miométrio, seguida pela extensão direta a órgãos/estruturas adjacentes.
- Nos últimos estádios, o tumor pode se disseminar para os pulmões, fígado, ossos e outros órgãos.
 Patogenia Tipo 2:
- Diagrama do desenvolvimento do carcinoma endometrial tipo II. As alterações genéticas moleculares mais comuns são mostradas quando têm mais probabilidade de ocorrer durante a evolução da doença.
- FBXW7: Gene supressor de tumor que expressa a proteína FBXW7 que estimula a proteína p53.
- PPP2R1A: Implicado no controle negativo do crescimento e divisão celular
- CCNE1: Gene que codifica uma proteína que é membro da família das ciclinas. A proteína complexa com e funciona como um regulador de
- CDK2. A atividade deste complexo proteico é necessária para a transição G1 / S do ciclo celular.
- TP53: Supressor de tumor, regula divisão celular impede o crescimento e divisão celular descontrolada.
 Aspectos morfológicos tipo 2:
- O adenocarcinoma seroso não está relacionado à estimulação estrogênica, e a maioria dos casos tem mutações no p53.
- Surgem no contexto de atrofia endometrial.
- Histologia do tumor. (a) A histologia do adenomioma polipoide atípico foi caracterizada por glândulas irregulares estruturadas ao acaso em um estroma de músculo liso (HE, 40×). (b) Carcinoma seroso contínuo com adenomioma polipoide atípico (HE, 40×). (c) Imunocoloração positiva de p53 de carcinoma seroso (× 200). 
 Investigação clínica:
 Estágios patológicos:
- Os estádios patológicos tanto do adenocarcinoma endometrial dos tipos I e II são:
Estádio I — O carcinoma está confinado apenas ao corpo uterino.
Estádio II — O carcinoma envolve o corpo e o colo uterino.
Estádio III — O carcinoma se estende para fora do útero, mas não para fora da pelve verdadeira.
Estádio IV — O carcinoma se estende para fora da pelve verdadeira ou envolve a mucosa da bexiga ou o reto.
 Consequências clínicas:
- Prognóstico:
Depende fortemente do estádio clínico no momento do diagnóstico, assim como do grau e do subtipo histológico.
- Abordagem:
Cirurgia, isolada ou em combinação com radioterapia, determina 90% de sobrevida em 5 anos se a doença estiver em estádio I (grau 1 ou 2). Essa taxa cai para aproximadamente 75% em tumores de grau 3/estádio I, e para 50% ou menos nos carcinomas endometriais estádios II e III.