Metabolismo da Serotonina

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Serotonina
Vanessa Silva - FV3 - MED UFAL
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A serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) e a norepinefrina (NE) desempenham papéis críticos em modulação do humor, ciclo de sono-vigília, motivação e recompensa, processos cognitivos, percepção de dor, função neuroendócrina e vários outros processos fisiológicos. 
As projeções serotoninérgicas para a medula espinal modulam percepção da dor, regulação visceral e controle motor, enquanto as projeções para o prosencéfalo são importantes em modulação do humor, cognição e função neuroendócrina. 
O sistema noradrenérgico modula vigilância, respostas ao estresse, função neuroendócrina, controle de dor e atividade do sistema nervoso simpático. A ampla variedade de processos comportamentais e psicológicos regulados por esses dois neurotransmissores explica a variedade semelhantemente ampla de distúrbios que podem ser tratados por medicamentos que alteram os níveis ou a sinalização pós-sináptica de 5-HT e/ou NE. A 5-HT e a NE são liberadas principalmente de varicosidades neuronais. 
Diferentemente das sinapses, que formam contatos firmes com neurônios-alvo específicos, as varicosidades liberam grandes quantidades de neurotransmissor a partir de vesículas presentes no espaço extracelular, estabelecendo gradientes de concentração do neurotransmissor nas áreas de projeção das varicosidades. 
As células que contêm 5-HT nos núcleos da rafe e as células com NE no locus ceruleus projetam-se amplamente pelo córtex cerebral, enquanto a dopamina (DA) exibe um padrão mais focado de projeções. Cada um desses sistemas tem autorreceptores pré-sinápticos proeminentes, que controlam as concentrações locais de transmissores. Essa autorregulação resulta em descarga coordenada, produzindo ondas espontâneas e sincrônicas de atividade, que podem ser mensuradas como frequências de descarga; por exemplo, as células nos núcleos da rafe habitualmente disparam em velocidade de 0,3 a 7 picos por segundo. 
Como a frequência de descarga não se modifica rapidamente, e os quanta de neurotransmissor liberado em cada descarga são razoavelmente bem conservados, a concentração de neurotransmissor nas proximidades das varicosidades é mantida dentro de um intervalo estreito. 
A concentração média define o tônus basal de atividade nos neurônios-alvo que recebem projeções de 5-HT e NE. Além disso, estímulos específicos podem provocar rápidas salvas de disparo, superpostas à atividade tônica basal. 
Por conseguinte, os sistemas de projeção difusa podem fornecer dois tipos de informação: uma descarga neuronal rápida e distinta, semelhante à neurotransmissão mais tradicional; e uma descarga tônica mais lenta, que presumivelmente possibilita a integração da informação no decorrer de um período maior 
Síntese e regulação da serotonina
A serotonina é sintetizada do aminoácido triptofano pela enzima triptofano hidroxilase (TPH), que converte o triptofano em 5-hidroxitriptofano. Em seguida, a L-aminoácido aromático descarboxilase converte o 5-hidroxitriptofano em serotonina 
Síntese de serotonina A. A 5-hidroxitriptamina (serotonina) é sintetizada do aminoácido triptofano em duas etapas: a hidroxilação do triptofano, para formar o 5-hidroxitriptofano pela triptofano hidroxilase; e a descarboxilação subsequente desse intermediário, produzindo a 5-hidroxitriptamina (5-HT) pela L-aminoácido aromático descarboxilase. A triptofano hidroxilase é a enzima que limita a velocidade nessa via
Essas enzimas estão presentes em todo o citoplasma dos neurônios serotoninérgicos, tanto no corpo celular quanto nos processos celulares. 
A serotonina é concentrada e armazenada no interior de vesículas localizadas em axônios, corpos celulares e dendritos. 
O ciclo metabólico da serotonina (Figura 14.2) envolve sua síntese, captação em vesículas sinápticas, exocitose, recaptação no citoplasma e, em seguida, captação em vesículas ou degradação. É importante assinalar que pode ocorrer regulação dos níveis de neurotransmissão da 5-HT e da NE em qualquer uma dessas etapas.
FIGURA14.2 Regulação pré-sináptica da neurotransmissão de serotonina. A serotonina (5-HT) é sintetizada do triptofano em uma via de duas reações: a enzima que limita a velocidade é a triptofano hidroxilase. Tanto a 5-HT recém-sintetizada quanto a reciclada são transportadas do citoplasma para o interior de vesículas sinápticas pelo transportador vesicular de monoaminas (TVMA). A neurotransmissão é iniciada por um potencial de ação no neurônio pré-sináptico, que eventualmente causa a fusão das vesículas sinápticas com a membrana plasmática por meio de um processo dependente de Ca 2+. A 5-HT é removida da fenda sináptica por um transportador seletivo de 5-HT, bem como por transportadores não seletivos de recaptação (não ilustrados). A 5-HT pode estimular os autorreceptores 5-HT1B na membrana pré-sináptica, proporcionando retroalimentação inibitória. A 5-HT citoplasmática é sequestrada em vesículas sinápticas pelo TVMA ou degradada pela monoamina oxidase (MAO) mitocondrial
Para todas as monoaminas, a primeira etapa de síntese é que limita a velocidade. Assim, a velocidade da síntese de DA e de NE é limitada pela tirosina hidroxilase (TH), enquanto a da síntese de 5-HT é pela triptofano hidroxilase (TPH). Ambas as enzimas são rigorosamente reguladas por retroalimentação inibitória por meio de autorreceptores. Os autorreceptores pré-sinápticos de 5- HT respondem a aumentos das concentrações locais de 5-HT pela sinalização da proteína Gi, com consequente redução da atividade da Triptofano Hidroxilase e do disparo dos neurônios serotoninérgicos. Essa alça de autorregulação pode fornecer uma explicação para a sequência temporal de ação clínica dos antidepressivos. 
A 5-HT é transportada para as vesículas por intermédio do transportador vesicular de monoaminas (TVMA). Este é um transportador inespecífico de monoaminas, importante no acondicionamento vesicular de dopamina (DA) e epinefrina (EPI), bem como de 5-HT. 
A reserpina liga-se irreversivelmente ao TVMA e inibe, portanto, o acondicionamento de DA, NE, EPI e 5-HT em vesículas. 
Os transportadores seletivos da recaptação de serotonina reciclam a 5-HT do espaço extracelular de volta ao neurônio pré-sináptico. Os transportadores seletivos da recaptação de monoaminas são proteínas que atravessam 12 vezes a membrana e acoplam o transporte do neurotransmissor ao gradiente de sódio transmembrana. Diferentemente do TVMA, que é um transportador inespecífico de monoaminas, os transportadores da recaptação de monoaminas exibem seletividade, alta afinidade e baixa capacidade para cada monoamina individual. 
Os transportadores seletivos de monoaminas, que incluem o transportador de serotonina (TSER), o transportador de norepinefrina (TNE) e o transportador de dopamina (TDA), também são capazes de transportar outras aminas, porém com menos eficiência. Quando a 5-HT retorna ao citoplasma neuronal, o neurotransmissor é transportado para as vesículas por meio do TVMA ou sofre degradação pelo sistema da monoamina oxidase (MAO). 
MAO são enzimas mitocondriais que regulam os níveis de monoaminas nos tecidos neurais e inativam as monoaminas circulantes e dietéticas (como a tiramina) no fígado e no intestino. 
As duas isoformas, MAO-A e MAO-B, diferem de acordo com a especificidade de substrato; a MAO-A oxida 5-HT, NE e DA; a MAO-B, por sua vez, oxida preferencialmente a DA. As monoamina oxidases inativam as monoaminas por desaminação oxidativa, utilizando uma metade de flavina funcional como aceptor de elétrons. 
Receptores de serotonina
Foram caracterizados 15 receptores de 5-HT, e, com exceção de um, todos estão acoplados à proteína G. 
Em geral, a classe de receptores 5-HT1 inibe a atividade celular pela via da Gi (diminuindo, assim, a atividade da adenilciclase e abrindo os canais de K+ e hiperpolarizando a célula); 
A classe 5-HT2 aumenta a sinalização pela via da Gq, resultando em renovação do fosfatidilinositol; 
e, por fim, as classes 5-HT4 , 5-HT6 e 5-HT7 sinalizam pela via da Gs , estimulando a adenilciclase. 
O único canaliônico regulado por ligante conhecido é o receptor 5-HT3. 
Os receptores 5-HT1A são expressos tanto nos corpos celulares serotoninérgicos dos núcleos da rafe (autorreceptores) quanto em neurônios pós-sinápticos no hipocampo, e a sua ação consiste em hiperpolarizar os neurônios por meio da via da Gi 
Os receptores pré-sinápticos 5-HT1B são expressos nas terminações nervosas serotoninérgicas, nas quais eles autoinibem a neurotransmissão da 5-HT. 
A sinalização dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C é excitatória e baixa o limiar de descarga neuronal. 
Os vários receptores de serotonina são expressos de modo diferencial no cérebro e exibem inervação diferencial por projeções da rafe. 
Um subgrupo de projeções de 5-HT para o córtex, por exemplo, estimula os receptores pós-sinápticos 5-HT2A, enquanto outras projeções para o sistema límbico estimulam os receptores 5-HT1A pós-sinápticos. Todavia, existe uma considerável superposição na expressão dos subtipos de receptores, e a importância fisiológica dessa superposição não está bem elucidada.
Referencias
Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacologia. GOLAN, David E. e col. Editora Guanabara Koogan, 3ª edição, 2014