NAFLD como um continuum - da obesidade a sindrome metabolica e diabetes

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26/09/2021 NAFLD as a continuum: from obesity to metabolic syndrome and diabetes | Diabetology & Metabolic Syndrome | Full Text
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Diabetologia e síndrome metabólica
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Análise Acesso livre Publicados: 14 de julho de 2020
NAFLD como um continuum: da obesidade à síndrome
metabólica e diabetes
Amélio F. Godoy-Matos ,Wellington S. Silva Júnior eCynthia M. Valerio
Diabetologia e síndrome metabólica  12 , Artigo número:  60 ( 2020 )
11k acessos 34 citações 13 Altmétrico Métricas
Resumo
Fundo
A prevalência de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tem
aumentado rapidamente. É hoje reconhecida como a doença hepática mais
frequente, afetando um quarto da população global e coexistindo regularmente
com distúrbios metabólicos, como diabetes tipo 2, hipertensão, obesidade e
doenças cardiovasculares. Em uma visão mais simplista, a DHGNA poderia ser
definida como um aumento no conteúdo de gordura do fígado, na ausência de
causa secundária de esteatose. Na verdade, o início clínico da doença é um
processo muito mais complexo, intimamente relacionado à resistência à
insulina, expansibilidade limitada e disfuncionalidade do tecido adiposo. Um
fígado gorduroso é o principal impulsionador de um novo eixo de células α
hepático-pancreático reconhecido e de glucagon aumentado, contribuindo para
a fisiopatologia do diabetes.
Texto principal
Esta revisão enfocará as conexões clínicas e fisiopatológicas entre NAFLD,
resistência à insulina e diabetes tipo 2. Revisamos métodos não invasivos e
vários sistemas de pontuação para estimativa de esteatose e fibrose, propondo
um processo de várias etapas para avaliação de NAFLD. Também discutiremos
as opções de tratamento com uma visão mais abrangente, enfocando as
terapias atualmente disponíveis para obesidade e / ou diabetes tipo 2 que
afetam cada estágio da NAFLD.
Conclusão
A compreensão adequada do espectro da NAFLD - como um continuum da
obesidade à síndrome metabólica e diabetes - pode contribuir para a
identificação precoce e para o estabelecimento de um tratamento direcionado.
Fundo
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é um espectro de doenças
hepáticas associadas a distúrbios metabólicos e cardiovasculares, como
obesidade, resistência à insulina (RI), hipertensão, dislipidemia e diabetes tipo
2 (T2D). É frequentemente reconhecida como a manifestação hepática da
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síndrome metabólica (SM) [ 1 ] e constitui a doença hepática mais frequente
em todo o mundo [ 2 , 3 , 4 ].
A NAFLD é caracterizada pelo aumento do conteúdo de gordura hepática, com
um limite de> 5%, na ausência de consumo significativo de álcool ou outra
causa secundária de esteatose, incluindo consumo de álcool (caracterizado
como 30 g / dia para homens e 20 g / dia para mulheres ) [ 5 , 6 ]. Pode ser
subcategorizada como fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), quando há
apenas evidências de esteatose hepática na histologia hepática, e
esteatohepatite não alcoólica (NASH), quando há esteatose, inflamação lobular
e balonamento de hepatócitos com ou sem fibrose perisinusoidal [ 3 ]. NAFLD
pode progredir para cirrose e carcinoma hepatocelular, mas suas contrapartes
cardiometabólicas são a principal causa de morbimortalidade nesses pacientes
[ 4 , 7 ].
Um painel de 22 especialistas internacionais propôs recentemente os critérios
de definição para a doença hepática gordurosa associada ao metabolismo
(MAFLD) [ 8 ]. MAFLD é definido como a presença de esteatose hepática
(evidência histológica, de imagem ou de biomarcador sanguíneo de esteatose
hepática) mais pelo menos um dos três critérios metabólicos: sobrepeso /
obesidade, T2D estabelecido ou a presença de desregulação metabólica [ 8 ].
Este último é caracterizado pela presença de pelo menos 2 alterações
metabólicas (Tabela  1 ).
Tabela 1 Critérios que definem desregulação metabólica no
contexto de doença hepática gordurosa associada ao
metabolismo.
É importante ressaltar que esta "definição MAFLD" evita a visão dicotômica de
NAFL e NASH, uma vez que é baseada no critério "positivo" (evidência de
esteatose hepática) em vez de critério "negativo" difícil de excluir (ou seja,
quantificação da ingestão de álcool), e também permite dupla etiologia
concomitante ou “causas alternativas” (por exemplo, álcool, medicamentos ou
doenças raras) em associação com um perfil de risco metabólico [ 8 ].
Portanto, o objetivo deste artigo é revisar a epidemiologia, fisiopatologia,
diagnóstico e tratamento da DHGNA com foco em seu perfil metabólico e
evolução através da história natural da obesidade, SM e DM2.
Epidemiologia
Embora dados epidemiológicos envolvendo mais de 8 milhões de pessoas
tenham estimado uma prevalência global de NAFLD em torno de 25% [ 2 ],
certamente varia muito dependendo de como é diagnosticada e da região do
mundo considerada. É importante ressaltar que as 2 prevalências regionais
mais altas foram observadas no Oriente Médio e na América do Sul
(aproximadamente 30%) [ 2 ]. Aproximadamente 60% das pessoas submetidas
à biópsia hepática apresentaram NASH. De acordo com sua natureza
metabólica, 42% dos indivíduos com NAFLD tinham SM; 69%, hiperlipidemia;
51%, obesidade; 39%, hipertensão; e 22%, diabetes [ 2 ].
Obesidade
A prevalência de NAFLD aumenta em paralelo com o aumento da prevalência
de obesidade, SM e T2D. O número de pessoas com obesidade aumentou
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globalmente de 1975 a 2014, quando 11% dos homens adultos e 15% das
mulheres adultas foram diagnosticados com essa condição [ 9 ]. No Brasil, a
obesidade aumentou 67,8% em 13 anos, chegando a 19,8% em 2018 [ 10 ].
Conforme apresentado acima, a prevalência mundial de obesidade entre
pacientes com DHGNA e NASH foi de 51 e 81%, respectivamente [ 2 ]. Em
populações com obesidade, a prevalência de NAFLD varia de 60 a 95% [ 11 , 12
].
A distribuição de gordura é o principal mecanismo fisiopatológico da doença
metabólica, e a obesidade abdominal pode diferir de uma distribuição mais
igualmente gorda. Embora um consenso recente ressalte a importância de
medir a circunferência da cintura (CC) como parte de uma estimativa mais
confiável do risco metabólico, a prevalência da obesidade abdominal aumentou
mais do que a obesidade geral por um determinado índice de massa corporal
(IMC) [ 13 ]. Além disso, em uma coorte de 2017 indivíduos acompanhados por
4,4 anos, a área de gordura visceral, conforme estimada por ultrassonografia
(US) ou tomografia computadorizada (TC), foi associada longitudinalmente
com a incidência de NAFLD, com uma razão de risco ajustada de 2,23 (95 % CI
1,28–3,89) [ 14 ].
Síndrome metabólica
A SM é caracterizada como um agrupamento de distúrbios metabólicos, como
obesidade abdominal, hipertensão, dislipidemia e glicemia prejudicada [ 15 ].
Tem 2 definições principais (Tabela  2 ) e é altamente prevalente em todo o
mundo [ 16 , 17 ]. De acordo com o National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES), mais de um terço dos adultos americanosapresentou SM,
com um incremento de mais de 35% de 1988–1994 a 2007–2012 [ 18 , 19 ]. De
forma abrangente, conforme a taxa de obesidade aumenta, também aumenta a
prevalência de SM. Em dez grandes coortes europeias (163.517 indivíduos), a
porcentagem padronizada por idade de indivíduos obesos com SM variou de 24
a 65% nas mulheres e de 43% a 78% nos homens [ 20]
Tabela 2 Principais definições de síndrome metabólica.
A associação da SM com a prevalência e gravidade da NAFLD, avaliada por US
e NAFLD Fibrosis score (NFS), foi avaliada em uma coorte de 11.647 indivíduos
[ 21 ]. Apesar da prevalência de NAFLD ter sido de 18,2% (IC 95% 16,5–19,9),
foi significativamente maior (43,2%) naqueles com SM (OR 11,5, IC 95% 8,9–
14,7) e aumentou com o número de critérios de SM (67 % para aqueles com
todos os cinco critérios). Mais importante, a fibrose hepática avançada estava
presente em 6,6% naqueles com esteatose moderada / grave, quase dobrou na
presença de SM e alcançou 30% impressionantes naqueles com cinco critérios
de SM [ 21 ].
Diabetes
O diabetes é uma das emergências de saúde global de crescimento mais rápido
do século 21 [ 22 ]. Cerca de 463 milhões de pessoas em todo o mundo viviam
com diabetes em 2019, e um aumento de 51% é esperado até 2045, elevando a
prevalência de diabetes para 700 milhões. O Brasil é o quinto país com maior
número de pessoas com diabetes no mundo (16,8 milhões) [ 22 ].
A associação entre T2D e NAFLD está bem estabelecida. No entanto, os
médicos podem não estar conscientes o suficiente de como essa associação
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pode ser deletéria [ 23 ]. NAFLD é altamente prevalente em pacientes com
DM2, de acordo com duas metanálises [ 24 , 25 ]. Dai et al. [ 24 ] extraíram
dados de 24 estudos com 35.599 pacientes com DM2 e encontraram uma
prevalência combinada de NAFLD de 59,67% (IC 95% 54,31–64,92), que
aumentou para 77,87% (IC 95% 65,51–88,14) naqueles com obesidade. Além
disso, dados de 80 estudos (49.419 indivíduos) evidenciaram uma prevalência
global de DHGNA de 55,5% (IC95% 47,3–63,7) entre pacientes com DM2 [ 25]
Estudos agrupados realizados na Europa evidenciaram 68% (IC95% 62,1–73,0)
de prevalência, que foi a mais alta globalmente. A prevalência estimada de
NASH e fibrose avançada entre indivíduos com NAFLD e T2D foi de 37,3% (IC
95% 24,7–50,0) e 17,0% (IC 95% 7,2–34,8), respectivamente [ 25 ]. Além disso,
a taxa de mortalidade geral em 5–10 anos foi de 585 por 100.000, que foi
maior do que a mortalidade por outras doenças hepáticas crônicas. A maioria
dos pacientes com DHGNA com DM2 preencheram os critérios para SM,
destacando a relação entre essas condições no contínuo de risco metabólico.
Patogênese
O sobrepeso e a obesidade são os principais motores das doenças metabólicas e
da DHGNA. No entanto, nem todos os obesos são metabolicamente saudáveis,
nem todos com peso normal / magro são metabolicamente saudáveis. A
distribuição de gordura, a funcionalidade do tecido adiposo (TA) e a RI
constituem a base de distúrbios metabólicos como SM, diabetes e NAFLD [ 26
].
Mais de 10 anos atrás, Virtue e Puig [ 27 ] propuseram a “hipótese de
expansibilidade do AT”, pela qual a capacidade de estocar lipídios pela
expansão do AT é limitada de forma individualizada. Portanto, quando a
capacidade de expansão é atingida, os lipídios não podem mais ser
armazenados no TA e passam a ser armazenados em tecidos ectópicos, como
músculo e fígado, onde promove a RI, por meio de um efeito lipotóxico.
A hipótese de expansibilidade AT tem implicações clínicas relevantes. Isso
explica, por exemplo, o padrão metabólico geralmente observado em pacientes
com lipodistrofias. Essas doenças genéticas são caracterizadas por diferentes
graus de incapacidade de expandir o tecido adiposo subcutâneo (SAT) e
aumento da gordura ectópica no músculo [ 28 ], fígado [ 29 ] e pâncreas [ 30 ].
Consequentemente, os pacientes com lipodistrofias têm IR grave, que pode
levar à SM, NAFLD e diabetes. A hipótese também corrobora a ação das
tiazolidinedionas (TZDs), sensibilizadores de insulina aprovados para o
tratamento de DM2. TZDs promovem a diferenciação de adipócitos de pré-
adipócitos e linhas de células-tronco mesenquimais, melhorando a capacidade
de armazenamento de triglicerídeos do SAT [ 31] e aumentando os níveis de
adiponectina [ 32 ], uma adipocina com propriedades sensibilizadoras de
insulina [ 33 ]. Sugere efeitos positivos dos TZDs na NAFLD, e isso será
discutido a seguir.
Tecido adiposo: o principal culpado pela saúde metabólica?
O tecido adiposo branco é composto de SAT e tecido adiposo visceral (VAT). O
SAT é o local mais apropriado para o armazenamento de gordura devido à sua
expansibilidade e plasticidade [ 34 ], enquanto o VAT está mais associado a
distúrbios metabólicos. No entanto, algumas evidências corroboram que o VAT
pode ser um espectador e o SAT periférico pode ser de extrema importância
para a saúde metabólica [ 35 , 36 ]. O comprometimento da capacidade de
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armazenamento de gordura periférica está etiológica e geneticamente
associada à RI e doenças metabólicas [ 36 ] e apóia a hipótese de
expansibilidade do TA. Além disso, um subgrupo de indivíduos com peso
normal metabolicamente não saudáveis é relativamente frequente na
população em geral, o que combinado com a escassez de gordura nas pernas [
36], sugere fortemente um fenótipo semelhante à lipodistrofia poligênica, com
alto risco para DHGNA e doenças cardiometabólicas.
A escassez de AT periférica pode explicar parcialmente a patogênese da
NAFLD, mas a resistência à insulina de AT per se pode ter um papel seminal.
Na verdade, o acúmulo de gordura no fígado está fortemente associado à
diminuição da sensibilidade à insulina AT, conforme evidenciado pela
correlação negativa entre o conteúdo de gordura do fígado e a supressão de
ácidos graxos livres (FFAs) pela insulina (r = - 0,38; p <0,001), concordante
com o teoria da lipotoxicidade [ 37 ]. Além disso, a IR hepática torna-se
presente precocemente, com conteúdo de gordura hepática de ~ 1,5%,
enquanto IR muscular, triglicerídeos altos e colesterol HDL baixo tornam-se
aparentes quando o conteúdo de gordura hepática atinge cerca de 6,0%,
sugerindo que o conteúdo de gordura hepática funciona como um fator
“Barômetro” para saúde metabólica [ 37 ]. Em resumo, AT pode ser apontado
como o principal culpado para NAFLD e distúrbios metabólicos [38 ].
Predisposição genética
Estudos de associação ampla do genoma (GWA) encontraram várias variantes
genéticas associadas à NAFLD, o que implica em variabilidade na
suscetibilidade individual à doença [ 39 ]. PNPLA3 (que codifica a proteína 3
contendo o domínio de fosfolipase semelhante à patatina) e TM6SF2 (que
codifica o membro 2 da superfamília transmembrana 6) demonstraram
associação mais consistente com a prevalência e gravidade da NAFLD [ 39 ].
Curiosamente, essas variantes genéticas não comprometem o perfil metabólico
[ 40 ]. Por exemplo, o risco genético mais forte para fígado gorduroso até o
momento, PNPLA3 variante rs738409-G, está associado a um efeito neutro em
lipídios, e o TM6SF2 rs58542926-T, com um perfil lipídico benigno [ 40] Isso
sugere que NAFL e / ou NASH não são necessariamente, por si só, causadores
de risco cardiometabólico.
O novo eixo fígado-pâncreas, diabetes e NAFLD
A insulina e o glucagon são os principais hormônios pancreáticos responsáveis 
pela homeostase do combustível. Eles têm um padrão recíproco de liberação
em resposta às oscilações glicêmicas [ 41 ]. Além da conhecida relação da
insulina com a produção e utilização de glicose no fígado, o glucagon é um
importante agente na produção de glicose no fígadoe na fisiopatologia do
diabetes (brevemente revisado em [ 41 ]).
Knop et al. [ 42 ] e Holst et al. [ 43 ] propuseram um novo eixo entre o fígado e
as células α pancreáticas. Em situação fisiológica, o glucagon aumenta a
depuração hepática de aminoácidos (AAs), promovendo a ureagênese. Como os
AAs estimulam a produção e liberação de glucagon pelas células α, os AAs
circulantes reduzidos alivia a produção de glucagon, mantendo-os em
equilíbrio. Porém, quando o fígado fica oleoso, ocorre redução da sensibilidade
ao glucagon no metabolismo dos AAs (resistência hepática ao glucagon),
reduzindo a ureagênese e resultando em hiperaminoacidemia.
Consequentemente, o aumento dos AAs estimula a produção de glucagon para
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compensar a resistência ao glucagon e um ciclo vicioso é instalado. O eixo
fígado-célula α foi demonstrado em roedores [ 44 , 45] e humanos [ 42 ].
O aumento do glucagon em jejum pode preceder o diabetes. De fato, pacientes
obesos normais e tolerantes à glicose já apresentam hiperglucagonemia de
jejum [ 46 ], que está relacionada à esteatose hepática [ 47 ]. Pacientes com
NAFLD têm hiperglucagonemia em jejum quando comparados a pessoas sem
NAFLD, independentemente da presença de diabetes [ 48 ]. De acordo, não
apenas o glucagon, mas também os AAs de cadeia não ramificada estão
aumentados em pacientes com DHGNA e se correlacionam positivamente entre
si [ 49 ].
A resistência ao glucagon está associada aos AAs glucagonotróficos e esta
associação é modificada pelo aumento do conteúdo de gordura no fígado.
Wewer Albrechtsen et al. [ 50 ] propuseram um índice glucagon-alanina [índice
glucagon-alanina = glucagon plasmático em jejum (pmol / L) × alanina
plasmática em jejum (pmol / L)] como um marcador de sensibilidade hepática
ao glucagon no fígado.
O outro lado do eixo fígado-pâncreas é sugerido pelo aparecimento de
esteatose hepática pós-pancreatectomia (ausência de células α) em cães
(revisado em [ 42 ]) e humanos [ 42 , 51 ]. De fato, o nocaute dos receptores de
glucagon em camundongos leva à hiperplasia de células α e esteatose [ 44 , 45
]. Além disso, Guzman et al. [ 52 ] mostraram um aumento significativo no
conteúdo de gordura hepática após o uso de um novo antagonista do receptor
de glucagon em pacientes com DM2 em comparação com sitagliptina e placebo
(incremento de 3,7% e 4,4%, respectivamente) [ 52 ].
Destacamos que a IR hepática e a resistência ao glucagon no metabolismo dos
AAs podem contribuir supostamente para o desenvolvimento de DM2 em
pacientes com DHGNA [ 53 ], e pode ter implicações clínicas e terapêuticas. Os
tratamentos direcionados à perda de peso e / ou redução do conteúdo de
gordura hepática podem restaurar a fisiologia do eixo fígado-pâncreas,
diminuindo assim os níveis de RI e glucagon e possivelmente mitigando o
aumento na produção de glicose hepática. Portanto, eles podem contribuir para
prevenir o desenvolvimento ou agravamento da DT2 [ 53 ].
A hipótese de multi-hit
A fisiopatologia da NAFLD foi originalmente sugerida pela “hipótese de dois
acertos”. O acúmulo de gordura no fígado promove IR (“primeiro golpe”), que
por sua vez desencadeia mecanismos inflamatórios e fibrose (“segundo golpe”).
A “hipótese multi-hit”, entretanto, parece ser mais completa, considerando que
influências ambientais podem afetar a expressão de genes, induzindo ganho de
peso, aumento da mobilização de AGL, deposição de gordura ectópica e RI [ 1 ]
(fig.  1 ). IR é um fator importante na gênese da NASH [ 37 , 54], uma vez que
facilita a lipólise, aumentando o fluxo de FFAs para o fígado e a lipogênese
hepática de novo. A AT disfuncional inflamada libera adipocinas e citocinas
inflamatórias como IL-6 e TNFα-1, enquanto diminui a adiponectina
antiinflamatória. No fígado, triglicerídeos e metabólitos tóxicos induzem
lipotoxicidade, disfunção mitocondrial e estresse no retículo endoplasmático,
levando a danos aos hepatócitos, apoptose e fibrose [ 1 ].
Figura 1
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Fisiopatologia da NAFLD como um continuum da obesidade à
síndrome metabólica e diabetes. Fatores ambientais afetam a
expressão de genes, induzindo ganho de peso. Quando a capacidade
de expansão do tecido adiposo subcutâneo (TA) é atingida, ocorre
um aumento da mobilização de ácidos graxos livres (AGL),
resultando em deposição de gordura visceral e ectópica. Um local
ectópico é o músculo, onde o aumento da deposição de AGL promove
a resistência à insulina (RI), inibindo a captação de glicose mediada
pela insulina. Por outro lado, a resistência à insulina AT facilita a
lipólise e aumenta o fluxo de FFAs para o fígado, induzindo IR
hepática e aumentando a produção de glicose, de novolipogênese
hepática, liberação de VLDL e dislipidemia aterogênica. Os AGL
transbordam para o pâncreas, causando disfunção das células β por
lipotoxicidade, hiperglicemia e diabetes (a hipótese do ciclo dos
gêmeos). O aumento da gordura hepática também promove a
resistência hepática ao glucagon (GR) sobre o metabolismo dos
aminoácidos (AAs), reduzindo a ureagênese e resultando em
hiperaminoacidemia. O aumento dos AAs estimula a produção de
glucagon para compensar o RG hepático, e um ciclo vicioso é
instalado (o eixo fígado-pâncreas). Essa hiperglucagonemia também
leva a um aumento na liberação de glicose hepática. O estado global
de IR resulta em hiperinsulinemia, que pode aumentar a reabsorção
de sódio e aumentar a atividade do sistema nervoso simpático,
contribuindo para a hipertensão. AT disfuncional inflamada torna-se
mais resistente à insulina e libera adipocinas pró-inflamatórias,
enquanto diminui a adiponectina antiinflamatória. No fígado,
triglicerídeos e metabólitos tóxicos induzem lipotoxicidade,
disfunção mitocondrial e estresse do retículo endoplasmático,
levando a danos aos hepatócitos, apoptose e fibrose. Esses
hepatócitos disfuncionais sintetizam e secretam a dipeptidil
peptidase 4 (DPP4), que promove a inflamação de macrófagos AT e
mais RI.Aminoácidos AAs , tecido adiposo AT , DPP4 dipeptidil
peptidase 4, ácido graxo livre de FFA , resistência ao glucagon GR ,
lipoproteína de alta densidade HDL, resistência à insulina IR ,
lipoproteína de baixa densidade LDL , doença hepática gordurosa
não alcoólica NAFLD , tecido adiposo subcutâneo SAT , SNS sistema
nervoso simpático, tecido adiposo visceral VAT , VLDL lipoproteína
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de densidade muito baixa. Setas pontiagudas indicam estimulação ou
realce, enquanto extremidades cegas indicam inibição ou repressão.
Setas tracejadas indicam redução progressiva em uma via
Diagnóstico de NAFLD
A NASH é caracterizada quando, além da esteatose, há evidências de
inflamação lobular e balonismo de hepatócitos com ou sem fibrose
perisinusoidal na histologia hepática [ 5 ].
Essa pode ser considerada a primeira lacuna da gestão da NAFLD. Mesmo
consistindo no método “padrão ouro” para o diagnóstico de NASH (e
diferenciação de NAFL), a biópsia hepática tem algumas limitações
relacionadas à invasividade, desconforto do paciente, variabilidade de
amostragem e experiência do patologista. Além disso, seu custo-benefício
precisa ser demonstrado, uma vez que terapias específicas para NASH
aprovadas não estão disponíveis no momento [ 55 ].
Biópsia de fígado
A Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas (AASLD) [ 5 ]
recomenda a biópsia para pacientes com NAFLD que estão em risco
aumentado de NASH e / ou fibrose avançada,especificamente quando
coexistem etiologias para esteatose hepática e a presença ou gravidade de
qualquer outro fígado doenças não podem ser excluídas sem a biópsia.
Classicamente, alguns pacientes podem ser considerados de alto risco para
NASH, incluindo aqueles com SM, aminotransferases elevadas
(particularmente com uma razão ALT / AST elevada), idade avançada (> 60
anos) e etnia hispânica [ 55 ]. O mais importante (como marcador de risco) é o
número de componentes da SM (Tabela  2 ), reforçando a ideia de uma doença
contínua.
A patologia deve ser descritiva, incluindo uma distinção entre NAFL, NAFL
com inflamação e NASH (esteatose com inflamação lobular e portal e
balonismo hepatocelular), e definindo a presença ou ausência de fibrose [ 5 ].
Para fins clínicos, a descrição da gravidade (leve, moderada, grave) é indicada,
bem como o uso de sistemas de pontuação específicos, como NAFLD Activity
score (NAS) [ 56 ] e / ou Steatosis Activity Fibrosis (SAF) [ 57 ] .
Embora a biópsia do fígado seja considerada muito útil na diferenciação de
NASH de outras doenças, a maioria dos pacientes com NAFL não progride para
NASH e fibrose avançada. Além disso, a triagem de rotina para DHGNA com
biópsia hepática é inviável para um grande número de pacientes de alto risco, e
esse procedimento invasivo tem várias desvantagens, como erro de
amostragem, alto custo, variabilidade inter e intraobservador e risco de
complicações [ 58 ]. Nesse contexto, métodos não invasivos poderiam ser
realizados para detecção e acompanhamento dos pacientes.
Testes de avaliação não invasivos
Técnicas de imagem
Ultrassonografia
Na prática clínica, a US é o exame de imagem de primeira linha para o
diagnóstico da esteatose hepática, devido à sua ampla disponibilidade e baixo
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custo. Uma metanálise de 49 estudos demonstrou 84% de sensibilidade e
93,6% de especificidade para a detecção de fígado gorduroso moderado a grave
quando comparado à histologia (padrão ouro). A área sob a curva (AUC) foi de
0,93 (IC de 95% 0,91–0,95) [ 59 ]. Apesar disso, estudo controlado por biópsia
envolvendo pacientes com NASH mostrou que a sensibilidade cai na esteatose
inicial, e um número relevante de pacientes pode ser perdido quando o US é
usado para detectar 5–20% da doença hepática gordurosa [ 60 ].
Tomografia computadorizada
A esteatose pode ser detectada na TC sem contraste, mas devido à sua menor
sensibilidade e exposição à radiação, é menos útil do que a US como teste de
triagem [ 59 ].
Elastografia transitória (TE)
Um método não invasivo mais bem validado para avaliação de fibrose é o TE
usando US (por exemplo, FibroScan). Consiste na mensuração da esteatose por
meio do relato da perda do sinal ultrassonográfico pelo parênquima hepático, o
qual é relatado como parâmetro de atenuação controlada (CAP) [ 61 ].
Em uma meta-análise, o CAP teve uma sensibilidade e especificidade de 78% e
79%, respectivamente, para detectar esteatose S1 [ 61 ]. CAP é menos robusto,
no entanto, na discriminação entre os graus de esteatose, com uma AUC de
0,73 e 0,70 para distinguir S3 vs. S0–2 e S2–3 vs. S0–1, respectivamente [ 62 ].
A medição da rigidez do fígado (LSM), expressa em quilopascais (kPa), é outro
parâmetro do TE para medir a velocidade da onda de cisalhamento ou fibrose
hepática. É interessante excluir a fibrose avançada. Em uma coorte de 761
pacientes com DHGNA, por exemplo, em um ponto de corte <8 kPa, TE teve
um valor preditivo negativo de 94-100% [ 63 ].
Imagem de ressonância magnética (MRI)
A ressonância magnética tem uma sensibilidade melhor para a avaliação da
esteatose hepática (com sensibilidade de 92–100%, especificidade de 92–97%)
do que a US, mas é significativamente mais cara. A espectroscopia de
ressonância magnética (MRI-S) e a fração de gordura de densidade de prótons
estimada por ressonância magnética (MRI-PDFF) quantificam a esteatose.
Embora altamente preciso, o MRI-S mede apenas a gordura em pequenas
regiões de interesse, enquanto o MRI-PDFF permite o mapeamento de todo o
fígado [ 60 ]. Nenhuma dessas modalidades de imagem pode diferenciar NAFL
de NASH, e eles têm capacidade limitada de discernir os pacientes com fibrose
avançada.
Por outro lado, a ressonância magnética com elastografia (MRE) é o melhor
método para identificar graus de fibrose em pacientes com DHGNA. Em uma
coorte prospectiva de 117 pacientes com NAFLD comprovada por biópsia, MRE
mostrou uma alta precisão diagnóstica, com AUCs de 0,84 para a detecção de
qualquer fibrose e 0,92 para fibrose avançada. O ponto de corte ideal para
fibrose avançada foi 3,64 kPa [ 64 ].
Em outra meta-análise baseada em 5 estudos e 628 pacientes com NAFLD, a
AUC combinada de MRE para fibrose avançada foi de 0,96, mostrando a maior
precisão diagnóstica para estadiamento da fibrose em comparação com TE e
índices como índice de fibrose-4 (FIB-4) e NFS [ 65 ].
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Sistemas de pontuação para estimativa de esteatose ou fibrose
Vários modelos não invasivos de marcadores ou índices bioquímicos
sanguíneos foram propostos para estimar a esteatose ou fibrose na DHGNA
(Tabela  3 ). Geralmente são baseados em variáveis e calculados com fórmulas
publicadas anteriormente. Entre os sistemas de pontuação, o índice FIB-4 e
NFS foram principalmente estudados e validados para estimativa de fibrose [
66 , 67 ]. Eles podem ser úteis para excluir fibrose, com uma especificidade de
97% para estágios F3 e F4 de fibrose quando NFS> 0,675 e índice FIB-4> 3,25 [
68 ]. Para estimar o grau de esteatose, a CC e a SM são parâmetros usados no
índice de gordura do fígado e na pontuação de gordura do fígado da NAFLD,
respectivamente, reforçando a natureza contínua da doença [ 69 , 70 ].
Tabela 3 Sistemas de pontuação para estimativa de
esteatose ou fibrose em pacientes com doença hepática
gordurosa não alcoólica.
Abordagem em várias etapas para diagnóstico e acompanhamento de
NAFLD
Rastrear e diagnosticar NAFLD é um processo de várias etapas. Todos os
pacientes de alto risco (ou seja, pacientes com obesidade e / ou SM ou T2D)
podem ser direcionados imediatamente para descartar NAFL / NASH e fibrose.
Considerando o aumento da incidência de NAFLD e as limitações inerentes à
biópsia hepática, sugerimos uma abordagem preferencialmente não invasiva.
A triagem inicial pode ser feita com escore de gordura hepática NAFLD e índice
de gordura hepática, ambos estimados a partir de dados clínicos e laboratoriais
rotineiramente disponíveis. Eles foram previamente correlacionados com o
conteúdo de gordura hepática [ 69 , 70 ] e podem ajudar na seleção de
pacientes para US convencional, que é o método atualmente recomendado para
detectar esteatose pelas diretrizes [ 5 , 6 ].
Uma vez que a esteatose é confirmada, a quantificação TE da esteatose pode ser
fornecida com o parâmetro CAP. O grau de esteatose pode ser graduado em
leve, moderado e grave [ 61 ]. É importante ressaltar que algumas variáveis 
clínicas como raça, IMC e T2D são conhecidos por afetar este método baseado
em imagens e ajustes adicionais são necessários para melhorar sua precisão [
74 ]. Além disso, o TE é uma ferramenta valiosa para a detecção de fibrose, um
importante marcador de prognóstico de doença hepática. O parâmetro LSM de
TE aumenta significativamente de acordo com o estágio de fibrose,
discriminando fibrose significativa (F2-F4) e fibrose grave (F3-F4) [ 63 ]. Neste
ponto, o uso de índices simples não invasivos como FIB-4, APRI e NFS pode
ser associado e oferece um bom desempenho para descartar ou estadiar a
fibrose [65 ]. Além disso, esses índices são os mais consistentes para identificar
a progressão ou regressão da fibrose antese depois de uma intervenção [ 75 ].
Métodos baseados em ressonância magnética, incluindo MRE, são precisos
para a quantificação da gordura hepática e prometem detectar mudanças no
estágio de fibrose durante o acompanhamento. O alto custo e a falta de
disponibilidade são limitações desses métodos. O ERM pode ser recomendado
em casos selecionados, quando o TE tem menor acurácia, por exemplo, em
pacientes com ascite ou obesidade grave [ 74 ].
Apesar das limitações da biópsia hepática, destacamos que é o método padrão-
ouro para avaliação de NASH e fibrose, podendo ser considerada em casos
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selecionados, como suspeita de outra doença hepática [ 56 , 57 ].
Tratamento NAFLD
Tratamento da obesidade em pacientes com NAFLD
O excesso de peso corporal é uma pedra angular importante da fisiopatologia
da NAFLD e também é um determinante crítico de resultados clínicos adversos
[ 76 ]. A nova definição de MAFLD reforça esse conceito, pois é baseada na
presença de evidências histológicas, de imagem ou de biomarcadores
sanguíneos de esteatose hepática em combinação com sobrepeso / obesidade [
8 ].
A perda de peso tem a capacidade mais forte de induzir melhora histológica na
NASH. A quantidade de perda de peso pode determinar os resultados da
NAFLD. Mesmo uma perda de peso modesta de ≥ 3% pode melhorar a
esteatose, enquanto pelo menos 5% de perda de peso é necessária para
melhorar a inflamação e a histologia hepática [ 77 ] e para estabilizar a fibrose [
78 , 79 , 80 ]. Sete por cento ou mais da perda de peso resolve NASH em 65–
90% dos pacientes e melhora o NAS [ 78 , 79 , 80 ]. Dez por cento ou mais,
pode melhorar a fibrose, levando à regressão da fibrose em 45% dos pacientes [
77 , 79 ].
Há uma dose-resposta entre a perda de peso e a magnitude da melhora
histológica e, de acordo com as diretrizes da NAFLD, uma perda de peso de 7 a
10% é o alvo principal da maioria das intervenções [ 5 , 6 ].
Dieta e exercício
O manejo alimentar na DHGNA deve se concentrar na restrição calórica, com o
objetivo de induzir 0,5-1 kg / semana de perda de peso. Em geral, uma dieta de
baixa caloria deve ter 50–60% da ingestão calórica de carboidratos e 20–25%
de lipídios [ 81 , 82 ]. As gorduras saturadas devem representar <10% da
ingestão total de gordura [ 81 , 82 ].
Não há evidências para recomendar a suplementação de ácidos graxos
poliinsaturados (PUFA) em pacientes com NAFLD. Apesar de algumas
evidências de melhora da gordura hepática na imagem, ela falhou em mostrar
melhora histológica significativa [ 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90 ]. Além
disso, a alta frequência das refeições pode aumentar a quantidade de gordura
intra-hepática e gordura abdominal, independentemente do conteúdo calórico
e do ganho de peso corporal [ 81 , 82 ]. Portanto, lanches devem ser evitados
em pacientes com DHGNA [ 82 ].
Dietas de muito baixas calorias (500–800 kcal / dia) têm baixa adesão a longo
prazo e não são recomendadas [ 81 , 82 ]. A dieta mediterrânea, rica em ácidos
graxos monoinsaturados, PUFA e polifenóis, apresentou melhora na
sensibilidade à insulina e na esteatose hepática. De acordo com muitas
sociedades médicas, a dieta mediterrânea é um padrão alimentar de escolha em
indivíduos com NAFLD [ 6 , 91 , 92 , 93 , 94 ].
Na população geral com obesidade, as dietas ricas em proteínas podem ser uma
opção para perda e manutenção de peso. Uma dieta rica em proteínas,
hipocalórica e rica em fibras mostrou uma redução significativa do conteúdo de
gordura do fígado e LSM, um marcador substituto de fibrose hepática [ 95 , 96 ,
97 ]. No geral, essas dietas específicas podem ser métodos eficientes de redução
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da ingestão calórica e têm mostrado resultados promissores em estudos
observacionais e pequenos ensaios clínicos randomizados (RCTs) [ 81 , 82 ].
Por outro lado, mais estudos demonstrando melhora histológica na DHGNA
são necessários. O tipo de dieta e a quantidade de restrição kcal por dia devem
ser individualizados, com base nas comorbidades e nas preferências do
paciente.
Se a dieta e os exercícios não atingirem as metas em indivíduos com NAFLD, a
adição de farmacoterapia é recomendada em indivíduos com IMC ≥ 27 kg / m 
2
, uma vez que NAFLD é uma comorbidade relacionada à obesidade [ 98 , 99 ,
100 ]. Alguns dos medicamentos antiobesidade aprovados foram investigados
em pacientes com DHGNA, incluindo liraglutida, um agonista do receptor do
peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1RA) e orlistat.
GLP-1RAs
Os GLP-1RAs são medicamentos muito promissores para o tratamento da
NAFLD. Atuando por vários mecanismos, esses agentes induzem uma perda de
peso dependente da dose, o que provavelmente implica em melhora do fígado
gorduroso. Além disso, há evidências in vitro de que o receptor de GLP-1 está
presente nos hepatócitos humanos e sua ativação pela exendina-4 demonstrou
reduzir a esteatose dos hepatócitos [ 101 ]. Além disso, os GLP-1RAs podem
melhorar a RI e o metabolismo lipídico hepático e do tecido adiposo e diminuir
a lipogênese de novo, a lipólise AT, a produção de glicose hepática e o estresse
oxidativo [ 102 , 103 ].
Além do liraglutido, nenhum outro GLP-1RA está atualmente aprovado para o
tratamento da obesidade. Não obstante, todos os GLP-1RAs retardam o
esvaziamento gástrico, diminuem o apetite e aumentam a saciedade e plenitude
pós-prandial, além de seus efeitos estimuladores da insulina e inibidores do
glucagon [ 104 ].
A perda de peso é um dos mecanismos que podem apoiar os benefícios do GLP-
1RAs para indivíduos com NAFLD. O liraglutido 3,0 mg / dia provou induzir
8,0 ± 6,7% de perda de peso [ 105 ] e 63% da taxa média de obtenção de pelo
menos 5% de perda de peso [ 106 ]. O liraglutido também parece diminuir a
disfunção metabólica, RI e lipotoxicidade [ 102 ]. Portanto, alguns dos efeitos
benéficos do liraglutido na NAFLD podem ser independentes da perda de peso.
Em roedores, o liraglutide preveniu o desenvolvimento de NAFLD e atenuou a
expressão de citocinas pró-inflamatórias [ 107 , 108 , 109 , 110 ].
Alguns ensaios clínicos que avaliaram diferentes doses de liraglutida
mostraram resultados positivos na NAFLD, e a maioria foi realizada em
pessoas com DM2 (conforme discutido na respectiva seção abaixo). Em um
RCT de 6 meses, o liraglutide (3 mg / dia) mostrou ser similarmente eficaz à
combinação de dieta e exercícios aeróbicos na redução de peso, conteúdo de
gordura hepática (avaliado por ressonância magnética) e ALT em pacientes
obesos com DHGNA [ 111 ]. Estudos adicionais maiores usando desfechos
histológicos são necessários antes que a liraglutida possa ser recomendada para
o tratamento de NAFLD em pacientes com obesidade.
Muito recentemente, o resultado de um ensaio de fase 2 (NCT02970942)
avaliando a eficácia e segurança de três doses diferentes de semaglutida versus
placebo em NASH foi anunciado por seu fabricante [ 112 ]. Neste comunicado à
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imprensa, a semaglutida foi superior ao placebo em atingir o desfecho primário
de resolução de NASH e sem agravamento da fibrose hepática, e agora está
sendo avaliada para o desenvolvimento de estudos clínicos adicionais [ 112 ].
Orlistat
O orlistat promove a perda de peso ao inibir as lipases gastrointestinais e
pancreáticas, evitando assim a absorção de aproximadamente um terço dos
triglicerídeos da dieta. Está associada a uma taxa média estimada de 44% de
obtenção de pelo menos 5% de perda de peso [ 106 ]. A perda de excesso de
peso comorlistat em comparação com o placebo (ou seja, diferença média
ponderada para a comparação droga-placebo) foi de 2,6 kg (IC de 95% 2,3–2,9
kg) [ 106 ], o que é considerado um efeito leve.
Cinco estudos investigaram os efeitos do orlistat nos parâmetros de avaliação
do fígado [ 113 , 114 , 115 , 116 , 117 ]. Todos os estudos mostraram melhora no
conteúdo de gordura hepática, bem como nos níveis de ALT e AST, e três
estudos evidenciaram melhora na histopatologia [ 113 , 114 , 117 ], mas essas
mudanças não foram superiores a outros tratamentos, como estilo de vida,
sibutramina ou mesmo placebo [ 113 , 114 , 115 , 116 , 117 ].
Apenas um ECR duplo-cego de 24 semanas com orlistat (n = 52) [ 117 ] avaliou
os desfechos histológicos. Houve uma diminuição significativa nas
transaminases séricas e uma reversão do conteúdo de gordura do fígado
(avaliada por US), mas nenhuma diferença estatisticamente significativa na
melhora histológica em comparação com o placebo [ 117 ]. Portanto, o orlistat
pode ter benefícios para a NAFLD, pois induz a perda de peso, mas não há
evidências de que seja superior a outras terapias para perda de peso ou que
traga efeitos benéficos para o fígado, independentemente da redução de peso.
Cirurgia bariatrica
Se a combinação de modificação do estilo de vida e farmacoterapia também
falhar em pacientes com NAFLD, então a cirurgia bariátrica deve ser
considerada em indivíduos selecionados com IMC ≥ 35 kg / m 
2
 , uma vez que
NAFLD é uma comorbidade relacionada à obesidade [ 98 , 99 , 100 ].
Os efeitos da cirurgia para perda de peso na NAFLD, incluindo gastrectomia
vertical (SG), desvio gástrico em Y de Roux (RYGB) e banda gástrica ajustável
(AGB), foram descritos. Em um estudo comparando RYGB com AGB (n =
1236), NAFLD melhorou com ambas as cirurgias. No entanto, o RYGB induziu
mais perda de peso (26% vs. 21%) e teve um efeito melhor na NAFLD, apesar
do maior IMC basal e da NAFLD mais grave quando comparado ao grupo AGB
em 1 e 5 anos [ 118 ]. Um estudo observacional prospectivo (n = 52) avaliando
SG laparoscópico evidenciou que 90% dos indivíduos com NAFLD basal
(avaliada por US) alcançaram sua resolução no seguimento, e foi
correlacionado com melhora nos níveis de colesterol HDL [ 119 ].
Em uma análise secundária de um RCT, 72 pacientes submetidos a SG ou
RYGB foram identificados com NAFLD histológica usando biópsias hepáticas
intraoperatórias [ 120 , 121 ]. Aqueles que foram submetidos a SG (n = 36)
tiveram melhorias significativas em AST, ALT e GGT em 12 meses, o que pode
indicar um maior benefício na gordura e / ou inflamação do fígado para SG,
embora a histologia de acompanhamento não tenha sido realizada [ 120 , 121 ]
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Uma meta-análise recente de 21 estudos, envolvendo 2374 pacientes, avaliou a
resolução da DHGNA após a cirurgia bariátrica [ 122 ]. Uma alta proporção
(88%) dos indivíduos melhorou a esteatose e esteatohepatite, e 30% melhorou
ou resolveu a fibrose hepática. O RYGB teve um impacto maior na histologia da
NAFLD quando comparado com outros procedimentos [ 122 ]. Embora dados
adicionais sejam necessários para avaliar as estratégias cirúrgicas ideais para
melhorar a DHGNA e determinar seu custo-benefício, as evidências disponíveis
até o momento sugerem que a cirurgia bariátrica pode ser considerada como
um tratamento potencial para a DHGNA.
Tratamento de NAFLD em pacientes com SM
Metformina
Vários estudos avaliaram o efeito da metformina no tratamento da NAFLD,
mas nenhum deles foi projetado especificamente para avaliar pacientes com
SM. Uma revisão sistemática recente com 6 ECRs incluiu 573 pacientes, a
maioria deles sem diabetes (> 90%), com um IMC médio de 30 ± 2,5 kg / m 
2
 ,
que foram tratados por uma mediana de 9 meses [ 123 ]. Entre os quatro RCTs
incluindo pacientes adultos com DHGNA confirmada por biópsia, pequenos
benefícios foram observados na esteatose e inflamação do fígado, mas não na
fibrose [ 123 ]. Uma redução significativa foi observada nos níveis de
aminotransferase sérica (especialmente ALT), mas este efeito não foi
confirmado em outra série [ 124 , 125 ].
No ensaio TONIC, o uso de metformina falhou em reduzir os níveis de ALT e
melhorar a histologia hepática em comparação com placebo em 173 crianças ou
adolescentes com NAFLD comprovada por biópsia e sem diabetes [ 125 ]. Da
mesma forma, não há benefício confirmado para o uso de metformina em
doenças hepáticas para adultos com NASH com SM [ 123 ].
Pioglitazona
A pioglitazona, um sensibilizador de insulina tiazolidinediona (TZD) que atua
através de um efeito agonista no receptor gama ativado por proliferador de
peroxissoma (PPAR-γ) [ 31 ], mostrou algum benefício em RCTs em pacientes
sem diabetes. No estudo PIVENS [ 126 ], 247 pacientes com NASH e sem
diabetes foram randomizados para receber tratamento com placebo,
pioglitazona (30 mg / dia) ou vitamina E (Vit-E, 800 UI / dia) por 2 anos [ 126
]. Em comparação com o placebo, a taxa de melhora na NASH com
pioglitazona não foi significativa (34% e 19%, respectivamente; p = 0,04).
Devido a duas comparações primárias, a pvalor inferior a 0,025 foi considerado
estatisticamente significativo. No entanto, houve melhorias significativas na
esteatose (p <0,001) e inflamação lobular (p = 0,004). Se um achado de não
piora do balonismo hepatocelular foi usado, no entanto, a melhora NASH com
pioglitazona tornou-se significativa (48% vs. 25%, p = 0,003). Notavelmente, a
resolução de NASH, um desfecho secundário chave, foi alcançada com
significância estatística em mais pacientes em uso de pioglitazona, quando
comparada ao placebo (47% vs. 21%, p = 0,001) [ 126 ].
Outro RCT com 74 pacientes com NASH comprovado por biópsia e sem T2D
mostrou redução no conteúdo de gordura hepática e fibrose hepática após 12
meses de uso de pioglitazona 30 mg quando comparado ao placebo [ 127 ].
O efeito benéfico dos TZDs no tratamento da NASH foram corroborados em
uma revisão sistemática com 8 RCTs usando pioglitazona (06 ensaios) ou
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rosiglitazona (02 ensaios) para tratar especificamente NAFLD ou NASH
incluindo 828 indivíduos, a maioria dos quais (85%) não têm diabetes e foram
tratados por uma média de 12 meses. Em comparação com o placebo ou terapia
de referência, ambos os TZDs melhoraram significativamente o conteúdo de
gordura do fígado e NASH. Uma redução significativa dos níveis séricos de
aminotransferase foi observada na maioria dos pacientes tratados com TZDs,
quando comparados ao placebo ou terapia de referência [ 123 ].
Uma meta-análise anterior demonstrou que em 4 RCT em pacientes sem
diabetes, o uso de TZDs foi associado a melhora na fibrose avançada (OR 2,95,
IC 95% 1,04–10,90, p = 0,02, I 
2
 = 0%), melhora em fibrose de qualquer
estágio (OR 1,76, IC 95% 1,02–3,03, p = 0,02, I 
2
 = 0%) e resolução NASH (OR
3,40, IC 95% 1,95–5,93, p <0,001, I 
2
 = 0%). Os efeitos foram explicados
principalmente pelo uso de pioglitazona [ 128 ].
Juntos, esses resultados demonstram o efeito benéfico da pioglitazona em
pacientes com SM e NASH e fibrose comprovados por biópsia. É importante
lembrar, entretanto, os efeitos colaterais dos TZDs, como ganho de peso,
retenção de líquidos, risco de insuficiência cardíaca congestiva, diminuição da
densidade mineral óssea e maior risco de fraturas [ 31 ]. Portanto, o uso de
pioglitazona pode ser considerado após discussão dos riscos e benefícios com
cada paciente [ 5 ].
Vitamina E
O uso de Vit-E, vitamina lipossolúvel com propriedades antioxidantes, tem sido
investigado em diversos ensaios clínicos, principalmente devido ao seu
potencial de melhora da esteatose, inflamação e resolução da esteatohepatiteem adultos com NASH. No estudo PIVENS, o uso de terapia com Vit-E (800 UI
/ dia) por 2 anos alcançou a melhora do desfecho primário no NAS em 2 ou
mais pontos e nenhum aumento na fibrose quando comparado ao placebo
(43% vs. 19% , p <0,001; número necessário para tratar = 4,4) [ 126 ].
Algumas meta-análises levantaram preocupação sobre a segurança a longo
prazo de altas doses de Vit-E (> 800 UI / dia), analisando todas as causas de
mortalidade, câncer de próstata e acidente vascular cerebral hemorrágico [ 129
, 130 ]. Por outro lado, outra grande meta-análise com 57 estudos não relatou
nenhum efeito na mortalidade geral com doses de até 5.500 UI / dia de Vit-E [
131 ]. Em resumo, a suplementação de Vit-E pode ser considerada para NASH
comprovada por biópsia em pacientes sem diabetes, após discussão cuidadosa
dos riscos e benefícios da terapia [ 5 ].
Selonsertib e outros medicamentos anti-inflamatórios
A compreensão dos mecanismos patogênicos que envolvem a progressão da
NAFLD, como inflamação crônica e fibrogênese no fígado, trouxe algumas
especulações sobre terapias antiinflamatórias e antifibróticas [ 132 ].
Selonsertib, um inibidor oralmente biodisponível da cinase 1 reguladora do
sinal de apoptose, e simtuzumab, um anticorpo monoclonal humanizado
projetado para o tratamento de fibrose, são exemplos desses agentes [ 132 ].
Um estudo de fase 2 avaliou o uso de selonsertibe sozinho ou em combinação
com simtuzumabe em pacientes com NASH e fibrose hepática moderada a
grave (estágio 2 ou 3). O ensaio foi encerrado após 96 semanas devido à falta
de eficácia [ 132 ].
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Tratamento de NAFLD em pacientes com diabetes
Como a DHGNA e a DM2 têm a mesma origem fisiopatológica, é razoável
supor que as drogas para tratar a DM2, e a cirurgia metabólica, têm o potencial
de também tratar a DHGNA. De acordo com a Diretriz de Diabetes da
Sociedade Brasileira de Diabetes [ 31 ], além da insulina, existem oito classes
de agentes antidiabéticos, e todos eles foram testados no tratamento da
DHGNA. Uma breve revisão dessas classes de drogas e seus mecanismos de
ação pode ser encontrada na Tabela  4 .
Tabela 4 Classes de agentes antidiabéticos e seus
respectivos mecanismos de ação.
Metformina
De acordo com uma revisão sistemática avaliando agentes antidiabéticos para
DHGNA [ 133 ], existem cinco ECRs com metformina neste contexto, nenhum
deles exclusivo em pacientes com DM2. No estudo com a maior proporção de
pacientes com DM2 (27,3%), o tratamento com metformina (2500 mg / dia ou
3000 mg / dia, se o peso corporal era> 90 kg) ou placebo por 6 meses não
resultou em diferenças significativas para alterações na esteatose hepática
(avaliada histologicamente ou por TC), NAS ou transaminases hepáticas [ 124
].
Em resumo, a metformina não afetou substancialmente a NAFLD [ 133 ]. No
entanto, isso não significa que seja inútil para complicações NASH. Em um
estudo de caso-controle nacional na população de Taiwan, o uso de metformina
foi associado a uma redução no risco de câncer hepatocelular de uma forma
dependente da dose [ 134 ]. Cada ano incremental de metformina resultou em
7% de redução no risco de câncer hepatocelular em pacientes com DM2
acompanhados por 12-16 anos (OR ajustado 0,93, IC 95% 0,91-0,94, p
<0,0001) [ 134] Em linhas celulares de hepatoma, a metformina inibe o
crescimento celular através da parada do ciclo celular G0 / G1, um efeito
parcialmente atribuído à ativação da via da proteína quinase ativada por
monofosfato de adenosina (AMPK) e sua quinase hepática B1 (LKB1) a
montante, com efeitos antiproliferativos [ 134 ]
Tiazolidinedionas
Os TZDs são os agentes redutores da glicose mais extensivamente explorados
na NAFLD. Considerando a fisiopatologia da NAFLD, os TZDs parecem uma
opção terapêutica confiável para pacientes com DM2.
Em um estudo de prova de conceito, Ravikumar et al. [ 135 ], trataram 10
pacientes com DM2 com 30 mg / dia por 16 semanas e demonstraram uma
redução de aproximadamente 50% no conteúdo de gordura do fígado (medido
por MRI-S), o que se correlacionou significativamente com a diminuição na
produção de glicose endógena em jejum e pós-prandial. Curiosamente, eles
também observaram uma diminuição na glucagonemia em jejum e pós-
prandial. Especulamos que a pioglitazona, ao reduzir a gordura do fígado,
interferiu favoravelmente com o novo eixo da célula-α do fígado [ 42 , 43 , 47 ,
48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53], reduzindo o glucagon e contribuindo para a
homeostase da glicose.
Uma revisão sistemática e meta-análise de seis RCTs (n = 332) avaliou o efeito
dos TZDs (pioglitazona, rosiglitazona e troglitazona) vs. placebo ou
sulfonilureias na NAFLD em pacientes com T2D [ 136 ]. Os TZDs diminuíram
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significativamente 6,6% do conteúdo de gordura do fígado (IC 95% - 12,56 a -
0,96, p = 0,022, I 
2
 = 0%). Em um ensaio independente em pacientes com pré-
diabetes ou T2D e NASH, a pioglitazona (45 mg / dia) também diminuiu o
conteúdo de gordura hepática em 54% em comparação com o placebo (p
<0,001) [ 137 ].
Dois estudos que realizaram biópsia hepática em pacientes com pré-diabetes
ou T2D e NASH sugeriram que a pioglitazona (45 mg / dia) melhorou a
histologia hepática da esteatose, necrose por balão e inflamação, em
comparação com o placebo [ 137 , 138 ]. Apenas um evidenciou melhora
significativa no escore de fibrose com pioglitazona por 18 meses (p = 0,039) [
138 ]. Os TZDs também parecem ser eficazes na melhoria da ALT [ 136 ].
Curiosamente, em uma prova de conceito RCT duplo-cego, Bril et al. [ 139 ]
testaram uma combinação de pioglitazona (45 mg / dia) mais Vit-E (400 UI
BID) vs. placebo ou Vit-E em pacientes T2D com NASH comprovado por
biópsia (n = 105). O desfecho histológico primário de redução de pelo menos 2
pontos no NAS, sem qualquer piora na fibrose, foi alcançado em mais pacientes
em terapia combinada em comparação com o placebo (54% vs. 19%, p =
0,003), mas não no Vit- Grupo E (31% vs. 19%, p = 0,26). Enquanto ambos os
grupos alcançaram melhora em NASH (combinação 43% vs. 12%, p = 0,005, e
Vit-E sozinho: 33% vs. 12%, p = 0,04), balonismo e inflamação melhoraram no
grupo de combinação apenas [ 139] Em conjunto, a pioglitazona parece ser a
melhor opção para terapia NASH, pelo menos em pacientes com DM2, e está
incorporada na orientação de AASLD para terapia com NASH em pacientes
com ou sem DM2 [ 5 ].
Atualmente, a pioglitazona é o único TZD disponível no Brasil. Nenhum ajuste
de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada,
mas a pioglitazona deve ser evitada em pacientes com disfunção hepática grave
[ 31 ].
Inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4) (gliptinas)
DPP4, também conhecida como proteína de ligação à adenosina desaminase ou
cluster de diferenciação 26 (CD26), é uma serina exopeptidase capaz de
inativar vários oligopeptídeos através da remoção de dipeptídeos N-terminais [
140 ]. A atividade da DPP4 parece estar aumentada em pacientes com DM2 e
há um bom número de estudos in vitro e in vivo demonstrando que esta enzima
pode interagir com as vias pró-inflamatórias [ 140 ]. DPP4 também é uma
hepatocina [ 141 ], e doenças hepáticas crônicas, incluindo hepatite C, hepatite
B, NAFLD e carcinoma hepatocelular, foram relacionadas a níveis elevados
desta enzima [ 142 ].
Há uma associação direta entre a atividade DPP4 e IR em humanos [ 143 ], e
evidências de que a obesidade em camundongos estimula os hepatócitos a
sintetizar e secretar DPP4, que atua com o fator plasmático Xa para promover a
inflamação de macrófagos AT e IR [ 144 ] (Fig.  1 ). Curiosamente, o
silenciamento da expressão de DPP4 nos hepatócitos suprimiu a inflamaçãode
VAT e IR, mas esse efeito não ocorreu com a sitagliptina, um inibidor de DPP4
administrado por via oral [ 144 ]. Uma vez que existem diferenças na forma
como as gliptinas interagem com o DPP4, isso pode impactar na possível
capacidade dos inibidores da DPP4 de mitigar a inflamação e a RI promovida
pela DPP4 secretada por hepatócitos [ 141 ].
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Os ensaios clínicos avaliando os inibidores DPP4 para NAFLD em pessoas com
T2D são escassos e conflitantes. Em um estudo envolvendo pacientes com DM2
randomizados para vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) ou placebo durante
6 meses, o conteúdo médio de gordura hepática em jejum (avaliado por
ressonância magnética) diminuiu 27% com vildagliptina, enquanto não houve
alteração no grupo de placebo. ALT caiu significativamente no grupo da
vildagliptina, e houve uma correlação entre os decréscimos de ALT e o
conteúdo de gordura do fígado (r = 0,83; p <0,0001) [ 145 ]. Por outro lado,
um RCT realizado em pacientes chineses com T2D e NAFLD não evidenciou
alterações significativas na AST e ALT médias durante o acompanhamento de
52 semanas em ambos os grupos de sitagliptina (50 ou 100 mg / dia) e dieta
mais exercício [ 146] Até onde sabemos, não houve estudos com inibidores da
DPP4 e a biópsia confirmou NASH.
Existem alterações farmacocinéticas mínimas para os inibidores da DPP4 em
pacientes com vários graus de disfunção hepática, exceto para a vildagliptina,
que não é recomendada em pacientes com níveis de ALT ou AST> 2,5 a 3 vezes
o limite superior do normal [ 31 ]. No geral, parece que a eficácia das gliptinas
para tratar NAFLD, se houver, parece ser limitada em pessoas com T2D.
GLP-1RAs
A maioria dos estudos clínicos que avaliam os benefícios hepáticos dos GLP-
1RAs em pessoas com DM2 são limitados aos agentes subcutâneos de ação
curta liraglutida e exenatida. Em uma meta-análise individual em nível de
paciente de mais de 4.000 pacientes com DM2, comparando 26 semanas de
liraglutida (1,8 mg / dia) vs. placebo, a liraglutida melhorou significativamente
as concentrações de enzimas hepáticas de uma maneira dependente da dose [
147 ]. Além disso, de acordo com uma revisão sistemática recente [ 123 ],
existem apenas quatro ECRs avaliando os efeitos do GLP-1RA na NAFLD que
incluíram pacientes com DM2, e apenas um deles incluiu indivíduos com
NASH comprovada por biópsia [ 148 ].
O estudo LEAN foi um ECR multicêntrico, duplo-cego, de fase 2 para avaliar
liraglutida (1,8 mg / dia) versus placebo por 48 semanas em pacientes com
NASH comprovado por biópsia (32,6% com T2D) [ 148 ]. O desfecho primário
foi a resolução de NASH sem agravamento da fibrose desde o início até o final
do tratamento. Nove (39%) de 23 pacientes em liraglutida tiveram resolução de
NASH em comparação com dois (9%) de 22 pacientes no grupo de placebo (RR
4,3, 95% CI 1,0–17,7, p = 0,019) [ 148 ]. Dois (9%) de 23 pacientes no grupo de
liraglutida vs. 8 (36%) de 22 pacientes no grupo de placebo tiveram progressão
da fibrose (RR 0,2, IC 95% 0,1-1,0, p = 0,04) [ 148 ].
Em resumo, os dados de RCTs evidenciam os GLP-1RAs de curta ação parecem
reduzir as enzimas hepáticas séricas e melhorar a esteatose hepática, conforme
detectado por técnicas de imagem ou histologia hepática [ 123 ]. Além disso, os
dados de um ensaio de desfechos cardiovasculares de 104 semanas em T2D
evidenciaram que a semaglutida de ação prolongada (0,5 ou 1,0 mg / semana)
reduziu significativamente a ALT e hsCRP em comparação com o placebo [ 149
].
Se estudos maiores de fase 3 confirmarem os achados promissores do estudo
LEAN, é razoável supor que os GLP-1RAs se tornarão uma opção de tratamento
adequada em pacientes com DHGNA, especialmente naqueles com DM2 [ 123
].
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Inibidores SGLT2
Evidências emergentes recentes do uso de inibidores de SGLT2 em pacientes
com NAFLD e T2D são promissoras. Esses agentes demonstraram reduzir o
peso corporal, diminuir os níveis de transaminases séricas e melhorar a
esteatose e a histologia hepática [ 150 ]. Empagliflozina, dapagliflozina e
canagliflozina são os inibidores do SGLT2 atualmente disponíveis no Brasil [ 31
].
Uma revisão sistemática [ 151 ] avaliou o efeito dos inibidores de SGLT2 nas
enzimas hepáticas em pacientes com DM2 e NAFLD. Os dados de oito estudos
(04 RCTs e 04 estudos observacionais) com duração de pelo menos 12 semanas
foram extraídos. Quase todos (sete) estudos mostraram uma diminuição
significativa na ALT, e a maioria dos estudos evidenciou reduções nos níveis de
AST e GGT [ 151 ]. Os inibidores do SGLT2 foram associados a uma redução
significativa no conteúdo de gordura hepática e, entre os três estudos que
avaliaram os índices de fibrose hepática, uma melhora significativa foi
evidenciada em dois deles [ 151 ].
No estudo E-LIFT do mundo real [ 152 ], cinquenta pacientes com NAFLD e
T2D sob tratamento padrão foram aleatoriamente designados para receber
empagliflozina (10 mg / dia) ou manter o tratamento padrão sem
empagliflozina por 20 semanas. A empagliflozina reduziu o conteúdo de
gordura hepática (avaliado por ressonância magnética) e melhorou os níveis de
ALT, mas não os níveis de GGT e AST [ 152 ]. Além disso, os resultados de
ECRs mostraram uma redução consistente alta nas aminotransferases com
empagliflozina em indivíduos com DM2, em um padrão (reduções em ALT>
AST) que é potencialmente consistente com uma redução no conteúdo de
gordura hepática [ 153 ]. Essas reduções de ALT foram amplamente
independentes de mudanças no peso ou HbA1c [ 153 ].
Um ensaio clínico randomizado, ativo-controlado e aberto avaliou o uso de
dapagliflozina (5 mg / dia) versus o tratamento padrão sem inibidores de
SGLT2 por 24 semanas em pacientes com DM2 e NAFLD. Houve melhorias
significativas em ALT, GGT e rigidez hepática avaliada por elastografia no
grupo dapagliflozina [ 154 ]. A dapagliflozina também reduziu a esteatose
hepática e atenuou a fibrose em um subgrupo de pacientes com fibrose
hepática significativa (medida de rigidez hepática ≥ 8,0 kPa) [ 154 ]. Além
disso, o ensaio EFFECT-II [ 155] investigaram os efeitos da dapagliflozina (10
mg / dia), ômega-3 e uma combinação de ambos vs. placebo no conteúdo de
gordura do fígado (avaliado por ressonância magnética) em indivíduos com
DM2 e NAFLD por 12 semanas. Todos os tratamentos ativos reduziram
significativamente o conteúdo de gordura do fígado desde o início, mas apenas
o tratamento combinado reduziu o conteúdo de gordura do fígado (p = 0,046)
e o volume total de gordura do fígado (p = 0,037) em comparação com o
placebo [ 155 ]. A monoterapia com daapagliflozina, mas não a combinação,
reduziu os níveis de biomarcadores de lesão de hepatócitos, incluindo ALT,
AST e GGT [ 155 ].
Uma revisão sistemática e meta-análise de ECRs avaliou os efeitos da
canagliflozina (100 ou 300 mg / dia) nas enzimas hepáticas em pacientes com
DM2 [ 156 ]. Onze estudos controlados com placebo ou com controle ativo
foram selecionados (n = 6745). A canagliflozina diminuiu significativamente as
concentrações séricas de ALT, AST e GGT após 26 e 52 semanas, sugerindo um
efeito protetor no fígado [ 156 ]. Além disso, em um pequeno estudo
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prospectivo não controlado, nove pacientes com NAFLD e T2D foram
submetidos a biópsias hepáticas no início do estudo e após 24 semanas de
tratamento com canagliflozina (100 mg / dia) [ 157] Houve melhora histológica
em todos os pacientes. As pontuações de esteatose, inflamação lobular,
balonamento e estágiode fibrose diminuíram em 78%, 33%, 22% e 33% em 24
semanas em comparação com o pré-tratamento, respectivamente [ 157 ].
Apesar dos resultados preliminares muito promissores, mais estudos clínicos
avaliando o efeito dos inibidores de SGLT2 na NAFLD em pacientes com DM2
são necessários, especialmente aqueles cujo objetivo principal é investigar o
impacto nas características histológicas hepáticas.
Sulfonilureia e glinidas
Sulfonilureia e glinidas são drogas hipoglicemiantes usadas para tratar a DM2.
Eles compartilham mecanismos de ação semelhantes, por meio do receptor de
sulfonilureia (SUR) na célula β, estimulando a liberação de insulina e
melhorando o controle glicêmico [ 31 ]. Apesar de nenhuma explicação
plausível para os benefícios desses secretagogos no tratamento da NAFLD além
da melhora no controle do diabetes, as sulfonilureias foram comparadores
ativos em poucos estudos que avaliaram outros medicamentos antidiabéticos
neste contexto e, em geral, parecem ser ineficientes ou menos eficientes do que
esses outros medicamentos no fígado gordura [ 136 , 158 , 159 ].
Há dois ECRs em pacientes com DM2, avaliando respectivamente os efeitos de
uma sulfoniluréia (gliclazida) e uma glinida (nateglinida) na NAFLD, a serem
destacados. Em um ensaio clínico de 24 semanas, 87 indivíduos foram
randomizados para receber gliclazida, metformina ou liraglutida por 24
semanas. Os desfechos primários incluíram conteúdo de gordura no fígado,
avaliado por US, e função hepática. Todos os grupos de tratamento resultaram
em diminuição significativa desses resultados, mas a gliclazida resultou em
menos melhora em comparação com liraglutida e metformina [ 159] Além
disso, um estudo muito pequeno consistindo em 10 indivíduos em dieta e
terapia de exercícios para T2D e NASH comprovado por biópsia, distribuídos
aleatoriamente para nateglinida (270 mg / dia) ou nenhum tratamento
adicional, evidenciou melhorias significativas nos testes de ALT, US abdominal
e TC e achados histológicos hepáticos com nateglinida por 18 meses [ 160 ].
Inibidores de α-glucosidase
Os inibidores da enzima α-glucosidase intestinal reduzem a glicemia pós-
prandial ao diminuir a absorção de glicose. A acarbose é o único inibidor da α-
glucosidase atualmente disponível no Brasil [ 31 ].
Os dados são muito escassos sobre o efeito da acarbose no tratamento da
NAFLD. Os benefícios histológicos foram evidenciados em dois estudos
experimentais combinando acarbose e ezetimiba em modelos animais de IR [
161 , 162 ]. Em uma análise de subgrupo de um pequeno ensaio clínico,
envolvendo indivíduos com elevado teor de gordura hepática avaliado por
MRI-S, o conteúdo de gordura hepática foi reduzido em 26% sob tratamento
com acarbose (300 mg / dia) por 12 semanas [ 163 ]. No entanto, nenhuma
conclusão definitiva pode ser tirada desses primeiros dados humanos devido
aos pequenos tamanhos de observação.
Apesar da evidência limitada de acarbose para NAFLD, os resultados de um
estudo duplo-cego cruzado avaliando a segurança e eficácia da acarbose (300
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mg / dia) vs. placebo por 24 semanas sugerem que ela pode ser usada para o
tratamento de T2D em pacientes com cirrose hepática bem compensada [ 164 ].
Cirurgia metabólica
Várias operações gastrointestinais e procedimentos bariátricos promovem
melhora (e até remissão) da SM [ 165 ] e T2D [ 166 ]. Nos anos seguintes, o
conceito de “cirurgia metabólica” ou “cirurgia de diabetes” tornou-se
amplamente reconhecido, e a maioria das grandes sociedades de cirurgia
bariátrica em todo o mundo mudaram seus nomes para incluir a palavra
“metabólica” [ 166 , 167 ]. De acordo com uma declaração conjunta de
organizações internacionais de diabetes [ 166 ], a cirurgia metabólica deve ser
recomendada para tratar T2D em pacientes com obesidade classe III (IMC ≥
40 kg / m 
2
 ) e naqueles com obesidade classe II (IMC 35-39,9 kg / m 
2
)
quando a hiperglicemia é inadequadamente controlada pelo estilo de vida e
pela terapia médica ideal. A cirurgia também deve ser considerada para
pacientes com DM2 e IMC de 30–34,9 kg / m 
2
 se a hiperglicemia for
inadequadamente controlada, apesar do tratamento ideal com medicamentos
orais ou injetáveis [ 166 ]. Essas recomendações não consideram a presença de
NAFLD.
Enquanto alguns autores argumentam que a DHGNA deve ser considerada
uma comorbidade que reduz o limiar de IMC para cirurgia metabólica para 35
kg / m 
2
 [ 168 ], a Sociedade Americana de Cirurgia Bariátrica e Metabólica
recomenda que o tratamento cirúrgico seja oferecido como uma opção para
pacientes adequados com IMC de 30-35 kg / m 
2
 e comorbidades relacionadas
à obesidade, incluindo NAFLD, que não alcançam perda de peso durável e
substancial e melhora da co-morbidade com métodos não cirúrgicos razoáveis [
169 ].
Até o momento, o único estudo que avaliou a remissão da DHGNA após
cirurgia metabólica incluindo pacientes com obesidade grau I foi o conduzido
por Berry et al. [ 170 ]. Este estudo de coorte retrospectivo incluiu 252
pacientes com IMC de 30–35 kg / m 
2
 e pelo menos uma comorbidade
associada, como NAFLD (n = 69) e / ou T2D (n = 10). Ao longo de 3 anos de
acompanhamento pós-operatório, NAFLD (avaliada por US) remitiu em
84,6%, e T2D remeteu em 60% e melhorou em 40% [ 170 ]. Não ficou claro, no
entanto, quantos pacientes tinham ambas as condições no início do estudo.
Portanto, o papel da cirurgia metabólica para tratar a DHGNA em pacientes
com DM2 e obesidade classe I permanece incerto.
Considerando a DHGNA como um continuum, suas intervenções no
tratamento de acordo com o perfil dos pacientes estão resumidas na Tabela  5 .
Tabela 5 Resumo das intervenções para o tratamento da
DHGNA de acordo com o perfil dos pacientes
Conclusões
A NAFLD está metabolicamente relacionada com a resistência à insulina AT,
expansibilidade limitada e disfuncionalidade [ 37 , 38 ]. Um fígado gordo é o
principal impulsionador de um novo eixo de células α hepático-pancreático
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reconhecido e glucagon aumentado [ 42 , 43 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 ],
contribuindo supostamente para a fisiopatologia do diabetes.
Pacientes com obesidade e / ou SM, com ou sem T2D, podem ser direcionados
imediatamente para descartar NAFL / NASH e fibrose [ 3 , 5 , 6 ].
O tratamento do espectro da DHGNA é melhor realizado com medidas de estilo
de vida, o que pode estar associado a alguns medicamentos [ 3 , 5 , 6 ]. A perda
de peso de 7% -10% ou mais pode reverter a esteatose e NASH [ 5 , 6 ].
Liraglutide 3 mg / dia pode ser considerado uma opção valiosa para tratar a
obesidade e, consequentemente, melhorar a NAFLD [ 111 ]. A cirurgia
bariátrica deve ser considerada para aqueles com IMC ≥ 35 kg / m 
2
 [ 98 , 99 ,
100 , 166 , 168 ].
Dentre as várias drogas aqui discutidas, a pioglitazona é a única recomendada
nas diretrizes de sociedades especializadas para o tratamento da DHGNA [ 3 , 5
, 6 ]. Vit-E mostrou melhorias histológicas em pacientes sem diabetes [ 5 , 126
], mas estudos específicos são garantidos em T2D.
Os GLP-1RAs são uma classe de agentes provavelmente frutífera devido aos
seus efeitos de perda de peso, tanto quanto algumas ações direcionadas pelo
metabolismo [ 102 , 103 , 107 , 108 , 109 , 110 , 111 , 123 , 147 , 148 , 149 ]. Os
inibidores de SGLT2 demonstraram alguns benefícios em desfechos
substitutos, mas precisam de dados histológicos [ 150 , 151 , 152 , 153 , 154 , 155
, 156 , 157] A terapia combinada (por exemplo, pioglitazona mais GLP-1RA e /
ou inibidor de SGLT2) nunca foi estudada e é um caminho a ser explorado.
Disponibilidade de dados e materiais
Não aplicável.
Abreviações
AAs:
Aminoácidos
AASLD:Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas
AGB:
Banda gástrica ajustável
ALT:
Alanina aminotransferase
AMPK:
Proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina
APRI:
Índice de proporção de aspartato aminotransferase para plaquetas
AST:
Aspartato aminotransferase
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NO:
Tecido adiposo
AUC:
Área sob a curva
BARDO:
Índice de massa corporal, razão AST-para-ALT, diabetes
OFERTA:
bis in die (duas vezes por dia)
IMC:
Índice de massa corporal
BPN:
Esteatohepatite não alcoólica comprovada por biópsia
BONÉ:
Parâmetro de atenuação controlada
CD26:
Cluster de diferenciação 26
CI:
Intervalo de confiança
CT:
Tomografia computadorizada
DPP4:
Dipeptidil peptidase 4
FIB-4:
Índice de fibrose-4
GGT:
Gama-glutamil transferase
GLP-1:
Peptídeo-1 semelhante ao glucagon
GLP-1RA:
Agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon
GR:
Resistência ao glucagon
HbA1c:
Hemoglobina a1c
HDL:
Lipoproteína de alta densidade
HOMA-IR:
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Avaliação do modelo de homeostase da resistência à insulina
hsCRP:
Proteína C reativa de alta sensibilidade
IL-6:
Interleucina-6
IR:
Resistência a insulina
kPa:
Quilopascais
LDL:
Lipoproteína de baixa densidade
LHI:
Melhoria histológica do fígado
LKB1:
Fígado quinase B1
LSM:
Medição de rigidez hepática
MAFLD:
Doença hepática gordurosa associada ao metabolismo
MetS:
Síndrome metabólica
MRE:
Imagem de ressonância magnética com elastografia
Ressonância magnética:
Imagem de ressonância magnética
MRI-PDFF:
Fração de gordura de densidade de prótons estimada por ressonância
magnética
MRI-S:
Espectroscopia de ressonância magnética
NAFL:
Esteatose hepática não alcoólica
NAFLD:
Doença hepática gordurosa não alcoólica
NAS:
Pontuação de atividade NAFLD
NASH:
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Esteatohepatite não alcoólica
NFS:
Pontuação de fibrose NAFLD
NHANES:
National Health and Nutrition Examination Survey
OR:
Odds ratio
PPAR-γ:
Peroxisome proliferator-activated receptor gamma
PUFA:
Polyunsaturated fatty acid
RCT:
Randomized clinical trial
RYGB:
Roux-en-Y gastric bypass
SAF:
Steatosis Activity Fibrosis
SAT:
Subcutaneous adipose tissue
SG:
Sleeve gastrectomy
SGLT2:
Sodium-glucose cotransporter-2
SNS:
Sympathetic nervous system
SUR:
Sulfonylurea receptor
T2D:
Type 2 diabetes
TE:
Transient elastography
TNF-α1:
Tumor necrosis factor alpha 1
TZD:
Thiazolidinedione
US:
Ultrasonography
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VAT:
Visceral adipose tissue
Vit-E:
Vitamin E
VLDL:
Very low-density lipoprotein
WC:
Waist circumference
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