Impressora 3D no Brasil e Exterior

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CURSO DE FARMÁCIA
IMPRESSORA 3D
Duque de Caxias 
	2021
1. INTRODUÇÃO
A impressão em três dimensões (3D) é uma tecnologia que possibilita a criação de objetos personalizados a partir de um projeto virtual. A produção desses objetos ocorre por fusão ou deposição de materiais, como por exemplo plásticos, metal, cerâmica, pós, líquidos e células vivas, em camadas formando um objeto, no qual a sua forma admite três dimensões no espaço (altura, comprimento e largura). 
Charles Hull, engenheiro físico, foi o inventor da técnica de estereolitografia e quem desenvolveu o primeiro protótipo de impressora 3D (início dos anos 80). Com o desenvolvimento desta técnica, a impressão 3D alcançou várias áreas como a médica, a farmacêutica, a aeroespacial, a alimentar, a automobilística, entre diversas outras mais. 
A nível farmacêutico esta tecnologia permite a obtenção, simples e economicamente viável, de formas farmacêuticas sólidas, em que se pode customizar doses precisas de uma ou mais substâncias ativas, de acordo com as necessidades e o perfil fisiopatológico do doente. A necessidade de personalizar a medicação surge pelas diferenças interindividuais, tais como: raça, peso corporal, idade, metabolização dos fármacos e polimedicação. Alguns achados na literatura científica relatam que a impressão 3D mostrou-se benéfica na personalização da medicação em grupos com necessidades terapêuticas específicas, como no caso da pediatria, garantindo uma dosagem precisa de determinados fármacos, como a teofilina e a prednisolona. Além disso, outra vantagem desta técnica é a possibilidade de combinar vários fármacos numa só unidade, contribuindo para um tratamento mais eficaz. 
Em 2015, o FDA aprovou a cormecialização do primeiro medicamento produzido pela técnica de impressão 3D, o SPRITAM (Levetiracetam), cuja indicação terapêutica inclui crianças e idosos com Epilepsia. A particularidade deste medicamento é que se dissolve numa pequena quantidade de líquido, facilitando, desta forma a administração em doentes com dificuldade de engolir. A estrutura do SPRITAM caracteriza-se por uma elevada porosidade, permitindo a rápida desintegração em segundos, quando em contato com uma pequena quantidade de líquidos. Esta particularidade não é alcançada pelos métodos clássicos de produção de comprimidos. Além disso, com esta técnica de produção é possível também aplicar um tratamento que mascara o sabor desagradável da formulação e formular comprimidos de tamanho reduzido, contendo doses mais elevadas de Levetiracetam com até 1000 mg.
Um dos grandes desafios da farmacoterapêutica é a complexidade posológica de determinados doente, sendo um dos motivos mais frequentes associados à fraca adesão terapêutica ou à sua desistência. Uma estratégia citada na literatura para resolver este tipo de problema é o desenvolvimento de um policomprimido, que consiste na junção de diferentes comprimidos num só, permitindo simplificar o esquema posológico do doente. No Reino Unido, foram desenvolvidos dois policomprimidos utilizando a impressão 3D (2015), um contendo três fármacos com perfil de libertação diferentes, e outro contendo cinco fármacos (Ramipril, Atenolol Hidroclorotiazida (HCT) – anti-hipertensores, Pravastatina – redução da hipercolesterolemia, Ácido Acetilsalicílico (ASA) – anti-agregante plaquetário). Neste último policomprimido, os fármacos foram impressos em compartimentos de acordo com o perfil de libertação, ou seja, dois fármacos com libertação imediata e os restantes três com libertação prolongada. Não foram observadas interações entre as diferentes substâncias ativas (Figura 1). 
Figura 1. Representação de um policoprimido.
Neste contexto, encontram-se diversas potencialidades da produção de medicamentos por impressão 3D, incluindo: a medicação personalizada, envolvendo sistemas de libertação modificada; o uso de sistemas com doses flexíveis, simplificando o estudo de fármacos em ensaios clínicos; como método de produção mais sustentável de medicamentos, minimizando os desperdícios inerentes às práticas convencionais de individualização terapêutica; e como método alternativo descentralizado de produção de medicamentos em situações de inacessibilidade à rede de distribuição farmacêutica convencional. 
2. Evolução 
Na década de 80, quando a revolução das impressoras 3D teve início, a maioria dos projetos existentes não passava de mecanismos lentos e ineficientes, sem uso prático para a inústria.  Os caros equipamentos – e insumos – restringiam-se à criação de itens simples, que serviriam de base para a elaboração de produtos finais, como modelos de peças de maquinário ou brinquedos. Após cerca de 35 anos de pesquisa e evolução, é possível dizer que essa tecnologia está finalmente pronta para atender às necessidades da indústria moderna, oferecendo mais agilidade e eficiência na produção de bens de consumo para os mais diversos setores da economia. Agora, a manufatura aditiva, comumente conhecida como impressão 3D, está em franca expansão. A GE estima que, até 2025, mais de 20% de seus novos produtos envolverão algum tipo de processo aditivo.
Para Paul Sullivan, evangelizador de tendências tecnológicas da Autodesk para a América Latina, as possibilidades são inúmeras, incluindo a prototipagem de itens complexos até produtos finalizados, prontos para atender às exigências do consumidor. “Grandes empresas, como a Ford Motors, por exemplo, podem utilizar a impressão 3D para criar protótipos de motores de automóveis, além do teste ergométrico de manutenção. Além disso, empreendedores e startups podem fazer produtos feitos sob encomenda originais que ninguém mais pode produzir sem essa tecnologia”, afirma.
O executivo também aponta um crescimento exponencial nos valores relacionados à tecnologia, o que deve aquecer a economia. “O mercado global de fabricação aditiva está crescendo de cerca de US$ 5 bilhões contabilizados no ano passado para mais de US$ 21 bilhões em 2020.
Técnicas da Impressora 3D
1. FOTOPOLIMERIZAÇÃO
Esta tecnologia expõe resinas sensíveis à radiação ultravioleta (UV) para produzir objetos tridimensionais por via de reações de polimerização.
1. Estereolitografia (SLA): O processo utiliza um laser, a frequência se localiza na gama ultravioleta, como fonte de energia, que ao incidir numa resina fotossensível, no estado líquido e situada num reservatório, provoca uma reação de polimerização, obtendo a primeira camada do produto 3D. Após a conclusão da primeira camada, a plataforma movimenta-se na vertical, produzindo as restantes camadas até obter a estrutura 3D final.
1. Processamento de Luz Digital (DLP): Essa tecnologia permite que cada camada seja construída de uma só vez, sendo assim, toda a primeira camada do objeto está exposta à radiação UV, permitindo diminuir o tempo de impressão do produto. Nessa técnica a camada de resina é formada no fundo do reservatório, diminuindo o contato com o ar, não afetando a integridade dos materiais usados. 
1. Produção Contínua de Interface Líquida (CLIP): Utiliza a radiação UV como fonte de energia. O processo inicia-se quando a luz UV é projetada sob uma resina fotoativa gerando radicais livres, responsáveis por desencadear reações de fotopolimerização. Para o aumento da eficiência e rapidez de produção, esta técnica apresenta uma “zona morta”, formada pelo contato do oxigénio com a resina, através de uma janela permeável. No espaço acima da “zona morta”, a concentração de oxigénio vai diminuindo até esgotar totalmente, permitindo que ocorra a polimerização da resina nas zonas atingíveis pela luz UV, formando a estrutura 3D pretendida, evitando, a repetição do processo, como ocorre na estereolitografia.
1. JATO DE TINTA
· DOD: A técnica DOD atua por dois fenómenos: um térmico e outro piezoelétrico. Este método é capaz de produzir sistemas de libertação com incorporação de uma quantidade elevada de fármaco e apresenta diversas geometrias. No interior do reservatório de tinta está presente uma resistência que, ao receber os pulsos elétricos, aquece,formando bolhas de vapor. As bolhas promovem a expulsão da tinta para o substrato, resultando na primeira camada do processo térmico. As outras camadas de tinta formam-se sucessivamente, até obtenção do objeto final. Na impressão piezoelétrica as gotas de tinta são formadas quando é aplicada uma pressão mecânica em materiais como cerâmica ou cristal, produzindo energia elétrica, finalizando o processo com a ejeção de tinta. Esse tipo de impressão é mais eficiente do que o térmico, por ser mais fácil de controlar, e não requer altas temperaturas, podendo degradar a tinta. 
1. EXTRUSÃO
· Extrusão a Quente (HME): Atualmente, a extrusão a quente é uma das técnicas mais usadas na tecnologia farmacêutica para a formulação de vários produtos como a produção de sistemas transdérmicos, comprimidos de libertação modificada ou imediata, granulados e comprimidos de rápida dissolução. O princípio desta técnica compreende a mistura da substância ativa e da matriz polimérica dentro de um extrusor. Este equipamento possui reguladores de temperatura, permitindo a incorporação da substância ativa na matriz. Durante o processamento, a mistura dos compostos é forçada a passar através de uma rede de orifícios. A tecnologia da HME pode ser associada à técnica de impressão 3D, onde não ocorre a passagem através da rede de orifícios ou sistema de moagem, mas o extrudido funciona como fonte de alimentação de uma impressora 3D, onde a forma do produto final coincide com o desenho criado no software. Uma desvantagem associada a este processo é a falta de compatibilidade com várias substâncias ativas e excipientes, devido às temperaturas elevadas que o método requer.
· Extrusão: A técnica de extrusão se diferencia da técnica de extrusão a quente pelo fato do processo se realizar em condições de temperatura ambiente. É uma vantagem em relação à HME, pois permite o manuseamento de mais materiais, mesmo os que são termossensíveis. Para atenuar o excesso de tomas diárias e garantir que a terapêutica será cumprida, a empresa Cadila Pharmaceuticals Ltd., na Índia, produziu e comercializou a primeira policápsula. A impressão da cápsula compreendeu quatro fases: 1- A extrusão da membrana hidrófoba de acetato de celulose; 2- A extrusão das substâncias ativas, o atenolol, o ramipril e a pravastatina; 3- A extrusão das substâncias ativas, o ácido acetilsalicílico e a hidroclorotiazida; 4- A extrusão de pontos com relevo à superfície da cápsula. 
Para primeira fase utilizou-se como constituintes o acetato de celulose, o D-manitol e o polietilenoglicol 6000, formando a base para três das cinco substâncias ativas a utilizar durante o processo. Em seguida, foi feita à mistura do atenolol, do ramipril e da pravastatina com o HPMC e a lactose, que, por sua vez, foi extrudida, formando o compartimento de libertação prolongada. Na terceira etapa, o ácido acetilsalicílico e a hidroclorotiazida foram misturadas com o glicolato de amido sódico. Posteriormente, foram acrescentados pela técnica de impressão 3D, vários pontos com relevo na superfície da cápsula, de composição igual à do compartimento de libertação imediata, de forma a facilitar a sua identificação. O ensaio de dissolução da policápsula, realizado a um pH de 6,8 e a uma temperatura de 37 ºC, mostrou que mais de 75% do ácido acetilsalicílico e da hidroclorotiazida se libertaram nos primeiros 30 minutos, a qual foi atribuída à incorporação do glicolato de amido sódico, que tem a capacidade de proporcionar uma rápida desintegração. O atenolol, o ramipril e a pravastatina libertaram-se ao fim de 720 minutos com percentagens de 69%, 66% e 81%, respectivamente. Para avaliar possíveis interações entre os fármacos e os excipientes utilizados na impressão da policápsula, os autores utilizaram um espectrómetro de radiação infravermelha associado à técnica de reflexão total atenuada. A partir deste ensaio observou-se que não ocorreram quaisquer interações. Demonstrando uma ótima relação entre a impressão 3D com o fabrico da policápsula. 
· Fabrico de Filamento Fundido, Modelação de Depósito Fundido (FFF): A técnica Fabrico de Filamento Fundido (FFF), também conhecida como Modelação de Depósito Fundido (FDM), tem sido bastante utilizada devido ao baixo custo de produção. Porém, possui temperaturas elevadas podendo degradar muitas substâncias, sendo uma desvantagem inerente a esta tecnologia. O processo de impressão 3D pela técnica FDM envolve três etapas. Primeiro o material semissólido é fundido num reservatório e, em seguida, passa por um orifício de extrusão, obtendo um produto que apresenta várias formas. Na última etapa, a deposição do material numa superfície, permite solidificá-lo. A técnica FFF tem sido estudada na área da tecnologia farmacêutica. Um dos trabalhos disponíveis consiste na preparação de comprimidos de libertação modificada contendo isómeros aminossalicilatos: o ácido 5-aminosalicílico e o 4-ASA. Estes compostos são usados no tratamento da doença inflamatória intestinal. Esta técnica tem sido também aplicada na área da medicina. A medula óssea é rica em células-tronco-mesenquimais, que são uma população heterogénea de células capazes de se renovar no seio da medula óssea e de se diferenciar em células ao nível da endoderme, da mesoderme e da ectoderme.
· Pressão Assistida por Microseringas (PAM): A técnica PAM foi inicialmente usada na área da engenharia de tecidos. Com a evolução da ciência e tecnologia, passou a ser usada também na tecnologia farmacêutica. Ela engloba a extrusão de um fluido viscoso com propriedades reológicas adequadas, para impedir a obstrução da seringa. À medida que o líquido viscoso cai sobre uma plataforma móvel, permite a construção 3D do objeto pré-desenhado. Uma vantagem deste processo é poder ser realizado à temperatura ambiente, ampliando a quantidade de materiais a ser utilizados nesta técnica. 
1. FUSÃO DA CAMADA DE PÓ
· Sinterização com Laser Seletivo (SLS): Na técnica SLS são utilizadas cerâmicas, plásticos e metais sob a forma de pó para o fabrico de objetos sólidos. A radiação a laser provoca o aquecimento das partículas de pó, moldando-as, o que permite a obtenção do objeto final. Para reduzir a dependência do laser para fundir os materiais, a plataforma de construção encontra-se dentro de uma câmara que controla a temperatura, a qual deve estar ligeiramente abaixo da temperatura de fusão do material usado. Esta técnica demonstrou ser uma alternativa promissora para preparar formas farmacêuticas sólidas orais, sem que ocorra degradação da substância ativa nem destruição dos excipientes durante o processo de impressão.
· Sinterização Direta de Metal com Laser (DMLS): A técnica de impressão DMLS atua mediante um procedimento similar à técnica SLS, com a especificidade de fundir apenas material. A colocação imediata de implantes dentários, após extração de um dente, permite reduzir o número de cirurgias, conservar a largura e altura alveolar e reduzir a reabsorção óssea. 
· Fusão com Feixe de Eletrões (EBM): A técnica de impressão EBM é o único processo que utiliza um feixe de eletrões como fonte de energia, onde um filamento de tungsténio aquecido a mais de 3000ºC permite a libertação de eletrões. O feixe só se forma quando os eletrões são submetidos a forças magnéticas. O feixe de eletrões necessita de uma potência acima dos 106 kW/cm2. Este procedimento é executado sob vácuo, de forma a evitar contaminações, oxidação do material metálico quente e dispersão do feixe de eletrões. As ligas de titânio têm sido bastante utilizadas em implantes devido à sua resistência, às propriedades osteoindutivas e à elevada biocompatibilidade. Moiduddin avaliou o peso, a resistência mecânica e as características estruturais de um implante craniano. A partir de um modelo humano, com malformação no crânio, procedeu-se à técnica de CT permitindo digitalizar e arquivar o modelo craniano em computador. Posteriormente, o crânio foi dividido ao meio, sendo excluído o lado defeituoso do crânio. Com a metade saudável do modelo foi criado uma estrutura digital3D normal. 
Para a obtenção deste molde 3D utilizou-se um feixe de eletrões para fundir partículas de titânio com um tamanho compreendido entre 50 e 100 µm. Para a avaliação da resistência mecânica, colocou a rede porosa em um aparelho de compressão e, para a análise da estrutura interna, utilizou um microscópio eletrônico de varrimento. Concluindo que a estrutura 3D porosa era capaz de reabilitar a zona deficiente do crânio por meio dos poros, demonstrando resistência suficiente para possíveis impactos.
3. IMPRESSORA 3D E SUA UTILIZAÇÃO NA FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS
Os processos tradicionais de fabricação de medicamentos foram introduzidos há cerca de 200 anos, porém, apesar dos avanços, muitos ainda são usados até hoje. Embora esses métodos sejam rentáveis para a fabricação em larga escala, eles podem ser demorados e trabalhosos, além de produzirem fármacos com dosagens fixas, o que dificulta a personalização do remédio para cada indivíduo e aumenta a chance de efeitos adversos. Uma alternativa ao método tradicional de produção é o uso da técnica de impressão 3D (manufatura aditiva).
Em 2015, o órgão regulador da indústria de alimentos e medicamentos dos Estados Unidos, o FDA (Food and Drug Administration) aprovou um fármaco desenvolvido por uma impressora 3D – e não por máquinas de compressão, como na produção tradicional de medicamentos. Trata-se do Spritam, um medicamento de uso oral empregado no tratamento em adultos e crianças com crises de convulsão provocadas por epilepsia.
A impressão 3D funciona através de um software de Desenho Assistido por Computador e Fabrico Assistido por Computador (CAD/CAM). Cabe ao farmacêutico desenhar e produzir os moldes, fazendo com que cada camada do medicamento seja examinada nos mínimos detalhes.
Esta é uma tecnologia muito flexível e interessante para individualização dos tratamentos. Outra vantagem é a fabricação de um único comprimido com fármacos diferentes, de acordo com a prescrição de cada indivíduo, além do aumento da complexidade dos medicamentos. 
A tecnologia também permite a descentralização da produção de medicamentos de grandes indústrias farmacêuticas para farmácias e hospitais locais, sendo viável também em locais remotos.
O trunfo das impressoras 3D está no fato de oferecer maior diversidade aos medicamentos, é possível imprimi-los de várias formas: comprimido, bastão, pastilha ou até mesmo uma pequena folha de gelatina. O Brasil, no entanto, ainda tem muito a evoluir no que diz respeito ao desenvolvimento de novas tecnologias para fabricação de medicamentos.
Apesar de oferecerem boas perspectivas, as inovações em farmácia, no Brasil, são insuficientes para o país se destacar no cenário global de pesquisas clínicas. 
O que temos de mais inovador são os lançamentos das indústrias multinacionais e a liberação de novos fármacos, mesmo assim, a perspectiva é positiva a quem deseja fazer carreira na área, a dica é trabalhar em cima de medicamentos que já existem, criando maneiras de melhorar sua eficácia – além de desenvolver novas tecnologias.
4. IMPRESSÃO 3D NO BRASIL E EXTERIOR
No Brasil, dentre os desafios, o principal é a falta de regulamentação, o que se tornou um entrave para avançar nos estudos, consequentemente ainda estamos longe da escala industrial, porque, primeiramente, deve-se atender a regulamentação, mas as agências reguladoras ainda não dispõem de protocolos para esse tipo de equipamento, por esta razão, no Brasil só pode trabalhar com protótipos.
O público-alvo da medicação 3D é composto por pacientes pediátricos e geriátrico, mas especificamente indivíduos afetados por doenças negligenciadas, esse tipo de tecnologia pode ser bastante útil para produzir medicamentos com mais de um fármaco, um exemplo é o tuberculostático 4 x 1 de Farmanguinhos, que reúne quatro princípios ativos em um único comprimido, como a pirazinamida, isoniazida, etionamida e etambutol.
Durante o processo de fusão, as partículas de pó se conectam na superfície, e, diferentemente do processo de fabricação convencional, em que os comprimidos são feitos por compressão de pós, o SLS não requer compressão. Devido à sua estrutura porosa, a água pode entrar facilmente na pílula e quebrar as conexões de partículas de pó em segundos, mostrando-se um processo muito eficaz na absorção deste comprimido pelo organismo.
Entre as impressoras SLS, a Sintratec Kit é adequada para aplicações de laboratório devido ao seu design e tamanho compacto: “Uma impressora SLS com um laser forte pode degradar o medicamento e uma grande plataforma de impressão seria um inconveniente para nós em termos de preparação e manuseio de materiais durante a fase de desenvolvimento ”.
Para evitar a degradação térmica dos materiais, a temperatura do processo deve ser a mais baixa possível. 
A tecnologia SLS oferece vantagens significativas, principalmente no caso das chamadas polipílulas – ou seja, comprimidos contendo vários medicamentos. Por exemplo, é conveniente que o paciente tome um polipílula por dia em vez de vários comprimidos únicos. 
O professor Gaisford aborda outro ponto: “Por razões econômicas, a indústria farmacêutica presta menos atenção à produção de medicamentos para pequenos grupos de pacientes”. As tecnologias de impressão 3D facilitam muito a produção de medicamentos personalizados para doenças raras, pequenos grupos de pacientes ou para crianças e idosos. Para esses grupos-alvo, os medicamentos podem ser dosados ​​com precisão, de acordo com as especificações do tratamento. Isso resolveria o problema das doses limitadas disponíveis nas farmácias.
· Exterior
Spritam, novidade para tratar a epilepsia, é criado em impressora 3D, facilita a deglutição e dosagem pode ser personalizada para cada paciente. Em breve chegará ao mercado norte-americano o medicamento Spritam (levetiracetam), para tratamento de epilepsia
Além disso, a técnica permite que quantidades altas do princípio ativo sejam encapsuladas (até 1.000mg por comprimido). Pacientes poderão se beneficiar das doses maiores, tomando menos comprimidos por dia.
Outra vantagem da impressão 3D é a personalização. Por ser uma tecnologia rápida e relativamente barata, espera-se que em pouco tempo seja possível imprimir comprimidos com a dose exata necessária para cada paciente, facilitando a adesão ao tratamento.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
https://secad.artmed.com.br/blog/farmacia/impressora-3d-producao-de-medicamentos/ 17/11/21 às 17h
https://www2.ufjf.br/noticias/2020/08/05/estudo-foca-em-tecnologia-3d-para-producao-de-medicamentos/ 17/11/21 às 17h
PINTO. O. A. Faculdade Ciências da Saúde Universidade Fernando Pessoa, 2018. Disponível em: https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/7341/1/PPG_29238. pdf. Acesso em: 04 de novembro de 2021.
Universidade Federal de Juiz de Fora, 2020. Disponível em: https://www2.ufjf.br /noticias/2020/08/05/estudo-foca-em-tecnologia-3d-para-producao-de-medicamentos/ Acesso em: 04 de novembro de 2021.
AMS. O futuro da indústria farmacêutica: Como a impressão 3D pode ajudar na fabricação de medicamentos personalizados. Disponível em: https://amsbrasil.com.br/o-futuro-da-industria-farmaceutica-como-a-impressao-3d-pode-ajudar-na-fabricacao-de-medicamentos-personalizados/. Acesso em: 10 nov. 2021.
BRAINN. Aprovado medicamento para epilepsia feito por impressão 3D. Disponível em: https://www.brainn.org.br/aprovado-medicamento-para-epilepsia-feito-por-impressao-3d/. Acesso em: 10 nov. 2021.
FIOCRUZ. Impressão 3D de medicamentos foi tema de palestra em Farmanguinhos. Disponível em: https://portal.fiocruz.br/noticia/impressao-3d-de-medicamentos-foi-tema-de-palestra-em-farmanguinhos. Acesso em: 10 nov. 2021.
VIVA BEM. Cientistas nos EUA desenvolvem vacina em adesivo mais eficaz que injeção... - Veja mais em https://www.uol.com.br/vivabem/noticias/redacao/2021/09/28/vacina-adesivo-sem-injecao.htm?cmpid=copiaecola. Disponível em: https://www.uol.com.br/vivabem/noticias/redacao/2021/09/28/vacina-adesivo-sem-injecao.htm. Acesso em: 10 nov. 2021.