Anti-inflamatórios esteroidais

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Anti-Inflamatórios Esteroidais
Introdução 
Adrenais: glândulas anexas aos rins 
presentes em todos os vertebrados. 
 Produzem hormônios esteroides/ 
corticoesteroides/ cortisol a partir 
do colesterol. 
 
Corticosteroides/ 
Corticoides 
 Mineralocorticoides (zona 
glomerulosa) 
 Glicocorticoides (zona fasciculada) 
 Esteroides sexuais/ andrógenos 
(zona reticulata) 
 
 
 
Mineralocorticoides 
Principal: aldosterona 
Interferem na manutenção do equilíbrio 
hídrico e eletrolítico 
Glicocorticoides 
Hidrocortisona – cortisol: cães, gatos, 
porcos-da-índia, hamsters, peixes, 
macacos e seres humanos. 
Corticoesterona: ratos, camundongos, 
pássaros e cobras. 
Metabolismo de CHO e proteínas 
Atividade anti-inflamatória e 
imunossopressura 
 
Classificação 
Conforme a duração dos efeitos 
- Rápido, intermediário ou prolongado 
 
Conforme a potência 
Assestada pela sua atividade anti-
inflamatória quando comparada a 
hidrocortisona, sujo valor é 
arbitrariamente definido com 1,0. 
Ação rápida: hidrocortisona e cortisona 
– apresentam potência menor que os 
de ação mais prolongada. 
Glicocorticoides extremamente 
potentes e de longa duração, como 
betametasona e hexametasona, 
possuem essas características graças à 
sua ligação reduzida com proteínas 
plasmáticas, menor velocidade de 
excreção e maior afinidade com 
receptores. 
Mineralocorticoides 
Glicocorticoides 
 
Fisiologia dos esteroides 
adrenais 
Corticoesteroides 
Sintetizados e liberados quando 
necessário – sem estocagem. 
Principal estímulo – hormônio 
adrenocorticotrófico/ corticotrofina 
(ACTG) 
A secreção de ACTH é regulada pelo 
hormônio liberador de corticotropina 
(CRH – produzido no hipotálamo). 
Alguns fatores psicológicos e ambientais 
também podem axuilar a secreção. 
Colesterol: intermediário obrigatório na 
síntese de corticoesteroides. 
 60-80% do colesterol deriva de 
fontes exógenas. 
 
 
Mineralocorticoides 
Sem influências da secreção do eixo 
hipotalâmico-hipofisário (CRH-ACTH). 
Dependente do SRAA 
 
Felinos e caninos 
Produção total de cortisol em 24h: 
1mg/kg 
 
Ritmicidade: dois ou mais picos de 
secreção – vários episódios de sono 
que ocorrem durante o dia. Em cães, 
ainda não foi definido se realmente 
ocorre de acordo com o ciclo 
circadiano igual ao homem. 
 
Glicocorticoides endógenos 
Transportados no plasma por proteínas 
carreadoras (CBG), globulinas de baixa 
concentração sanguínea. 
Alta afinidade: albumina e hidrocortisona. 
Baixa afinidade: esteroides endógenos e 
sintéticos 
Mecanismo compensatório: alta 
concentração plasmática de albumina. 
Essa molécula tem baixas baixa 
afinidade pelos esteroides endógenos e 
sintéticos, e compensa pela alta 
concentração. 
 
Mecanismo de ação 
Interagem com a família dos receptores 
nucleares. 
Por sua lipossolubilidade, conseguem 
atravessar a membrana celular e se ligar 
a proteínas receptoras localizadas no 
interior do núcleo, modificando a 
expressão gênica. 
Atuação gênomica ou não genômica 
 
Genômica 
Interação com receptor citoplasmático 
de glicocorticoides (GR) 
Duas variantes do receptor: GR-alfa e 
GR-beta 
GR-alfa: maioria das ações dos 
corticoesteroides. 
GR-beta: sem ligação direta aos 
hormônios. Efeito inibitório sobre GR-
alfa. Podendo estar associada inclusive a 
resistência e doenças autoimunes e 
inflamatórias. 
Receptores encontrados em todos os 
tecidos 
 3000 a 10000 por célula 
 
Gatos x Cães 
Gatos presentam metade da 
quantidade de receptores de 
glicocorticoides, possuem peculiaridade 
na resposta à terapia e efeitos 
colaterais. 
Repouso: localização citoplasmática 
Ligação complexo GC/GR: ocorre no 
interior do núcleo e gera alterações 
conformacionais e torna-se ativado, 
expondo um domínio de ligação com o 
DNA. 
GRE: local de ligação com o DNA. 
 GRE positivo: leva a expressão de 
efeitos colaterais 
 GRE negativo: leva a inibição de 
genes inflamatórios (IL-1, IL-2). 
 
Mecanismos alternativos a 
ligação com GREs 
Interação inibitória direta: proteína a 
proteína – ativação de proteínas como 
TNF alfa, IL, estimuladores de 
macrófagos 
Podem interagir com proteína ativadora 
1 (AP-1): interagindo com vários genes 
atuando IL-pró inflamatórias e enzima 
COX 
Vários efeitos genômicos: podem 
resultar em efeitos biológicos com 
durações variadas (horas/dias) 
 
Não genômico 
Efeitos mais rápidos 
Mediados por ligação não específica 
com membranas celulares, receptores 
de membrana e citoplasma. 
Levam a alterações de corrente 
transmembrana, níveis de Ca e eventos 
de fosforilação intracelulares. 
 
Biotransformação 
Hepática 
Oxidação, redução, hidroxilação, 
conjugação: leva a inativação 
 Exceto: cortisona e prednisona – 
utilizam a via metabólica hepática 
e por meio de redução são 
ativadas em hidrocortisona e 
prednisolona 
Fígado – 70% do metabolismo dos 
corticoesteroides 
Extra-hepáticos: renal 
Pode sofrer interferência de fatores 
hormonais, obesidade, idade, doenças 
intercorrentes e uso de outros 
medicamentos. 
 
Excreção 
Via renal 
Compostos hidrossolúveis 
Maioria: excreção renal 
Parte: adicionada a bile – via fecal 
 
Propriedades Fisiológicas 
e Farmacológicas 
Efeitos metabólicos gerais 
GC – hiperglicemiantes – inibição da 
captação e utilização da glicose 
(antagoniza a insulina) 
Gliconeogênese a partir de aa e ácido 
graxos livres 
Síntese de glicogênio hepático 
Metabolismo proteico: aumento do 
catabolismo e diminuí síntese de 
proteínas 
Tecido adiposo: atuam de forma 
permissiva e tem efeito lipolítico 
potencializando efeitos de 
determinados hormônios 
(Catecolaminas, GH, etc) 
Hormônios tem ação mediante 
aumento de cAMP, por meio da 
ativação da quinase cAMP dependente. 
 
Cortisol e GC sintéticos 
Efeitos mineralocorticoides: retenção 
de Na, excreção de K, expansão 
volume celular 
 
Corticoidoterapia 
Diurese, aumento da taxa de filtração 
glomerular, inibição efeitos do ADH nos 
túbulos distais e ductos coletores. 
 
Metabolismo de Ca 
Aumento da excreção renal, reduz 
absorção renal, levando a hipercalciúria 
(aumento dos níveis séricos de cálcio 
na urina). 
Reduz absorção intestinal do cálcio 
 
Efeitos nos Sistemas Orgânicos 
TGI 
Aumento secreção do ác. gástrico 
Aumento pepsina 
Aumento suco pancreático 
Redução crescimento e renovação das 
céls gástricas 
Redução de muco 
 
Fígado 
Produção de isoenzima esteroide-
induzida da FA 
 
Crescimento 
Exposição excessiva a glicocorticoides 
 Redução na secreção de GH 
 Inibição do IGF-1 e efeitos 
catabolizante em músculos, ossos 
e tecido conjuntivo. 
 
Pele 
Inibem a síntese de material conjuntivo, 
com consequente diminuição da 
espessura dérmica, dificultando 
cicatrização 
Renovação epidérmica é afetada 
Hiperqueratose ortoqueratótica 
Atrofia glândulas sebáceas e folículo 
piloso – estacionado na fase telogênica 
Hiperpigmentação 
 
Glicocorticoide 
Proteolíticos: promovem atrofia e 
fraqueza muscular 
Reabsorção óssea: competência 
osteoclástica 
Redução da atividade geradora da 
matriz: osteoblastos – inibem a 
transcrição da colagenase (fator AP-1) 
 
Sistema Cardiovascular 
Aumento DC e tônus vascular – maior 
sensibilidade as catecolaminas por meio 
da ativação do SRAA e por sua 
atividade mineralocorticoide intrínseca e 
supressão das respostas 
vasodilatadoras. 
 
Hipercotisolismo (elevado cortisol): leva 
a hipertensão arterial, hipocortisolismo 
e hipotensão secundários. 
 
Sistema endócrino 
Efeito supressor – própria secreção 
Hiperglicocorticismo: endógena ou adm 
prolongada ou abusiva de 
glicocorticoides levam a supressão do 
EHHA (hipotálamo-hipófise-adrenal): 
atrofia adrenal 
 
 Doses maiores: maior será a 
supressão do EHHA 
TSH, GH, FSH, LH e prolactina: 
secreção severamente comprometida 
Eixo HHT (hipotálamo-hipófise-tireoide):aumento nas alterações 
 Inibição da síntese e liberação de 
TSH 
 Diminuir concentração de 
proteínas carreadoras e 
desiodação de tireoxina (T4) 
 T4 sérica em limite inferior – 
cães submetidos a 
corticoideterapia ou 
hipercortisolismo endógeno. 
 
Alterações observadas 
hiperadrenocorticismo: 
Letargia 
Fraqueza 
Alterações tegumentares 
Ganho de peso 
Hipercolesterolemia. 
 
Efeito anti-inflamatórios 
e imunossopressores 
Indicação terapêutica 
Potente efeito anti-inflamatório e 
imunossupressor 
Bloqueio de manifestações precoces do 
processo inflamatório 
 Dor, calor, rubor. 
 Tardias também: reparação e 
proliferação tecidual 
Afetam todo tipo de RI: patógenos, 
alérgenos, doenças auto-imunes 
Influência de eventos celulares, 
vasculares e mediadores pró-
inflamatórios 
Leucócitos: menor migração de 
neutrófilos para lesão, maior liberação 
para medula óssea (neutrofilia). Inibe a 
penetração da lesão – mudanças 
conformacionais na superfície celular. 
Organismos invasores: metabolismo 
oxidativo inibido 
Macrófagos: também são sensíveis 
Imunidade celular: é afetada por 
interferirem na apresentação de 
antígenos aos receptores. 
Doses suprafarmacólogicas: 
estabilização de membrana e 
impedimento da liberação de 
mediadores químicos pró-inflamatórios 
 
Sistema linfoide 
Doses farmacológicas: leva a linfopenia 
Espécies esteroide-sensitivas: roedores 
- Linfocitólise predominante 
Espécies esteroide-resistentes: 
redistribuição dos linfócitos em 
compartimentos intra para 
extracelulares 
- Células linfoides de linhagem 
neoplásicas – sofrem lise 
 
Linfócitos T 
- Sofrem mais que os B 
- Representam 70% das células linfoides 
circulantes 
 
Modulação linfócitos B 
Direta/ indireta 
Mediada pelos efeitos – monócitos e 
linfócitos T 
 
Célula B 
Ativação 
Fatores de crescimento produzidos 
pelos linfócitos T, como IL-4, se 
diferenciam em imunoglobulinas 
 
Glicocorticoides 
Inibem acentuadamente a ativação e 
proliferação 
Pouca influência sob anticorpos 
 
Eventos vasculares 
Estabilização microvascular 
Eventos indiretos 
Mediadores pró-inflamatórios 
 Vasoativos ou trombogênicos 
 
Processo inflamatório 
Metabolismo de mediadores 
imunoestimulantes e pró-inflamatórios 
 Inibição NF-kB e COX-2 
 
Complexo GC-GR 
Inibe diretamente o NF-kB via interação 
proteína-proteína 
 PG-2: leucotrienos e 
Tromboxanos 
 Inibição fosfolipase A2 e COX 
 
Efeitos farmacológicos 
Anti-inflamatórios 
Imunossupresor 
 
Efeitos fisiológicos 
Extensões dos efeitos farmacológicos 
Limites 
Homeostase 
 
Implicações hemostáticas 
Altos níveis de glicocorticoides: 
cronicamente – hipercoagulante 
 Altos fatores coagulantes: fator II, 
V, VII,IX, X, XII, fibrinogênio. 
 Diminuição do anticoagulante 
natural antitrombina 
 
Preparações 
farmacológicas 
Preparações habituais: não diferem da 
estrutura molecular do cortisol 
endógeno. 
Obtenção glicocorticoide 
 Extração de fluidos e tecidos 
animais 
 Oxidação microbiológicas – 
colesterol/ estigmasterol 
 Síntese parcial: tecido vegetal 
(apogeninas) 
 
Apresentação 
Pó cristalino – branco/ amarelado 
Inodoro e estável ao ar 
Maioria – insolúvel 
 
Glicocorticoides: estéres, acetonidos ou 
sais. 
 Pró-fármacos: hidrólise para 
liberar fármaco ativo. 
 Efeito prolongado. 
 Insolúveis em água: não se 
administra IV. 
 
Comumente prescritos 
Hidrocortisona 
Cortisona 
Prednisona 
Prednisolona 
Metilbrednisolona 
Traincilona 
Betametaona 
Dexametasona 
 
Budenosida 
Reformulada para cães/ gatos 
Principal vantagem: degrada na sua 
primeira passagem 
10% efeitos colaterais – doses 
equivalente a prednisolona 
Supressão eixo HHA. 
Cães – hepatopatia esteroidal (apenas 
cães) 
Uso restrito em doenças inflamatórias 
intestinais 
Dosagem ideal não foi bem 
estabelecida 
 
Vias de Administração 
Boa administração por qualquer via 
Fatores levado em consideração 
- Temperamento 
- Tutores 
- Localização e extensão da inflamação 
- Terapia crônica ou aguda 
- Tópica 
- Área restrita 
- Mínimo efeitos colaterais 
Permeáveis – barreira cutânea. 
Cronicamente – supressão Eixo HHA, 
levando a efeitos adversos 
Prednisona e cortisona – sem efeito 
tópico, pois pressão de ativação 
metabólica hepática 
 
Novas formulações 
Aceponato de Hidrocortisona 
Mometasona 
 
Efeitos sistêmicos 
Preferencialmente VO 
 Controle da dose – efeito 
intermediário 
 Interrupção – quando surgem 
efeitos colaterais 
 Uso a longo prazo mais seguro 
 
Injetáveis 
SC (mais usada) ou IM 
IV 
Condicionamento terapêutico 
 
Nebulização 
Doenças respiratórios 
Associação com broncodilatadores 
 
Menor a solubilidade do éster, maior a 
duração dos efeitos. 
IV: maior solubilidade. 
 
Indicações terapêuticas e 
posologia 
Principal indicação: 
Reposição – insuficiência adrenal 
 Hipoadrenocorticismo 
 
Maioria 
 Anti-inflamatórios 
 Imunossupressores 
 
Seis princípios terapêuticos 
1. Dose adequada – ajuste periódico 
2. Dose única – desprovida de efeitos 
colaterais 
3. Terapia curta – improváveis efeitos 
colaterais 
4. Teria prolongada (sem-meses) – 
aumentea ncidência de efeitos 
adversos 
5. Trata sintomas – não promove a 
cura (exc insuficiência renal) 
6. Em caso de terapias crônicas deve 
ser feito o desmame 
 
Glicocorticoidoterapia 
Utilizada quando outras terapias se 
mostraram ineficazes 
Pode agravar condições pré-existentes 
Dose imunossupressora 2x + que dose 
terapêutica. É 10x mair que a doses ditas 
como fisiológicas. 
 
Insuficiência adrenal: única 
ação curativa dos corticoides 
Doença imunomediadas – autoimunes, 
condições alérgicas 
Doenças brônquicas e pulmonares – 
humanos e felinos. 
Traumas articulares – equinos 
Traumas e edemas cerebrospinais – 
altas doses 
Choques – hemorrágicos, sépticos 
(reestabelecimento do volume tecidual 
e da vascularização). 
Terapia antineoplásica – coadjuvante 
em quimioterapias 
 
Efeitos colaterais 
Precauções e contraindicações 
- Doenças infecciosas – 
imunossupressão 
Hemorragias e/ou perfurações – 
vascularização/ secreção/ 
reepitelização 
Diabetes melito – hiperglicemiantes/ 
antagônicos a insulina 
Pancreatites – aumenta a viscosidade, 
hiperplasia ductos, lipemia 
Doenças renais – catabolismo proteico, 
produtos nitrogenados, azotemia 
Cardiopatias – retenção hídrica e casos 
congestivos 
 
Outros possíveis colaterais 
- Insuficiência adrenal latrogênico: por 
conta de altas doses de glicocorticoides 
com interrupção abrupta, o animal 
pode se mostrar incapaz de suprir as 
necessidades de glicocorticoides, por 
deficiência de ACTH. 
- Hiperadrenocorticismo iatrogênico 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Desmame: retirada gradativa, acorda o 
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Pode 
levar a um hipoadrenocorticismo 
iatrogênico. Não haverá produção 
adequada, a adrenal não consegue 
voltar a funcionar de forma abrupta. 
Hidrocortisona: correspondente ao 
endógeno é de potência 1. 
 Os demais, tem potência bem 
maior, servem para tratar outras 
doenças que não 
adrenocorticismo. 
Síndrome de Cushing: não ocorre 
muito em gatos. Pode dar corticoides 
mais tranquilamente. 
Efeitos dependem da dose e do tempo 
Utilizar primeiro a primeira indicação e 
depois tentar corticoide. 
Pós-operatório: ao usar anti-inflamatório, 
vai inibir eicosanoides que vão inibir a 
cicatrização. Corticoides é a mesma 
coisa, só que inibem PLA2, afeta todo 
o processo cicatricial. Nem mesmo para 
úlceras é indicado. Não são bons 
analgésicos. 
 Corticoides com AINEs 
desnecessários – vai dar só 
gastrite 
Imunossupressão, doença auto-imune, 
alérgicos – potência intermediária – 
prednisolona 
Prednisona – prednisolona: gatos utilizar 
prednisolona que é o fármaco pronto 
já que não possuem via deglicuronização. 
Politraumatismo e emergência - edema 
(ações genômicas e não genômicas): 
dexametasona e metilprednisolona – 
fármacos de alta potência. 
 
Mometasona – alergias via nasal. 
 
Se possível, uso tópico evitando 
sobrecarga sistêmica. 
 
Pulsoterapia: a cada determinado 
tempo, por exemplo 15 dias, pode levar 
a colaterais. 
Dose única alta de corticoide: não faz 
mal, não induz a doenças.