6 -Citocinas

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Resumo 
Citocinas 
Maria Carolina Barbosa Costa 
Universidade Federal do Cariri 
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1. Introdução 
As citocinas são polipeptídeos ou glicoproteínas extracelulares, hidrossolúveis, 
secretadas por diferentes tipos de células, que podem alterar o comportamento ou as 
propriedades da sua célula produtora ou de células adjacentes, e medeiam muitas das 
respostas inflamatórias e imunes (imunidade natural e adquirida). 
As citocinas são sintetizadas em resposta à estímulos inflamatórios ou antigênicos. 
Quando a célula é ativada, há transcrição de genes para que citocinas sejam formadas e 
secretadas, ou seja, as citocinas não ficam armazenadas nas células para serem 
secretadas a qualquer momento tendo, então, sua ação autolimitada e de curta 
duração. Com frequência, são formadas em cascata, ou seja, uma citocina estimula suas 
células-alvo a produzir mais citocinas. 
As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias: Interferons 
(IFN), Interleucinas (IL), Fator Estimulador de Colônias (CSF), Fator de Necrose Tumoral 
(TNF), e Fator de Transformação de Crescimento (TGF). 
As citocinas são produzidas durante a fase de ativação e fase efetora da imunidade 
para mediar e regular a resposta inflamatória e imune. São responsáveis por recrutar 
células efetoras para as áreas de lesão tecidual e por induzir a geração e maturação de 
novas células a partir de precursores. Além disso, contribuem para a especialização das 
respostas imunes mediante a ativação de diferentes tipos de células efetoras. As 
citocinas também são responsáveis por regular a duração e intensidade das respostas 
especificas por influenciarem o crescimento e a diferenciação de linfócitos. 
As citocinas influenciam a atividade, a diferenciação, a proliferação e a sobrevida da 
célula imunológica, assim como regulam a produção e a atividade de outras citocinas, 
que podem aumentar (pró-inflamatórias) ou atenuar (anti-inflamatórias) a resposta 
inflamatória. 
Geralmente atuam localmente, de modo autócrino (quando age na célula que a 
produziu) ou parácrino (quando age em células vizinhas), por ligação a receptores de 
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alta afinidade nas células-alvo. Certas citocinas podem ser produzidas em quantidade 
suficiente para circular e exercer ações endócrinas (quando são produzidas por uma 
determinada célula, caem na corrente sanguínea para atuar numa célula a distância). 
As citocinas são redundantes em suas atividades, ou seja, ações semelhantes podem 
ser desencadeadas por diferentes citocinas. Diferentes tipos de células secretam a 
mesma citocina, e uma única citocina pode agir em diversos tipos de células, fenômeno 
denominado pleiotropia. O pleiotropismo é o que permite a citocina, ter efeito 
sistêmico. Outras propriedades das citocinas são o sinergismo – quando citocinas 
diferentes apresentam efeitos potencializados ao atuarem juntas – e o antagonismo – 
quando a ação de uma citocina anula a ação de outras. 
 
2. Citocinas que regulam a Imunidade Inata 
Uma das primeiras respostas do sistema imune inato a uma infecção e dano tecidual 
é a secreção de citocinas pelas células teciduais, que é uma resposta crítica para 
resposta inflamatória aguda. As citocinas da imunidade inata são produzidas 
principalmente por macrófagos teciduais e células dendríticas. A maioria destas 
citocinas têm ação parácrina, sendo que em algumas infecções graves, uma quantidade 
suficiente de citocinas pode ser produzida de tal forma que elas entram na circulação e 
passam a ter ação endócrina. 
As citocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja induzindo 
inflamação, inibindo replicação viral ou promovendo respostas de célula T e limitando 
as respostas imunes inatas. 
 
CLASSIFICAÇÃO DAS CITOCINAS 
As citocinas são classificadas de acordo com: 
1) Ação local x sistêmica 
2) Imunidade Inata x Imunidade Adquirida 
3) Inflamatória x Anti – inflamatória 
 
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Fator de Necrose Tumoral: O Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFα) é um mediador da 
resposta inflamatória aguda a bactérias e outros patógenos. O TNFα é produzido por 
macrófagos, células dendríticas e outros tipos celulares. Sua principal função é o 
recrutamento de fagócitos e ativação de macrófagos e neutrófilos, além de estimular a 
secreção de quimiocinas, a liberação de IL-1 e a produção de proteínas de fase aguda 
(opsonizam antígenos). O TNFα possui ação local e sistêmica. Devido a sua ação 
pleiotrópica, o TNFα atinge o hipotálamo e induz o aumento da temperatura corporal, 
desencadeando um quadro febril. 
A produção de TNF é estimulada pelos PAMPs (Padrões Moleculares Associados a 
Patógenos) e o principal estímulo para a sua produção é a presença de 
lipopolissacarídeos (LPS) que compõem a membrana das bactérias gram negativas. O 
choque séptico, uma condição que representa grande risco a vida, é decorrente da 
entrada de bactérias na corrente sanguínea e é mediado em grande parte pelo TNFα. 
A caquexia é uma síndrome associada à perda de massa celular, reduzida ingestão 
de alimento, diminuição de atividade física e acelerada degradação de proteínas. Esta 
disfunção metabólica é mediada por citocina, principalmente, o TNF. O TNFα induz o 
catabolismo de adipócitos e a degradação da proteína muscular. Além disso, o TNFα 
diminui a glicogenólise. Por essa razão, o TNF também é chamado de caquetina. 
Interleucina-1: A Interleucina – 1 (IL-1) também é um mediador da resposta inflamatória 
aguda e tem ações similares ao TNF. A IL-1 é primariamente produzida por macrófagos 
e monócitos, assim como por células não imunológicas, tais como fibroblastos e células 
endoteliais ativadas durante lesão celular, infecção, invasão e inflamação. Essa citocina, 
possui um antagonista natural: a IL-1Ra que compete com os mesmos receptores da IL-
1, atuando como um autorregulador endógeno. 
Existem duas formas de IL-1: IL-1α e IL-1β. A IL-1β produz inflamação sistêmica 
através da ativação da ciclo-oxigenase 2 (COX 2), com a formação de Prostaglandina E2 
(PGE2) no hipotálamo anterior, causando febre. 
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A IL-1 atua no fígado induzindo a produção de proteínas de fase aguda. Além disso, 
estimula a formação de neutrófilos e plaquetas. 
Interleucina-6: A IL-6 é outra importante citocina nas respostas inflamatórias que tem 
efeito local e sistêmico. Ela estimula a maturação e ativação dos neutrófilos, a 
maturação de macrófagos e a diferenciação de linfócitos T citotóxicos e células natural 
killer (NK). A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares, células endoteliais 
vasculares, fibroblastos e outras células em resposta aos PAMPs e em resposta a IL-1 e 
TNF. 
Essa IL é um dos mais precoces e importantes mediadores de indução e controle 
da síntese e liberação de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos durante estímulos 
dolorosos, como trauma, infecção, operação e queimadura. Após lesão, concentrações 
plasmáticas de IL-6 são detectáveis em 60 minutos, com pico entre 4 e 6 horas, podendo 
persistir por 10 dias. É considerado o marcador mais relevante do grau de lesão tecidual 
durante um procedimento cirúrgico, em que o aumento excessivo e prolongado está 
associado a uma morbidade pós-operatória maior. 
Interleucina-10: A IL-10 é a principal citocina anti-inflamatória e atua inibindo as 
citocinas pró-inflamatórias e estimulando a produção endógena de citocinas anti-
inflamatórias. Além disso, todas as células estimuladas por IL-10, tem uma diminuição 
na expressão do MHC tipo 2, ou seja, a resposta imune entra em declínio com a IL-10. 
Esta, também, impedea produção de IFNγ pelas células NK. 
Seus efeitos supressivos sobre as células Th1 podem ser clinicamente úteis em 
prevenir a rejeição de transplantes e tratar doenças autoimunes mediadas por células -
T, como esclerose múltipla e diabetes mellitus tipo I. Um efeito benéfico também pode 
ser observado em sepse, artrite reumatoide e psoríase. 
Interleucina-12: A IL-12 é uma citocina secretada pelos linfócitos B, neutrófilos, células 
dendríticas e macrófagos após a ativação por células apresentadoras de antígenos 
(APC). Funciona como uma ponte entre a imunidade inata e a imunidade adquirida. Ela 
estimula a produção de Interferon gama (INF-γ) pelas células NK e pelos linfócitos T 
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auxiliares (CD4) tipo 1, aumentando as respostas citotóxicas, e induz a diferenciação das 
células TH 1. A IL-10 tem uma ação antagônica a ação da IL-12. 
Interleucinas 18, 23 e 27: A ação da IL-18, IL-23 e IL-27 é redundante à IL-12. Elas 
também atuam aumentando as funções das células NK. 
Interferons tipo 1: Os interferons induzem um estado de resistência antiviral em células 
teciduais não infectadas. O vírus, ao replicar-se, ativa o gene codificante do interferon. 
A proteína sintetizada deixa a célula produtora, liga-se à membrana celular das células 
adjacentes não infectadas e ativa o gene codificante de proteínas antivirais. Estas 
proteínas antivirais, por sua vez, vão impedir a replicação do vírus, quando este tentar 
replicar-se nessas células. Os IFN são produzidos na fase inicial da infecção e constituem 
a primeira linha de resistência a muitas viroses. 
Os IFN da imunidade inata são os do tipo I que são divididos em alfa e beta. A forma 
alfa é produzida por leucócitos e a forma beta por fibroblastos. 
 
3. Citocinas que regulam a Imunidade Adquirida 
Interleucina-2: As citocinas da imunidade adquirida são, geralmente, produzidas pelas 
células T e tem como função induzir a expansão clonal. A IL-2 atua na ativação dos 
linfócitos, induzindo o crescimento e a proliferação deles. Também induz a produção de 
outras citocinas, como, por exemplo, IFNγ e TNF, o que resulta na ativação de 
monócitos, neutrófilos e células NK. Sendo assim, a IL-2 contribui para a geração e a 
propagação de respostas imunológicas específicas do antígeno. 
Interleucina-4: A IL-4 é uma glicoproteína com propriedades anti-inflamatórias e 
produzida por linfócitos TCD4, mastócitos, eosinófilos e basófilos. Tem ação sobre os 
linfócitos T e B, células NK, mastócitos e células endoteliais. 
Essa citocina induz a diferenciação de linfócitos B para produzir IgG e IgE, que são 
imunoglobulinas importantes nas respostas alérgicas e anti-helmínticas. A IL-4 estimula 
a resposta humoral. 
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Interleucina-13: A IL-13 tem características estruturais e funcionais semelhantes à IL-4. 
Trata-se de uma citocina anti-inflamatória produzida principalmente por células TCD4. 
Atua em linfócitos B e monócitos, inibindo a produção de óxido nítrico e de várias 
citocinas. Além disso, aumenta a síntese de IL-1AR. 
Essa citocina tem importante associação com a asma. 
Interferons tipo 2: O Interferon tipo 2 sempre se apresenta na forma gama. O INF-γ é 
responsável por ativar macrófagos e aumentar a expressão de MHC. São produzidos por 
linfócitos T e pelas células NK. 
Os macrófagos e as células dendríticas após o reconhecimento dos macrófagos 
sintetizam e secretam IL-12. A IL-12 induz a diferenciação das células Th0 e Th1 e iniciam 
a produção do INF-γ; induz também a produção de INF-γ pelas células NK. O INF-γ irá 
acentuar as funções microbicidas dos macrófagos e incentivar a produção de IL-12 pelos 
macrófagos. 
Fator Transformador de Crescimento β: O Fator Transformador de Crescimento β (TGF 
β), é produzido pelas células T e macrófagos. São citocinas responsáveis pelo reparo dos 
tecidos. O TGF β atua nos fibroblastos induzindo a síntese de colágeno. Atua, também, 
inibindo a proliferação dos linfócitos. 
 
4. Quimiocinas 
As quimiocinas são citocinas quimiotáticas de baixo peso molecular. A 
superfamília das quimiocinas é subdividida em quatro famílias: C (ou ä quimiocinas), CC 
(β quimiocinas), CXC (α quimiocinas) e CX3C (γ quimiocinas), onde C representa os 
resíduos de cisteína e X o número de aminoácidos entre tais resíduos. 
Sua principal atividade biológica é a quimiotaxia, direcionando leucócitos para 
sítios inflamatórios através de gradientes de concentração. Porém, estas moléculas 
também participam de outros processos biológicos como organogênse, angiogênese, 
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hematopoiese, recirculação homeostática de leucócitos através dos tecidos linfoides 
periféricos, maturação de linfócitos B e T, e regulação imune. 
A migração coordenada de leucócitos para órgãos linfoides e tecidos inflamados 
depende de dois processos distintos: o extravasamento e a quimiotaxia. No 
extravasamento, as quimiocinas presentes no endotélio se ligam aos receptores de 
quimiocinas nos leucócitos. Esta interação induz uma cascata de sinalização intracelular 
que resulta no aumento da afinidade dos leucócitos pelas integrinas, resultando em 
adesão firme e transitória. Os leucócitos atravessam o endotélio e a membrana basal, e 
chegam aos tecidos, dando início à etapa de quimiotaxia, na qual os leucócitos 
perivasculares responderão a uma concentração de citocinas quimiotáticas que os 
guiará para o local exato da infecção. 
Sem as quimiocinas, os leucócitos se movimentariam aleatoriamente, ao invés 
de exibirem uma migração coordenada. 
 
 
Referências bibliográficas 
 
1. Abbas, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 8. ed. 
Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 
2. Ferraz, Francielle Bonet; Fernandez, Jorge Hernandez. Integrinas na adesão, migração e 
sinalização celular: associação com patologias e estudos clínicos. Revista Científica da 
FMC - Vol. 9, nº 2, 2014 
3. MURPHY, Kenneth. Imunobiologia de Janeway. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014. 
4. OLIVEIRA, Caio Marcio Barros de et al. Citocinas e dor. Rev. Bras. Anestesiol., Campinas, v. 
61, n. 2, p. 260-265, Apr. 2011. 
5. Sena, Ludmilla et al. Quimiocinas e sua importância na infecção por Mycobacterium 
tuberculosis. R. Ci. med. biol., Salvador, v.11, n.3, p.326-333, set/dez. 2012. 
 
 
 
 
 
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