Injúria celular

Prévia do material em texto

- Embora existam inúmeros fatores que causem a 
doença, todos podem ser agrupados em duas classes: 
genéticos (p. ex., mutações hereditárias e variantes 
genéticas associadas a doenças ou polimorfismos) e 
adquiridos (p. ex., doenças infecciosas, nutricionais, por 
agentes químicos ou físicos) 
- Os resultados finais das alterações genéticas, 
bioquímicas e estruturais nas células e tecidos são 
anormalidades funcionais, as quais provocam as 
manifestações clínicas (sinais e sintomas) das doenças, 
bem como a sua progressão (curso clínico e 
consequências) 
- A agressão às células e à matriz extracelular tem 
como resultado final a lesão tecidual e orgânica, as quais 
determinam os padrões morfológicos e clínicos das 
doenças. 
- Caso o equilíbrio homeostático for alterado, pode 
causar danos nas células, deixando a pessoa doente e 
podendo levar a morte 
Causas de Lesão Celular 
- Agentes Físicos 
 - Incluem trauma mecânico, extremos de 
temperatura, alterações bruscas da pressão 
atmosférica, radiação e choque elétrico 
- Agentes Químicos Drogas 
 - Substâncias simples, como a glicose ou sal em 
concentrações hipertônicas, podem lesar a célula 
diretamente ou pela perturbação do equilíbrio 
eletrolítico das células 
 - Até mesmo o oxigênio em altas concentrações é 
tóxico 
 - Quantidades ínfimas de venenos podem destruir 
um número suficiente de células para causar a morte 
 - Outras substâncias potencialmente prejudiciais são: 
poluentes do ar e do ambiente, inseticidas e herbicidas; 
riscos industriais e ocupacionais, drogas sociais, como o 
álcool, e a variedade sempre crescente de drogas 
terapêuticas 
- Reações Imunológicas 
 - O sistema imune exerce função essencial na 
defesa contra patógenos infecciosos, mas as reações 
imunes também podem causar lesão celular 
 - Reações lesivas aos autoantígenos endógenos são 
responsáveis por várias doenças autoimunes 
 - Reações imunes a muitos agentes externos, tais 
como vírus e substâncias ambientais, são também 
causas importantes de lesão celular e tecidual 
- Defeitos Genéticos 
 - Anomalias genéticas podem produzir fenótipos 
clínicos altamente característicos que variam de 
malformações congênitas a anemias 
 - Os defeitos genéticos causam lesão celular devido 
à deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos 
enzimáticos dos erros inatos do metabolismo ou o 
acúmulo de DNA danificado ou de proteínas 
anormalmente dobradas, ambos disparando a morte 
celular quando são irreparáveis 
 - As variações na sequência de DNA que são 
comuns nas populações humanas (polimorfismos) 
também podem influenciar a suscetibilidade das células 
à lesão por substâncias químicas e outros agressores 
ambientais 
- Desequilíbrios Nutricionais 
 - A deficiência proteico-calórica provoca um número 
impressionante de mortes 
 - Os problemas nutricionais podem ser autoinfligidos, 
como na anorexia nervosa (inanição autoinduzida) 
 - Os excessos nutricionais são também causas 
importantes de lesão celular --> O excesso de 
colesterol predispõe à aterosclerose; a obesidade está 
associada com o aumento da incidência de várias 
doenças importantes, como diabetes e câncer 
- Agentes Infecciosos 
 - Esses agentes variam desde os vírus 
submicroscópicos até as tênias de vários metros de 
comprimento 
 - Entre os dois extremos estão as riquétsias, 
bactérias, fungos e formas superiores de parasitas. 
 - Os modos pelos quais esses agentes biológicos 
causam lesão são variados 
- Privação de Oxigênio 
 - A hipoxia é uma deficiência de oxigênio que causa 
lesão celular por reduzir a respiração oxidativa aeróbica 
 - As causas da hipoxia incluem a redução do fluxo 
sanguíneo (isquemia), a oxigenação inadequada do 
sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória, e a 
redução da capacidade de transporte de oxigênio do 
sangue, como na anemia ou no envenenamento por 
monóxido de carbono ou após grave perda sanguínea 
 - Dependendo da gravidade do estado hipóxico, as 
células podem se adaptar, sofrer lesão ou morrer. 
Respostas às lesões 
- Adaptação 
 - Respostas estruturais e funcionais reversíveis às 
alterações fisiológicas ou a alguns estímulos patológicos, 
durante as quais um novo estado de equilíbrio, alterado, 
é alcançado, permitindo a sobrevivência e a atividade 
funcional da célula 
 
Agnes Jennine
 
 
 
 - A resposta adaptativa pode consistir em hiperplasia 
(aumento de sua atividade funcional também) ou uma 
hipertrofia, diminuição do tamanho e da atividade 
metabólica das células (atrofia) ou uma mudança do 
fenótipo das células (metaplasia) 
o Hipertrofia: aumento do tamanho das células e 
órgãos, geralmente em resposta ao aumento 
da carga de trabalho; induzida por fatores de 
crescimento produzidos em resposta ao 
esforço mecânico ou outros estímulos; ocorre 
em tecidos incapazes de divisão celular 
o Hiperplasia: aumento do número de células em 
resposta aos hormônios e outros fatores de 
crescimento; ocorre em tecidos cujas células 
sejam capazes de se dividir ou contenham 
abundantes células-tronco teciduais 
o Atrofia: redução do tamanho das células e 
órgãos, como resultado da diminuição do 
fornecimento de nutrientes ou seu desuso; 
associada à diminuição da síntese de elementos 
constituintes celulares e degradação crescente 
de organelas celulares 
o Metaplasia: alteração no fenótipo das células 
diferenciadas, frequentemente em resposta à 
irritação crônica, tornando as células mais 
capazes de resistir ao estímulo nocivo; 
normalmente induzida por alteração na via de 
diferenciação de células-tronco do tecido; pode 
resultar em funções reduzidas ou aumento da 
propensão para a transformação maligna 
 - Quando o estímulo é eliminado, a célula pode 
retornar ao seu estado original sem ter sofrido qualquer 
consequência danosa 
 - Se os limites das respostas adaptativas forem 
excedidos ou se as células forem expostas a agentes 
ou estímulos nocivos, privadas de nutrientes essenciais, 
ou ficarem comprometidas por mutações que afetem 
constituintes celulares essenciais, ocorre uma sequência 
de eventos denominada lesão celular 
 
 
 
 
- Lesão Reversível 
 - Dois aspectos da lesão celular reversível podem 
ser reconhecidos à microscopia óptica: tumefação 
celular (surge quando as células se tornam incapazes de 
manter a homeostase hidroeletrolítica e é resultante da 
falência das bombas de íons dependentes de energia 
na membrana plasmática) e degeneração gordurosa 
(ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão 
metabólica ou tóxica --> Ela é manifestada pelo 
surgimento de vacúolos lipídicos no citoplasma) 
- Necrose (lesão irreversível) 
 - A aparência morfológica da necrose, assim como 
da necroptose, é o resultado da desnaturação de 
proteínas intracelulares e da digestão enzimática da 
célula lesada letalmente 
 - As células necróticas são incapazes de manter a 
integridade da membrana e seus conteúdos sempre 
são liberados no meio externo, um processo que 
provoca a inflamação no tecido circundante 
 - A primeira evidencia histológica de necrose 
miocárdica somente aparece 4 a 12 horas depois 
 - Devido à perda da integridade da membrana 
plasmática, as enzimas e proteínas específicas do 
coração são rapidamente liberadas do músculo 
necrótico, podendo já ser detectadas no sangue 2 
horas após a necrose das células miocárdicas 
 - A necrose dos tecidos possui vários padrões 
morfológicos distintos 
 - Aumento da eosinofilia; retração, fragmentação e 
dissolução nucleares; quebra da membrana plasmática e 
das organelas; figuras de mielina abundantes; perda e 
digestão enzimática dos conteúdos celulares 
- Morte 
 - Resulta de várias causas, incluindo isquemia 
(redução do fluxo sanguíneo), infecção e substâncias 
tóxicas 
 - Constitui também um processo normal e essencial 
na embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na 
manutençãoda homeostase 
 - Três outros processos que afetam as células e 
tecidos: acúmulos intracelulares (várias substâncias, 
incluindo proteínas, lipídios e carboidratos), calcificação 
patológica (O cálcio é frequentemente depositado em 
sítios de morte celular, resultando em calcificação 
patológica) e envelhecimento celular (acompanhado por 
alterações morfológicas e funcionais nas células.) 
- Acúmulos Intracelulares 
 - Acúmulo intracelular de quantidades anormais de 
diversas substâncias que são inofensivas ou estão 
associadas com graus variados de lesão. 
 - A substância pode estar localizada no citoplasma, 
dentro das organelas (tipicamente lisossomos), ou no 
núcleo, e é sintetizada pelas próprias células afetadas, 
ou pode ter sido produzida em outros locais 
1. Remoção inadequada de uma substância normal 
secundária a defeitos nos mecanismos de 
Agnes Jennine
Injúria celular
 
 
 
 
 acondicionamento e transporte, como na 
degeneração gordurosa (esteatose) no fígado 
2. Acúmulo de uma substância endógena anormal 
como resultado de defeitos genéticos ou 
adquiridos em seu dobramento, 
acondicionamento, transporte, ou secreção, 
como acontece com certas formas mutantes 
de α1- antitripsina 
3. Falha em degradar um metabólito devido a 
deficiências enzimáticas hereditárias. Os 
distúrbios resultantes são chamados de doenças 
de depósito (também chamadas de doenças de 
armazenamento) 
4. Depósito ou acúmulo de uma substância 
exógena anormal quando a célula não possui 
maquinaria enzimática para degradar a 
substância ou não tem capacidade de 
transportá-la para outros locais. O acúmulo de 
partículas de carbono ou sílica é um exemplo 
desse tipo de alteração 
 - Em muitos casos, se a sobrecarga for controlada 
ou interrompida, o acúmulo é reversível depósito 
genéticas, o acúmulo é progressivo e a sobrecarga 
causa lesão celular, levando, em alguns casos, à morte 
do tecido e do paciente 
- Pigmentos 
 - Pigmentos Exógenos: O acúmulo desse pigmento 
confere cor negra ao tecido pulmonar (antracose) e 
aos linfonodos envolvidos 
 
 
 
 
 
 - Pigmentos endógenos: Os excessos locais resultam 
de hemorragias nos tecidos 
- Envelhecimento celular 
 - O envelhecimento celular é resultado do declínio 
progressivo da função e viabilidade celulares causado 
por anormalidades genéticas e acúmulo de danos 
moleculares e celulares devido aos efeitos da exposição 
a influências exógenas 
Mecanismos de lesão celular 
1. A resposta celular ao estímulo nocivo depende do 
tipo de agressão, sua duração e sua intensidade --> 
Pequenas doses de uma substância química tóxica 
ou breves períodos de isquemia induzem lesão 
celular reversível, enquanto altas doses do mesmo 
tóxico ou uma isquemia mais prolongada resultam 
ou em morte celular instantânea ou em lesão 
celular irreversível arrastada, evoluindo, com o 
tempo, para a morte celular 
2. As consequências da lesão celular dependem do 
tipo, estado e adaptabilidade da célula agredida --> 
O estado nutricional e hormonal celular e suas 
necessidades metabólicas são importantes na sua 
resposta à agressão 
3. A lesão celular é resultante de diferentes 
mecanismos bioquímicos que agem em vários 
componentes celulares essenciais --> Os 
componentes celulares que mais frequentemente 
são lesados por estímulos nocivos incluem as 
mitocôndrias, as membranas celulares, a maquinaria 
de síntese e empacotamento de proteínas e o 
DNA —> Qualquer estímulo agressivo pode, 
simultaneamente, acionar múltiplos mecanismos 
interconectados que lesam as células 
Locais de agressão celular 
- Membranas 
 - Alvos importantes na membrana plasmática e nas 
membranas das organelas celulares: 
1. Receptores 
2. Na/K bomba 
 - A perda precoce da permeabilidade seletiva da 
membrana, evoluindo no final para um dano evidente da 
Agnes Jennine
Injúria celular
 
 
 
membrana, é uma característica constante na maioria 
das formas de lesão celular (exceto na apoptose) 
 - Nas células isquêmicas, os defeitos de membrana 
são o resultado da depleção de ATP e da ativação 
cálcio- mediada de fosfolipases. 
 - A membrana plasmática pode também ser 
danificada diretamente por várias toxinas microbianas, 
proteínas virais, componentes líticos do complemento e 
numerosos agentes químicos e físicos. 
 - Vários mecanismos bioquímicos contribuem para 
os danos à membrana 
- As células possuem mecanismos que reparam danos 
ao DNA, porém se o dano é muito grave para ser 
corrigido (p. ex., após exposição do DNA a fármacos 
nocivos, radiação ou estresse oxidativo), a célula inicia 
um programa de suicídio que resulta em morte por 
apoptose. 
- Uma reação semelhante é iniciada por proteínas 
incorretamente dobradas, as quais podem ser 
resultantes de mutações hereditárias ou por causas 
adquiridas, como os radicais livres 
 - A perda de proteínas intracelulares através da 
membrana da célula lesada e, subsequentemente, para 
a circulação sanguínea, fornece um meio de detecção 
de lesão celular tecido-específica e necrose usando 
amostras de soro sanguíneo 
- Acúmulo de DNA danificado e proteínas mal dobradas: 
desencadeia apoptose 
- Acúmulo de espécies reativas de oxigênio: 
modificação covalente de proteínas, lipídios e ácidos 
nucleicos celulares 
Hipóxia 
- A isquemia é o tipo mais comum de agressão celular 
em medicina clínica e que resulta da hipoxia provocada 
pela redução do fluxo sanguíneo, geralmente devido a 
uma obstrução mecânica arterial 
- Na hipóxia a produção de energia através da glicólise 
anaeróbica continua 
- Isquemia tende a causar lesão celular e tecidual mais 
rápida e intensa que a hipoxia na ausência de isquemia. 
 
 
 
Prejuízo por radicais livres 
- A lesão celular induzida por radicais livres, 
particularmente as espécies reativas de oxigênio, é um 
importante mecanismo de dano celular em muitas 
condições patológicas, como a lesão química e por 
radiação, lesão de isquemia-reperfusão, envelhecimento 
celular e morte de micorganismos pelos fagócitos 
- As espécies reativas de oxigênio (ERO) são um tipo 
de radical livre derivado do oxigênio, cujo papel na lesão 
celular está bem estabelecido 
- O estresse oxidativo (excesso de radicais livres) tem 
sido implicado em uma grande variedade de processos 
patológicos, incluindo lesão celular, câncer, 
envelhecimento e algumas doenças degenerativas 
como doença de Alzheimer 
- Os radicais livres podem ser gerados dentro das 
células de vários modos: 
Lesão de reperfusão 
- A lesão de reperfusão é atribuída à realização de 
fosforilação oxidativa em mitocôndrias semidanificadas 
por hipóxia, que leva à liberação intensa de radicais 
livres (principalmente ânions superóxido). Além disso, é 
possível que a hipóxia afete adversamente o processo 
de desintoxicação de radicais livres e antioxidantes 
(vitaminas A, C e E e glutationa citosólica) e enzimas 
catalase, superóxido dismutase e glutationa peroxidase 
Agnes Jennine
Injúria celular