Antibioticoterapia - introdução

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A coloração de Gram é uma técnica de análise tintorial no exame à
microscopia. As bactérias possuem, externamente à sua membrana celular, uma
parede de peptidoglicano. Em algumas bactérias, essa parede é mais espessa e
têm contato direto com o meio externo - dessa forma, o corante fica retido, e a
bactéria é caracterizada como Gram +, sendo vista no exame microscópico com
coloração mais arroxeada. É comum, na composição das bactérias Gram +, o ácido
lipoteicóico, que tem origem na membrana celular e atravessa a camada de
peptidoglicano, fazendo contato com o meio externo.
Todavia, outras bactérias possuem essa parede de peptidoglicano um pouco
mais delgada e que não faz contato direto com o meio externo porque, mais
externamente ao peptidoglicano, existe uma outra camada composta de
fosfolipídios. Aqui, a camada de peptidoglicano fica no chamado espaço
periplasmático, delimitado de um lado pela membrana celular e do outro pela
camada fosfolipídica externa - dessa forma, o corante não fica tão retido, e a
bactéria é caracterizada como Gram -, sendo vista no exame microscópico com
coloração mais rosada. Na composição das bactérias Gram -, é comum
encontrarmos na camada externa de fosfolipídios tanto porinas, que são canais
proteicos pelos quais substâncias externas entram no espaço periplasmático,
quando lipopolissacarídeos (em especial, a endotoxina).
OBS: Essa parede de peptidoglicano pode ser formada no processo de
transpeptidação, feito pela proteína transpeptidase ou PBP (proteína ligadora de
penicilina). A parede de peptidoglicano existe em todas as formas de bactérias,
exceto no Mycoplasma.
Gram + Gram -
Cocos - Estreptos;
- Estáfilos;
- Enterococos.
- Neisserias;
- Moraxellas.
Bacilos - Listeria;
- Clostridium*.
- Pseudomonas;
- Hemófilos;
- Enterobactérias
(Klebsiella,
Escherichia,
Salmonella e
Shigella).
Outras aeróbicas importantes: Micobacterium, Chlamydia, Mycoplasma,
Treponema
*Anaeróbica
“Substância química com ação inibitória da reprodução ou com poder
destrutivo de microorganismos” (Penildon, 2010).
O termo “antimicrobiano” diz respeito a todos os fármacos utilizados contra
agentes infecciosos, não necessariamente sendo bactérias - dessa forma, todo
antibiótico é um antimicrobiano, mas nem todo antimicrobiano é um antibiótico. Além
do mais, o termo “antibiótico” é mais corretamente empregado para substâncias
naturais; costuma-se denominar os antibióticos sintéticos de “quimioterápico”,
embora, na prática, é usual chamar todas as substâncias que atuam contra agentes
bacterianos de “antibióticos”.
A maioria dos antibióticos é projetada para atuar seletivamente em processos
específicos do patógeno-alvo, minimizando os efeitos adversos em seres humanos,
característica conhecida como toxicidade seletiva.
Quanto ao mecanismo de ação:
● Inibidores da síntese de peptideoglicanos da parede celular ou ativação de
enzimas que atuam nela:
○ 𝛃-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e
monobactâmicos), glicopeptídeos e fosfomicina.
● Potencializadores do aumento da permeabilidade da membrana de
fosfolipídios, levando ao vazamento de conteúdos intracelulares:
○ Polimixinas e daptomicina.
● Inibidores da síntese proteica:
○ Macrolídeos, lincosamidas, tetraciclinas, aminoglicosídeos,
oxazolidinonas, estreptograminas e cloranfenicol.
● Bloqueadores seletivos de vias metabólicas:
○ Trimetoprima e sulfonamidas.
● Inibidores da síntese de DNA ou RNA bacteriano:
○ Fluoroquinolonas, rifamicinas, nitroimidazóis e nitrofuranos.
● Alteram reações de oxirredução:
○ Imidazólicos.
Quanto ao tipo de ação antibiótica
● Bactericida: promovem a lise bacteriana total se administrados na
concentração adequada e segura. Uma concentração abaixo da
recomendada faz deles apenas bacteriostáticos. Alguns também têm maior
eficácia em períodos de alta multiplicação bacteriana e, portanto, podem ter
efeito reduzido se administrados com fármacos bacteriostáticos.
○ 𝛃-lactâmicos, glicopeptídeos, lipopeptídeos, quinolonas e
aminoglicosídeos.
● Bacteriostático: inibem a multiplicação e o crescimento bacterianos, sem
destruir as bactérias, que são eliminadas por mecanismos imunes do
hospedeiro. São fármacos menos eficazes em pacientes
imunocomprometidos, ou se utilizados em fases de dormência de bactérias.
○ Macrolídeos, lincosamidas, afenicóis, tetraciclinas, sulfonamidas,
oxazolidinonas.
● Bactericida e bacteriostático
○ Sulfonamidas, eritromicina, nitrofurantoína.
Fatores dos microorganismos:
● Identificação do microorganismo;
● Suscetibilidade (concentração bactericida mínima, concentração inibitória
mínima).
Fatores dos hospedeiros:
● Alergia ao fármaco;
● Variabilidades farmacêuticas (alimentação e absorção de fármacos, interação
entre fármacos);
● Função renal;
● Função hepática;
● Gestação e lactação;
● Sítio de infecção;
● Quadro clínico.
Fatores dos fármacos:
● Custo;
● Penetração tecidual;
● Toxicidade;
● Prevenção da resistência.
Antibióticos não induzem resistência bacteriana, mas sim selecionam as
bactérias que já são naturalmente resistentes. A resistência aos fármacos
antibacterianos pode ser intrínseca à bactéria (resistência inata) ou adquirida por
modificação de sua estrutura genética (resistência adquirida).
Os principais mecanismos pelos quais as bactérias desenvolvem resistência
adquirida aos fármacos antibacterianos são: mutação espontânea, conjugação,
transdução e transformação.
Uma mutação genética simples em uma população bacteriana leva aos
organismos resistentes que sobrevivem e crescem seletivamente enquanto
bactérias sensíveis são mortas por um fármaco antibacteriano. Isso é chamado
evolução vertical. Os outros 3 mecanismos envolvem aquisição de material genético
de outros organismos resistentes, conferindo, assim, resistência. Isso é chamado
evolução horizontal.
A conjugação se dá pelo contato direto célula a célula e, geralmente, envolve
a transferência de fragmentos circulares autorreplicantes de DNA (plasmídeos), que
podem conter múltiplos genes de resistência. Um transpóson (uma sequência de
DNA que pode mudar sua posição relativa dentro do genoma) pode facilitar a
transferência de seções de DNA de um organismo para outro, saltando para DNA
de plasmídeo. A transferência do plasmídeo ocorre através de uma estrutura de
conexão chamada pilus. O plasmídeo pode permanecer fora do genoma da bactéria
ou pode ser incorporado nele, quando é mais estável, porém menos transmissível.
As bactérias são susceptíveis à infecção por vírus conhecidos como
bacteriófagos. Durante a replicação dos bacteriófagos, o DNA das células
bacterianas hospedeiras (contendo genes de resistência) pode ser replicado
juntamente com o DNA do bacteriófago e levado ao vírus. O fago que transporta os
genes de resistência pode, então, infectar outras células bacterianas e espalhar a
resistência (transdução). Esse método de resistência adquirida é raro.
A transformação consiste na incorporação de DNA de bactérias mortas por
bactérias vivas que podem espalhar genes de resistência.
Resistência aos 𝛃-lactâmicos
A resistência aos antibióticos 𝛃-lactâmicos ocorre principalmente pela baixa
afinidade da transpeptidase, a proteína responsável pela transpeptidação (formação
da cadeia de peptidoglicano). Uma alteração na conformação tridimensional da
transpeptidase pode não favorecer para o encaixe correto do antibiótico, o que não
leva à lise celular.
Além disso, pode ocorrer síntese proteica da proteína 𝛃-lactamase, que
realiza a clivagem do anel 𝛃-lactâmico, inativando-o e fazendo com que o antibiótico
perca seu efeito. Alguns antibióticos atualmente já acompanham substâncias
inibidoras de 𝛃-lactamase, como o clavulanato e o sulbactam.
Outro mecanismo é a conformação diferenciada de porinas em bactérias
Gram -, o que dificulta o transporte de fármacos antibióticos do meio extracelular
para o espaço periplasmático. Um exemplo é a ausência da proteína de membrana
porina D2 em Pseudomonasaeruginosa, o que a torna resistente ao Imipenem.
Resistência a outros antibióticos
Quando presentes, os plasmídeos (fitas de DNA circular adicionais à
bactéria) podem ser capazes de codificar a síntese de enzimas inativadoras, o que
leva à menor afinidade dos antibióticos e uma maior resistência bacteriana. Além
disso, existem mutações que levam à síntese de enzimas de menor afinidade, à
alteração da permeabilidade ao fármaco (como bombas de efluxo em
Staphylococcus aureus, tornando-a resistente a quinolonas) e também às
modificações das estruturas ribossomais.