6 - Figado

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Cap. 18 - Fígado e Vesícula Biliar
O FÍGADO E OS DUCTOS BILIARES
· Introdução - Fígado
· O tamanho do fígado de um adulto varia de 1.400g a 1.600g.
· Possui suprimento sanguíneo duplo
· Veia porta
· Fornece 60% a 70% do fluxo hepático
· Artéria hepática
· Fornece 30% a 40% do fluxo hepático
· A veia porta e a arteria hepatica entram no figado atraves do hilo ou porra hepatis.
· No interior do fígado, os ramos das veias portas, artérias hepáticas e os ductos biliares seguem paralelamente nos tratos portais, ramificando-se em até 17 a 20 ramos.
· Microarquitetura hepática - modelo lobular
· O fígado é dividido em lóbulos que são orientados em torno dos afluentes terminais da veia hepática (veias hepáticas terminais), com tratos portais na periferia do lóbulo.
· Centro lobulares
· Hepatócitos vizinhos a veia hepática terminal
· Centro periportal
· Hepatócitos situados próximos ao trato portal
· A divisão do parênquima em zonas é importante para certos tipos de lesões hepáticas que tendem a afetar preferencialmente zonas específicas.
· Dentro do lóbulo os hepatócitos são divididos em lâminas ou placas anastomosantes que se estendem dos tratos portais até as veias hepáticas terminais.
· Entre as placas trabeculares de hepatócitos estão os sinusóides vasculares.
· O sangue atravessa os sinusóides e passa para as veias hepáticas terminais por numerosos orifícios na parede da veia
· Os hepatócitos são banhados nos dois lados por sangue venoso porta; e arterial hepático bem misturado.
· Os sinusóides são revestidos por células endoteliais fenestradas.
· Abaixo das células endoteliais temos o espaço de Disse para o qual ocorre a protusão de abundantes microvilos de hepatócitos.
· As células de Kupffer dispersas, do sistema mononuclear fagocitico, são anexadas à face luminal das células endoteliais e células estreladas hepáticas miofibroblásticas contendo gordura são encontradas no espaço de Disse.
· Entre os hepatócitos contíguos estão os canalículos biliares que são os canais formados por sulcos nas membranas plasmáticas de hepatócitos situados em oposição e separados do espaço vascular por junções oclusivas (tight junctions) 
· Os canalículos biliares drenam para os canais de Hering, que por sua vez, se conectam aos ductos biliares na região periportal.
· Os ductos se esvaziam nos ductos biliares terminais dentro dos tratos portais.
ASPECTOS GERAIS DA DOENÇA
· Doenças primárias do fígado
· O fígado é vulnerável a uma grande variedade de insultos metabólicos, tóxicos, microbianos, circulatórios e neoplásicos.
· As principais doenças primárias do fígado são:
· Hepatites virais
· Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)
· Doença hepática alcoólica
· Carcinoma hepatocelular (CHC)
· Doenças secundárias do fígado
· Ocorrem secundariamente as seguintes doenças:
· Insuficiência cardíaca
· Câncer disseminado
· Infecções extra-hepáticas
· Características das doenças hepáticas
· Com exceção da insuficiência hepática aguda, as doenças hepáticas são um processo insidioso no qual a detecção clínica e os sintomas de descompensação hepática podem ocorrer em semanas, meses ou muitos anos após o início da lesão. 
· São detectadas por exames laboratoriais anormais
· Mecanismos de lesão e Reparo
· Hepatócitos e Respostas Parenquimatosas 
· Os hepatócitos podem ser submetidos a uma serie de alterações degenerativas, mas potencialmente reversíveis, tais como:
· Acúmulo de gordura - esteatose
· Acúmulo de bilirrubina - colestase
· Quando a lesão não é reversível, os hepatócitos morrem por dois mecanismos:
· Necrose
· As células sofrem tumefação devido a regulação osmótica defeituosa na membrana celular
· O fluido flui para dentro da célula, que incha e se rompe.
· Antes da ruptura formam-se bolhas na membrana, levando a conteúdos citoplasmáticos sem organelas para o compartimento extracelular.
· Os macrofagos se aglomeram em tais locais de lesão e marcam os locais de necrose dos hepatócitos, assim as células mortas se rompem e desaparecem. 
· Esse tipo de lesão é o modo predominante de morte em lesões isquêmicas / hipóxicas e uma parte significativa da resposta ao estresse oxidativo. 
· Necrose confluente - perda zonal severa de hepatócitos. Esse padrão é observado em lesões isquêmicas ou tóxicas agudas ou na hepatite viral ou autoimune. Essa necrose pode começar como uma zona de perda de hepatócitos em torno da veia central.
· Necrose em ponte - essa zona pode unir as veias centrais aos tratos portais adjacentes 
· Apoptose
· É uma forma ativa de morte celular programada que resulta em encolhimento dos hepatócitos, que resulta em encolhimento dos hepatócitos, condensação da cromatina nuclear (picnose), fragmentação (cariorrexe) e fragmentação celular em corpos apoptóticos acidofílicos.
· Vemos corpúsculos acidofílicos (hepatócitos de coloração profunda eosinofílica).
· Na cirrose é comum a formação de cicatrizes
· A regeneração dos hepatócitos perdidos ocorre principalmente pela replicação mitótica adjacentes aqueles que morreram
· Os hepatócitos são bastante semelhantes às células-tronco na sua capacidade de continuar a replicar mesmo durante anos de lesão crônica.
· Formação e Regressão de Cicatrizes 
· A principal célula envolvida na formação de cicatrizes é a célula estrelada hepática. 
· Essa célula armazena lipídios (vitamina A).
· Em várias formas de lesão aguda e crônica as células estreladas podem ser ativadas e convertidas em miofibroblastos altamente fibrogênicos
	
· O aumento da expressão de células estreladas são iniciadas por uma série de alterações que incluem o aumento na expressão do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas β (PDGFR-β) nas células estreladas. 
· Ao mesmo tempo, as células de Kupffer e os linfócitos liberam citocinas e quimiocinas que modulam a expressão dos genes, nas células estreladas, envolvidas na fibrogênese. 
· Essas incluem o fator transformante do crescimento- β (TGF- β) e seus receptores, a metaloproteinase 2 (MMP-2) e inibidores teciduais de metaloproteinases 1 e 2 (TIMP-1 e 2).
· Quando são convertidas em miofibroblastos as células liberam fatores quimiotáticos e vasoativos, citocinas e fatores de crescimento.
· Os miofibroblastos são células contráteis, sua contração é estimulada por endotelina-1 (ET-1).
· Os estímulos para ativação das células estreladas podem ter origem em diversas fontes:
· Inflamação crônica com produção de citocinas inflamatórias como o fator de necrose tumoral (TNF), linfotoxina e interleucina-1 β (IL-1 β) e produtos de peroxidação lipídica 
· Produção de citocinas e quimiocinas por células de Kupffer, células endoteliais, hepatócitos e células epiteliais do ducto biliar. 
· Em resposta a alterações da matriz extracelular (MEC)
· Estimulação direta das células estreladas por toxinas
· Se a lesão persistir, a formação da cicatriz é iniciada muitas vezes no espaço de Disse.
· As zonas de perda de parênquima se transformam em septos fibrosos densos através de uma combinação do colapso da retícula subjacente a grandes áreas de perda de hepatócitos e células estreladas hepáticas ativadas. 
· Esses septos fibrosos envolvem hepatócitos sobreviventes e regenerativos nos estágios tardios de doenças hepáticas crônicas, dando origem a cicatrização difusa descrita como cirrose.
· Outras células provavelmente contribuem significativamente para a formação de cicatrizes em diferentes aspectos, incluindo fibroblastos portais. 
· Reações ductulares tambem possuem um papel importante através da ativação e recrutamento de todas as células fibrogênicas, além disso ela também faz a transição epitelial-mesenquimal
· Se a lesão crônica levando a formação de cicatriz for interrompida a ativação das células estreladas também cessa e em seguida as metaloproteinases começam a se romper, e assim, a cicatriz pode ser revertida
· Inflamação e imunidade 
· Sistemas imunes inatos e adaptativos estão envolvidos em todos os tipos de lesão e reparo do fígado.
· Os antígenos no fígado são fagocitadospor células presentadoras de antígenos, incluindo as células de Kupffer e células dendríticas derivadas de sangue, que os apresentam aos linfócitos. 
· Os receptores Toll-like detectam as moléculas hospedeiras e também aquelas derivadas de invasores.
· Insuficiência hepática 
· É resultado de uma destruição hepática súbita e maciça
· Em alguns casos a doença hepática crônica desenvolve insuficiência hepática crônica agudizada, em que uma lesão aguda não relacionada sobrepõe-se a uma doença crônica bem compensada em estágio final, ou a própria doença crônica possui um surto de atividade que leva diretamente à insuficiência hepática.
· Insuficiência hepática aguda
· Está associada com encefalopatia e coagulopatia
· Ocorre dentro de 26 semanas após a lesão hepática inicial, na ausência de uma doença hepática preexistente
· Pode ser chamada de insuficiência hepática fulminante
· A insuficiência hepática aguda é causada por necrose hepática maciça, na maioria das vezes induzida por fármacos ou toxinas.
· O mecanismo da necrose hepatocelular pode consistir em dano tóxico direto, porém na maioria das vezes consiste em uma combinação variável de toxicidade e destruição de hepatócitos mediada imunologicamente.
· Morfologia da insuficiência hepática aguda
· A necrose hepática maciça possui amplas regiões de perda do parênquima, em torno de ilhas de hepatócitos em regeneração 
· Esses fígados são pequenos e encolhidos. 
· A proeminência de cicatrizes e de reações ductulares nesses fígados depende da natureza e duração da agressão. 
· Lesões tóxicas aparecem geralmente dentro de horas a dias, um período muito curto para dar tempo para a formação de cicatrizes ou regeneração. 
· Infecções virais agudas podem causar insuficiência ao longo de semanas a alguns meses, de modo que, enquanto a lesão hepática continua a sobrepujar a reparação, a regeneração é frequentemente demonstrável. 
· Raramente, pode haver lesão difusa dos hepatócitos, sem morte celular óbvia e colapso do parênquima, tal como na esteatose microvesicular difusa, relacionada com o fígado gorduroso da gravidez ou com reações idiossincrásicas a toxinas 
· Nesses quadros, geralmente relacionados à disfunção mitocondrial primária, os hepatócitos são incapazes de desempenhar suas funções metabólicas normais. 
· Nos estados de imunodeficiência, como a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) não tratada, ou a imunossupressão pós-transplante, os vírus não hepatotrópicos, principalmente os citomegalovírus, herpesvírus e adenovírus, podem causar insuficiência hepática fulminante com características histológicas específicas para cada um desses vírus. 
	A, Necrose maciça, secção do fígado. O fígado é pequeno (700 g), impregnado pela bile, macio e congesto. 
B, Necrose hepatocelular causada por superdosagem de acetaminofeno. A necrose confluente pode ser observada na região perivenular (zona 3) (seta larga). Tecido normal residual indicado pelo asterisco
· Curso clínico 
· As manifestações são:
· Náuseas
· Vômitos
· Icterícia
· Coloração amarela da pele e da esclera (icterícia e icterus, respectivamente), devida à retenção de bilirrubina, e como colestase devida à retenção sistêmica não apenas de bilirrubina, mas também de outros solutos eliminados na bile. 
· Encefalopatia hepática
· São alterações da consciência, variando de anormalidades comportamentais sutis, passando por confusão acentuada e estupor, até coma profunda e morte. 
· A encefalopatia pode progredir ao longo de dias, semanas ou meses após a lesão aguda. 
· Os sinais neurológicos flutuantes associados incluem rigidez e hiper-reflexia. 
· O asterix, um sinal particularmente característico, se manifesta como movimentos de extensão-flexão rápidos e não ritmados da cabeça e das extremidades, observados mais facilmente quando os braços são mantidos em extensão, com os punhos em dorsiflexão. 
· Coagulopatia
· Como o fígado é responsável pela produção de fatores de coagulação, o comprometimento hepático leva ao desenvolvimento de coagulopatia
· Hipertensão portal
· Surge quando há diminuição do fluxo através do sistema nervoso portal, que pode ocorrer devido a obstrução nos níveis pré-hepático, intra-hepático ou pós-hepático.
· As consequências clínicas da obstrução intra-hepática são a ascite e encefalopatia hepática.
· Síndrome hepatorrenal
· É a insuficiência renal que ocorre em indivíduos com insuficiência hepática. 
· Ocorre devido a retenção de sódio, excreção de água livre prejudicada e diminuição da taxa de perfusão renal e filtração glomerular
· Há uma diminuição da pressão de perfusão renal devida à vasodilatação sistêmica, ativação do sistema nervoso simpático renal com vasoconstrição das arteríolas renais aferentes, e maior ativação de eixo renina/angiotensina, causando vasoconstrição, o que diminui ainda mais a filtração glomerular
· Insuficiência hepática crônica e cirrose
· Principais causas:
· Hepatite B crônica
· Hepatite C crônica
· Doença hepática gordurosa não alcoólica
· Doença hepática alcoólica
	
· A insuficiência hepática crônica está mais frequentemente associada à cirrose. 
· Morfologia do fígado cirrotico:
· Transformação difusa de todo o fígado em nódulos parenquimatosos regenerativos, circundados por faixas fibrosas e graus variáveis de derivações (shunts) vasculares (muitas vezes portossistêmicos).
· Nem todas as cirroses levam a insuficiência hepática crônica e nem todas as doenças hepáticas crônicas possuem de estágio final a cirrose.
· Morfologia
· A cirrose ocorre de forma difusa por todo o fígado, constituindo-se de nódulos parenquimatosos regenerados, cercados por faixas densas de cicatriz e graus variáveis de derivações (shunts) vasculares 
· O tamanho dos nódulos, o padrão da formação de cicatrizes (ligação de tratos portais uns aos outros versus a ligação de tratos portais a veias centrais), o grau de colapso do parênquima, em que nenhum tecido hepático viável está presente, o grau da trombose vascular macroscópica (particularmente da veia porta), todos variam entre doenças e, até mesmo em alguns casos, entre indivíduos com a mesma doença. 
	
· As mudanças identificáveis na biópsia, em pacientes cirróticos, estão correlacionadas com a classificação de Child-Pugh e com as pressões de oclusão da veia porta
· Amostras de biópsia demonstrando septos fibrosos delgados, densamente compactados e separados por grandes ilhas de parênquima hepático intacto, estão propensas a apresentarem menor hipertensão portal. 
· Aqueles com amplas faixas de cicatriz densa, muitas vezes com espaços linfáticos dilatados, com menor quantidade do parênquima, são propensos a progredirem para a hipertensão portal e, portanto, para o estágio final da doença.
	Cirrose resultante de uma hepatite viral crônica. Observe as depressões de tecido cicatricial denso, separando os proeminentes nódulos regenerativos na superfície do fígado
	Cirrose alcoólica em um alcoólico ativo (A) e após um longo período de abstinência 
(B). A, Espessas faixas de colágeno separam os nódulos cirróticos arredondados. 
B, Após abstinência de 1 ano, a maior parte das cicatrizes desapareceu. 
· Aspectos clínicos
· A maioria são assintomáticos
	
· Quando sintomáticos, eles apresentam:
· Anorexia
· Perda de peso
· Fraqueza
· Insuficiência hepática
· Icterícia
· Encefalopatia
· Coagulopatia
	
· Hipertensão portal 
· O aumento da resistência ao fluxo sanguíneo portal pode desenvolver-se em uma variedade de circunstâncias, que podem ser divididas em causas:
· Pré-hepática
· Consistem em trombose obstrutiva, estreitamento da veia porta antes de sua ramificação no interior do fígado ou esplenomegalia maciça com aumento do fluxo sanguíneo venoso esplenico.
· Intra-hepáticas
· Cirrose
· Esquistossomose
· Alteração gordurosa maciça
· Doenças granulomatosas fibrosantes difusas
· Pós-hepáticas
· Insuficiência cardíaca direita severa
· Pericardite constritiva
· Obstrução do fluxo da veia hepática
· Fisiopatologia da hipertensão portal
· Envolvea resistência ao fluxo portal ao nível dos sinusóides e um aumento do fluxo portal causado pela circulação hiperdinâmica.
· A maior resistência ao fluxo portal ao nível dos sinusóides é causada pela contração de células da musculatura lisa vascular e miofibroblastos e pela interrupção do fluxo sanguíneo por cicatrização e formação de nódulos parenquimatosos. 
· As alterações nas células endoteliais sinusoidais, que contribuem para a vasoconstrição intra-hepática associada com hipertensão portal, incluem uma diminuição na produção de óxido nítrico e um aumento da liberação de endotelina-1 (ET-1), angiotensinogênio e eicosanóides. 
· A remodelação sinusoidal e a anastomose entre o sistema portal e arterial nos septos fibrosos contribuem para a hipertensão portal através da imposição de pressões arteriais no sistema venoso portal de baixa pressão. 
· A remodelagem sinusoidal e as derivações intra-hepáticas também interferem com a troca metabólica entre o sangue sinusoidal e os hepatócitos. 
· Outro fator importante no desenvolvimento da hipertensão portal é um aumento no fluxo de sangue venoso portal, resultante de uma circulação hiperdinâmica. Isso é causado pela vasodilatação arterial, principalmente na circulação esplênica. 
· O maior fluxo sanguíneo arterial esplâncnico, por sua vez, provoca o aumento do efluxo venoso para o sistema venoso portal. 
· Consequências da hipertensão portal
· Ascite
· Acúmulo de líquido em excesso na cavidade peritoneal
· O fluido é geralmente seroso
· A patogenia da ascite é complexa, envolvendo os seguintes mecanismos: 
· Hipertensão sinusoidal, que altera as forças de Starling e impele o líquido para o espaço de Disse, de onde é removido pelos linfáticos hepáticos; esse movimento do líquido também é promovido pela hipoalbuminemia. 
· Percolação da linfa hepática para a cavidade peritoneal: O fluxo linfático normal no ducto torácico corresponde a aproximadamente 800 a 1.000 mL/dia. Com a cirrose, o fluxo linfático hepático pode atingir 20 L/dia, excedendo a capacidade do ducto torácico. A linfa hepática é rica em proteínas e pobre em triglicerídeos, o que explica a presença de proteína no líquido ascítico. 
· Vasodilatação esplênica e circulação hiperdinâmica. Essas condições foram descritas anteriormente, com relação à patogenia da hipertensão portal. A vasodilatação arterial na circulação esplâncnica tende a reduzir a pressão arterial. Com o agravamento da vasodilatação, a frequência cardíaca e o débito cardíaco não conseguem manter a pressão arterial. Isso desencadeia a ativação de vasoconstritores, incluindo o sistema renina-angiotensina, e também aumenta a secreção do hormônio antidiurético. A combinação de hipertensão portal, vasodilatação e retenção de sódio e água aumenta a pressão de perfusão dos capilares intersticiais, causando o extravasamento de líquido para a cavidade abdominal.
· Formação de derivações venosas portossistêmicas
· A elevação da pressão no sistema portal leva a inversão do fluxo da circulação portal para a sistêmica pela dilatação de vasos colaterais e pelo desenvolvimento de novos vasos.
· Esplenomegalia congestiva
· É o aumento do fígado devido a congestão de longa duração
· Síndromes causadas pela esplenomegalia:
· Síndrome hepatopulmonar - Ocorrem dilatações vasculares e pré-capilares e o sangue irá fluir rapidamente através desses vasos dilatados, não dando tempo para a difusão de oxigênio levando a descompasso ventilação-perfusão
· Hipertensão porto pulmonar - É a hipertensão arterial pulmonar decorrente de doença hepática e hipertensão portal. Ela acontece devido a vasoconstrição pulmonar excessiva e remodelação vascular.
· Encefalopatia hepática
· O parênquima hepático possui um suprimento vascular limítrofe, deixando-os vulneráveis a agressões
· Causas:
· A: Acetaminofeno, hepatite A, hepatite autoimune
· B: Hepatite B
· C: Hepatite C criptogênica
· D: Medicamentos/toxinas, hepatite D
· E: Hepatite E, causas pouco compreendidas (doença de Wilson, Budd-Chiari)
· F: Alteração gordurosa do tipo microvesicular (fígado gorduroso da gravidez, valproato, tetraciclina, síndrome de Reye)
DISTÚRBIOS INFECCIOSOS
· Hepatites virais
· Hepatite
· É o nome de cada um dos vírus hepatotrópicos (hepatites A, B, C, D e E)
· Corresponde aos padrões histológicos de lesão hepática tanto aguda como crônica (dependendo do vírus específico)
· É caracterizada por qualquer forma de lesão hepatocelular devido a infecção por outros vírus geralmente sistêmicos:
· A hepatite leve pelo vírus Epstein-Barr, às vezes observada na mononucleose infecciosa
· Citomegalovírus, herpesvírus e infecções por adenovírus, particularmente em pacientes recém-nascidos ou imunodeprimidos
· Febre amarela
· Hepatite A
· Doença normalmente benigna e autolimitada
· Período de incubação: 2 a 6 semanas
· Não causa hepatite crônica
· Baixa taxa de mortalidade
· Ocorre devido a falta de higiene e saneamento básico
· Mais comum em crianças até 10 anos de idade
· Tende ser leve ou assintomática 
· Sintomas
· Fadiga
· Perda de apetite
· Icterícia
· O HAV é um pequeno picor navirus não envelopado de RNA de fita positiva. É um capsídeo icosaédrico/ 
· O receptor para o HAV é a HAVcr-1 
· Glicoproteína tipo mucina de membrana integral classe I
· Transmissão
· Fecal-oral
· Existe a vacinação para hepatite A
· O vírus pode ser detectado no soro e na saliva
· Os linfócitos TCD8 tem um papel central na lesão hepatocelular
· Hepatite B 
· Pode produzir:
· Hepatite aguda seguida por recuperação e eliminação do vírus
· Hepatite crônica não progressiva
· Doença crônica progressiva terminando em cirrose
· Insuficiência hepática aguda com necrose hepática maciça 
· Um estado de portador assintomático “saudável”. 
· Carcinoma hepatocelular
· O modo de transmissão da HBV varia com as áreas geográficas
· A maioria da transmissão no mundo ocorre na hora do parto. 
· Em alguns países a contaminação é maior em crianças, devido a lacerações na pele ou das membranas mucosas.
· Em alguns lugares também ocorre a disseminação por via sexual sem o uso de preservativos e o abuso de drogas intravenosas, devido ao compartilhamento de seringas.
· A vacinação induz uma resposta protetora de anticorpos anti-HBs em 95% dos lactentes, crianças e adolescentes.
· O HBV tem um período de incubação prolongado (2 a 26 semanas) 
· Ao contrário do HAV, o HBV permanece no sangue até durante episódios ativos de hepatite aguda e crônica.
· Aproximadamente 65% dos adultos que adquirem o HBV não são sintimaticos ou apresentam sintomas leves e não apresentam icterícia.
· Os demais 25% apresentam sintomas constitucionais inespecíficos como a febre, anorexia, icterícia e dor no quadrante superior direito.
· A doença crônica ocorre em 5% a 10% dos indivíduos infectados.
· A hepatite fulminante (insuficiência hepática aguda) é rara e ocorre em apenas 0,1% a 0,5% dos casos dos indivíduos infectados de forma aguda
· O vírus da hepatite B é do membro da Hepadnaviridae, uma família de vírus de DNA que causam hepatite em várias espécies de animais. 
· Existem oito genotipos de HBV que estão distribuídos ao redor do globo. 
· O vírion de HBV maduro é uma partícula DANE de dupla camada, esférica que possui um envelope superficial externo de proteínas, lipídeos e carboidratos envolvendo um núcleo.
· O genoma do HBV consiste em uma molécula de DNA parcialmente circular de dupla fita
· Seus nucleotídeos codificam para: 
· Uma proteína central do nucleocapsídeo
· As glicoproteínas do envelope
· Uma polimerase
· A proteína HBx
· Alterações temporais nos marcadores sorológicos em uma infecção com hepatite B: 
· HBsAg
· Aparece antes do início dos sintomas, com pico durante a manifestação da doença 
· Anticorpos anti-HBs
· Só aparecem quando a doença aguda acaba, ou seja, no final do desaparecimento de HBsAg
· HBeAg, HBV-DNA e DNA polimerase 
· Aparecem no soro logo após HBsAg
· Indicam replicação viral contínua e provável progressão para hepatite crônica. 
· AnticorpoIgM anti-HBc 
· Se torna detectável no soro pouco tempo antes do início dos sintomas. Ao longo de um período de meses o anticorpo IgM anti-HBc é substituído por IgG anti-HBc 
	A, Infecção aguda com resolução. 
B, Progressão para infecção crônica. Observe que em alguns casos de HBV crônica as transaminases do soro podem tornar-se normais.
· A resposta imune do hospedeiro ao vírus é o principal determinante do resultado da infecção. Mecanismos imunes inatos protegem o hospedeiro durante as fases iniciais da infecção, e uma forte resposta pelas células CD4 e CD8 que produzem IFN-୪ e está associada a resolução da infecção aguda. 
· Normalmente o HBV não causa lesão hepática direta, em vez disso a lesão é causada por células T citotóxicas CD8 que atacam as células hepáticas infectadas. 
	
· Pode ser prevenida pela vacinação, triagem de sangue, órgãos e tecidos doadores.
		
· Hepatite C 
· Fatores de risco mais comuns:
· Abuso de drogas intravenosas
· Múltiplos parceiros sexuais
· Realizaçµao de cirurgia nos últimos 6 meses
· Ferimento por picada de agulha
· Contatos múltiplos com uma pessoa infectada pelo HVC
· Atividade profissional na área médica ou odontológica
· Infecção no parto
· O HCV é um membro da família Flaviviridae. É um vírus de RNA pequeno, envelopado, de fita única com um genoma que codifica uma única poliproteína
· É um vírus instável devido a baixa fidelidade de RNA polimerase do HCV
· Dentro de um único indivíduo existem variantes genéticas - quasispecies. 
· Essa variedade dificulta muito a criação de vacinas para a hepatite C. 
 
· A infecção por HCV consiste em surtos repetidos de lesão hepática, resultantes da reativação da reativação de uma infecção preexistente ou da emergência de uma cepa endógena que sofreu mutação recente.
· O período de incubação de hepatite por HCV varia de 4 a 26 semanas, com uma média de 9 semanas.
· A maioria dos indivíduos são assintomáticos
· O RNA do HCV é detectado no sangue por 1 a 3 semanas, coincidindo com as elevações de transaminases séricas. 
· Na infecção aguda sintomática por HCV, anticorpos anti-HCV são detectados em apenas 50% a 70% dos pacientes. Nos demais, os anticorpos anti-HCV surgem após 3 a 6 semanas.
· O curso clínico da hepatite aguda por HCV é mais leve que no HBV
· Apenas uma pequena parte dos infectados não conseguem curar-se
· A doença crônica ocorre na maioria dos indivíduos infectados por HCV 
· A cirrose ocorre em 20% dos infectados
· O HCV é capaz de inibir ativamente a resposta antiviral celular mediada pelo IFN em vários passos, incluindo a sinalização do receptor Toll-like em resposta ao reconhecimento do RNA viral e a sinalização associada de receptores de IFN, que de outra forma teriam efeitos antivirais.
· Um aspecto clínico característico da infecção crônica por HCV são as elevações episódicas das aminotransferases séricas. 
· A infecção da hepatite C está associada à síndrome metabólica, pois aparentemente o HCV pode dar origem a resistência à insulina e a doença hepática gordurosa não alcoólica.
· A infecção é potencialmente curável, porém as taxas de cura depende do genótipo viral, desse modo pacientes com a infecção por genótipo 2 ou 3 geralmente apresentam melhor resposta.
· O tratamento é feito com a combinação de IFN-α peguilado e ribavirina. 
· Alterações temporais nos marcadores sorológicos em infecção viral por hepatite C 
	A, Infecção aguda com resolução. 
B, Progressão para infecção crônica.
· Hepatite D	
· O vírus da hepatite D pode ser chamado de HDV ou "o agente delta"
· É um vírus de RNA único que depende do seu ciclo de vida no HBV
· A infecção por HDV surge nas seguintes situações:
· Uma infecção aguda ocorre após a exposição ao soro, contentando tanto o HDV quanto o HBV. A coinfecção de HBV e HDV resulta na hepatite aguda, que é indistinguível da hepatite aguda B. Ela é autolimitada e é normalmente seguida pela eliminação de ambos os vírus. No entanto, há uma maior taxa de insuficiência hepática aguda em usuários de drogas intravenosas.
· A superinfecção ocorre quando um portador crônico de HBV é exposto a um novo inóculo de HDV. Isso resulta em doença 30 a 50 dias após, apresentando-se como uma hepatite aguda grave em um portador de HBV não reconhecido anteriormente, ou como uma exacerbação de infecção preexistente da hepatite B crônica. A infecção crônica por HDV ocorre em praticamente todos esses pacientes. A superinfecção pode ter duas fases: 
· uma fase aguda, com replicação ativa de HDV e supressão de HBV com altos níveis de transaminase
· Uma fase crônica, na qual a replicação de HDV diminui, a replicação de HBV aumenta, os níveis de transferase flutuam e a doença progride para cirrose e, algumas vezes, carcinoma hepatocelular.
· A taxa de contaminação é maior em portadores de drogas intravenosas e pessoas que fizeram muitas transfusões de sangue.
· O antígeno de revestimento externo do HBsAg envolve uma unidade polipeptídica interna, conhecida como antígeno delta (HDAg), a única proteína produzida pelo vírus. 
· Associada ao HDAg existe uma pequena molécula circular de RNA de fita única, cujo comprimento é menor que o genoma de qualquer vírus animal conhecido. 
· A replicação do vírus é feita por síntese de RNA orientada por RNA pela polimerase do RNA do hospedeiro.
· O RNA do HDV é detectável no sangue e no fígado imediatamente antes e nos primeiros dias de doença sintomática aguda. 
· O anticorpo IgM anti-HDV é o indicador mais confiável de exposição recente ao HDV, embora seu aparecimento seja tardio e frequentemente breve. 
· Todavia, a coinfecção aguda por HDV e HBV é mais adequadamente indicada pela detecção de IgM contra HDAg e HBcAg (denotando uma nova infecção de hepatite B). 
· Na hepatite delta crônica originada da superinfecção por HDV, HBsAg está presente no soro, e os anticorpos anti-HDV (IgG e IgM) persistem por meses ou mais.
· A vacinação contra HBV também evita a infecção por HDV.
· Hepatite E 
· O vírus da hepatite E (HEV) é uma infecção transmitida entericamente pela água, que ocorre principalmente em jovens e adultos de meia-idade. 
· É uma doença zoonótica com hospedeiros animais, como macacos, gatos, porcos e cães.
· Uma infecção esporádica também pode ocorrer em viajantes que se destinam a regiões que possuem alta incidência de HEV
· Um aspecto característico da infecção por HEV é a alta taxa de mortalidade entre gestantes, chegando a 20%. 
· Na maioria dos casos a doença é autolimitada
· O HEV não está associado a doença hepática crônica ou viremia persistente em pacientes imunocompetentes. 
· A infecção crônica por HEV ocorre em pacientes com AIDS e pacientes transplantados imunossuprimidos
· O período médio de incubação é de 4 a 5 semanas.
		
· É um vírus não envelopado de fita positiva no gênero herpesvirus
· Os vírus são eliminados nas fezes durante a doença aguda,
· Antes do início da doença clínica o HEV do RNA e vírions de HEV podem ser detectados por PCR nas fezes e no soro. 
· As primeiras manifestações de elevação das aminotransferases séricas, doença clínica e elevação dos títulos de IgM anti HEV são praticamente simultâneas.
· Os sintomas cedem em 2 a 4 semanas e nesse periodo a IgM é substituida por anticotpos persistentes de IgM anti-HEV
· Síndromes clinicopatológicas da hepatite viral 
· Síndromes clínicas desenvolvidas após a exposição aos vírus da hepatite
· Infecção assintomática aguda com recuperação (apenas evidência sorológica);
· Hepatite sintomática aguda com recuperação, anictérica ou ictérica;
· Hepatite crônica, com ou sem progressão para cirrose; 
· Insuficiência hepática aguda com necrose hepática maciça ou submaciça
· Todos os vírus hepatotrópicos podem causar infecção aguda assintomática ou sintomática
· O HAV e o HEV não causam hepatite crônica e apenas um pequeno número de pacientes adultos infectados pelo HBV desenvolvem hepatite crônica.
· A hepatite fulminante (insuficiência hepática aguda) é incomum e é observada principalmente com a infeccao porHAV, HBV ou HDV
· O HEV pode causar hepatite fulminante em grávidas
· Infecção assintomática aguda com recuperação 
· Os pacientes desse grupo são identificados apenas incidentalmente com base na elevação mínima das transaminases séricas ou, após o fato, pela presença de anticorpos antivirais. 
· No mundo todo, infecções por HAV e HBV frequentemente constituem eventos subclínicos na infância, verificados apenas na vida adulta pela presença de anticorpos anti-HAV ou anti-HBV.
· Infecção Sintomática Aguda com Recuperação
· Independentemente do tipo de vírus, a doença é mais ou menos a mesma e pode ser dividida em quatro fases:
· Um período de incubação
· Uma fase pré-ictérica sintomática
· Uma fase ictérica sintomática
· Convalescença.
· Insuficiência Hepática Aguda
· A hepatite viral é responsável por cerca de 10% dos casos de insuficiência hepática aguda. 
· O vírus causador difere dependendo da localização geográfica. 
· Globalmente, a hepatite A e a hepatite E são as causas mais comuns
· O HBV é mais comum em países asiáticos e mediterrâneos. 
· Não há características histológicas específicas e indicativas do vírus hepatotrópico.
· A sobrevida por mais de 1 semana pode permitir a replicação dos hepatócitos residuais. 
· A ativação das células-tronco/progenitoras nos canais de Hering dá origem a reações ductulares bem proeminentes, embora essas sejam normalmente insuficientes para realizar a restituição total
· A recuperação depende de hepatócitos sobreviventes submetidos à divisão celular para restaurar o parênquima destruído. 
· O transplante de fígado é a única opção para pacientes cuja doença não cede antes do desenvolvimento de uma infecção secundária e insuficiência de outro órgão.
· Hepatite Crônica
· Definida como a evidência sintomática, bioquímica ou sorológica de doença hepática contínua ou recorrente por mais de 6 meses. 
· A etiologia, em vez do padrão histológico, é o determinante mais importante da probabilidade de desenvolver hepatite crônica progressiva. 
· Os aspectos clínicos da hepatite crônica são extremamente variáveis e não são indicativos da evolução. 
· Em alguns pacientes, os únicos sinais de doença crônica são as elevações persistentes de transaminases séricas. 
· Estudos laboratoriais podem também revelar um prolongamento do tempo de protrombina e, em alguns casos, hiperglobulinemia, hiperbilirrubinemia e elevações leves dos níveis de fosfatase alcalina. 
· Em indivíduos sintomáticos, o sintoma mais comum é a fadiga; sintomas menos comuns são o mal- estar, a perda de apetite e surtos ocasionais de icterícia leve. 
· Na hepatite crônica pré-cirrótica, os achados físicos são poucos, sendo o mais comum a hepatomegalia leve, a sensibilidade hepática e a esplenomegalia leve. 
· O estado portador
· Um “portador” é um indivíduo que abriga e pode transmitir um organismo, mas não manifesta sintomas. 
· No caso dos vírus hepatotrópicos, essa definição é um pouco confusa, pois pode ser interpretada como indicativa de:
· Indivíduos que abrigam um dos vírus, mas não apresentam doença hepática
· Aqueles que abrigam um dos vírus e apresentam lesão hepática não progressiva, mas permanecem essencialmente livres de sintomas ou incapacidade. 
· Nos dois casos, particularmente no último, esses indivíduos constituem reservatórios para a infecção. 
· No caso de uma infecção por HBV o termo usado, é o “portador saudável”
· Ele é definido como um indivíduo com HBsAg, sem HBeAg, mas com a presença de anti-HBe; 
· Esses pacientes possuem aminotransferases normais, DNA de HBV sérico baixo ou indetectável
· Biópsia hepática que mostra falta de inflamação e necrose significativas
· "Portador saudável” não é, provavelmente, um estado estável, e que a reativação da hepatite pode ocorrer em resposta à coinfecção ou às alterações da função imune relacionadas com a idade ou doenças associadas. 
· Devido à confusão gerada pelo termo “portadores saudáveis”, pode ser usado o termo “portador inativo”.
· Morfologia das hepatites virais 
· Hepatite viral aguda
· Na análise macroscópica, os fígados acometidos por hepatite aguda leve parecem normais ou ligeiramente manchados. 
· Na outra extremidade do espectro, na necrose hepática maciça o fígado pode diminuir bastante, conforme descrito anteriormente, sob insuficiência hepática aguda 
· Microscopicamente, tanto a hepatite aguda como a crônica evocam um infiltrado linfoplasmocítico (mononuclear). 
· A inflamação portal na hepatite aguda é mínima ou inexistente. 
· Grande parte da lesão do parênquima fica dispersa por todo o lóbulo hepático como “necrose focal” ou hepatite lobular. 
· Conforme descrito, a lesão hepatocelular pode resultar em necrose ou apoptose. 
· No primeiro caso, o citoplasma aparece vazio com grumos dispersos de restos citoplasmáticos. Eventualmente, há a ruptura das membranas celulares que leva ao “desaparecimento” dos hepatócitos, deixando a malha de reticulina de colágeno sinusoidal rompida; macrófagos marcam a região do desaparecimento de hepatócitos ( Com a apoptose, os hepatócitos encolhem, tornando-se intensamente eosinofílicos, e seus núcleos se tornam picnóticos e fragmentados; células T efetoras podem estar presentes na região circundante 
· Na hepatite aguda grave, a necrose confluente de hepatócitos é observada ao redor das veias centrais. Nessas áreas pode haver restos celulares, fibras de reticulina rompidas, congestão/hemorragia e inflamação variável. Com o aumento da gravidade, há a necrose em ponte central-portal, seguida por um colapso ainda mais acentuado do parênquima. Em alguns casos, a necrose hepática maciça e a insuficiência hepática aguda ocorrem em seguida, conforme descrito. Em casos pontuais, a lesão não é grave o suficiente para causar a morte (ou exigir transplante), e o fígado sobrevive, embora com cicatrizes abundantes, geralmente com substituição das áreas de necrose confluente. Nesses casos, alguns pacientes desenvolvem cirrose pós-hepatite rapidamente.
· Hepatite viral crônica
· A característica histológica definidora da hepatite viral crônica é a infiltração mononuclear no portal. 
· Ela pode ser de leve a grave e variável, de um trato portal para o próximo 
· Há também, muitas vezes, além da hepatite lobular, a hepatite de interface, que se distingue pela sua localização na interface entre o parênquima hepatocelular e o estroma do trato portal. 
· A característica da lesão hepática crônica progressiva é a cicatriz. 
· No início, apenas tratos portais exibiam fibrose, mas em alguns pacientes, com o tempo, septos fibrosos (bandas de cicatrizes densas) se estendem entre os tratos portais. 
· Em paralelo ao aumento da formação de cicatrizes há também o aumento da reação ductular, refletindo a ativação das células- tronco. 
· Nos casos mais graves, cicatrizes continuadas e a formação de nódulos levam ao desenvolvimento de cirrose
· A graduação histológica e o estadiamento da hepatite crônica na biópsia do fígado são muitas vezes fundamentais para determinar o tratamento da doença subjacente.
· Na hepatite crônica B, os hepatócitos em “vidro fosco”, células com retículo endoplasmático preenchidos por HBsAg, são uma característica do diagnóstico. A coloração imune pode confirmar a presença do antígeno viral
· A hepatite crônica C normalmente mostra agregados linfóides ou folículos linfóides totalmente formados. Muitas vezes, a hepatite C, particularmente de genótipo 3, mostra a alteração gordurosa (esteatose) dos hepatócitos, embora a infecção possa também causar alterações sistêmicas que conduzem à síndrome metabólica e, portanto, uma doença hepática gordurosa não alcoólica sobreposta no fígado. A lesão do ducto biliar também é proeminente em alguns indivíduos com hepatite C, imitando potencialmente a cirrose biliar primária.
	Observe que há pouquíssima infiltração mononuclear portal na hepatite aguda (às vezes, não há nenhuma), enquanto, na hepatite crônica, as infiltrações portais são densas e proeminentes, representando a alteração característica da hepatitecrônica. Necrose e fibrose em ponte são mostradas apenas na hepatite crônica, mas a necrose em ponte também pode ocorrer nos casos mais severos de hepatite aguda. As reações ductulares são mínimas na hepatite crônica durante os estágios iniciais da cicatrização, mas tornam-se extensas nos estágios tardios da doença.
	Hepatócitos com aspecto em vidro fosco na infecção crônica por hepatite B, causados por acúmulo do antígeno de superfície do vírus B da hepatite. 
	Hepatite viral crônica causada por HCV mostrando a característica expansão do trato portal por um folículo linfóide.
· Infecções bacterianas, parasitárias e Helmínticas
· Uma grande variedade de bactérias, parasitas, helmintos, fungos e protozoários podem infectar o fígado e a árvore biliar.
· Bactérias
· Podem dar origem a abscessos pela disseminação a partir de locais extra-hepáticos, através do suprimento vascular, ou a partir de tecidos infectados adjacentes. 
· Os abscessos hepáticos estão associados à febre e, em muitos casos, a dor no quadrante superior direito e hepatomegalia dolorosa. 
· Icterícia pode ocorrer devido à obstrução biliar extra-hepática. 
· O tratamento com antibióticos pode controlar as pequenas lesões mas a drenagem cirúrgica frequentemente é necessária para as lesões maiores. 
· Infecções bacterianas extra-hepáticas, particularmente sepse, podem induzir uma inflamação hepática leve e graus variáveis de colestase hepatocelular 
· Fungos e micobactérias 
· Podem infectar o fígado na doença disseminada, com a histologia mostrando granulomas clássicos. 
· Normalmente, os organismos não são histologicamente visíveis, mesmo com colorações especiais, embora estudos sorológicos e culturas de tecidos ou sangue muitas vezes possam identificar o agente causador.
· Parasitárias e helmintos
· Essas doenças incluem:
· Malária
· Esquistossomose
· Estrongiloidíase
· Criptosporidiose
· Leishmaniose
· Equinococose
· Amebíase 
· Infecções pelos trematódeos hepáticos 
· Fasciola hepatica
· Espécies de Opisthorchis e Clonorchis sinensis.
 
HEPATITE AUTOIMUNE
· Definição
· É uma hepatite crônica, progressiva e com todas as características das doenças autoimunes em geral:
· Predisposição genética
· Associação com outras doenças autoimunes
	
· Presença de anticorpos
· Resposta terapêutica a imunossupressão
· Diagnóstico da hepatite autoimune
· Aspectos clinicopatológicos
· Possui um ligeiro predomínio em mulheres
· Maioria de infectados são na população branca
· A hepatite autoimune é classificada nos tipos 1 e 2 com bases nos padrões de anticorpos circulantes
· Tipo 1 
· Mais comum na meia idade e em indivíduos mais velhos
· Caracterizado pela presença de anticorpos antinucleares (ANA), anticorpos anti acina de músculo liso (SMA), antígeno hepático anti solúvel / anticorpos de antígenos hepáticos e do pâncreas (anti-SLA/LP)
		
· Tipo 2 
· Mais comum em crianças e adolescentes
· Os principais marcadores histológicos são anticorpos antimicrossomal-1 hepático renal (anti-LKM-1) que snoa direccionados contra o CYP2D6 e anticorpos anti citosol-1 hepático (ACL-1)
· O aparecimento agudo da doença clínica é comum e uma apresentação fulminante com encefalopatia hepática dentro de 8 semanas após o início da doença também pode ocorrer. 
· Em um pequeno grupo de pacientes, pode haver sobreposição com outras doenças hepáticas autoimunes, em particular, a cirrose biliar primária ou, menos comumente, a colangite esclerosante primária. 
· O diagnóstico de síndromes de “sobreposição”(overlap) requer a exibição total de ambos os aspectos, clínicos e histológicos, da hepatite autoimune e dá outra doença concomitante.
· Morfologia
· Embora a hepatite autoimune compartilhe padrões de lesão com a hepatite viral aguda ou crônica, o tempo de progressão histológica é diferente. 
· Na hepatite viral, a fibrose tipicamente aparece após muitos anos de acúmulo lento de lesão do parênquima, enquanto na hepatite autoimune há uma fase precoce de destruição grave do parênquima, seguida rapidamente pela formação de cicatrizes. 
· As características consideradas típicas da hepatite autoimune incluem:
· Atividade necroinflamatória grave, indicada pela hepatite de interface extensa, focos de confluente (necrose perivenular ou em ponte) ou colapso do parênquima.
· Predominância de plasmócitos nos infiltrados inflamatórios mononucleares 
· Rosetas hepatocitárias nas áreas de atividade acentuada.
· A doença pode ser rapidamente progressiva ou indolente, ambas dando origem, eventualmente, à insuficiência hepática. 
· A evolução clínica se correlaciona com um número limitado de padrões histológicos, qualquer um dos quais pode ser observado no momento do diagnóstico inicial:
· Lesão bastante grave do hepatócito com necrose confluente difusa, mas poucas cicatrizes; esse padrão é muitas vezes observado como hepatite aguda sintomática e representa o primeiro sinal da doença.
· Uma mistura de inflamação acentuada e certo grau de formação de cicatrizes, observados na fase precoce ou tardia da doença.
· Cirrose burned-out (indolente), com pouca atividade necroinflamatória, que foi precedida, presumivelmente, por anos de doença subclínica.
	Foco de hepatite lobular com plasmócitos proeminentes, típicos dessa doença.
LESÃO HEPÁTICA INDUZIDA POR MEDICAMENTOS E TÓXICOS
· Fígado
· O fígado é o principal órgão metabolizante e desintoxicante de fármacos no corpo e por isso está sujeito a lesão a partir de uma enorme variedade de agentes terapêuticos e ambientais.
· A lesão pode resultar da toxicidade direta, ocorrer por meio da conversão hepática de um xenobiótico a uma toxina ativa, ou ser produzida por mecanismos autoimunes, tais como pelo medicamento ou um metabólito agindo como um hapteno para converter uma proteína celular em um imunógeno.
· Após a retirada do agente agressor a lesão hepática se recupera.
· A lesão hepática induzida por medicamento pode levar a insuficiência hepática aguda ou doença hepática crônica.
· O álcool produz mais lesões hepáticas tóxicas do que qualquer outro agente.
· As reações tóxicas a fármacos podem ser: 
· Previsíveis 
· Intrínsecas
· Imprevisíveis
· Idiossincráticas
· Dependem das idiossincrasias do hospedeiro, particularmente a propensão para montar uma resposta imune ao estímulo antigênico ou a taxa na qual o agente pode ser metabolizado.
DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA
· Álcool (etanol)
· É a principal causa de doença hepática 
	
· Formas de lesão hepática alcoólica: 
· Esteatose hepatocelular ou alteração gordurosa
· Hepatite alcoólica (ou esteato-hepatite)
· Esteatofibrose (padrões de cicatrizes típicas para todas as doenças hepáticas gordurosas, incluindo álcool), que se soma à cirrose nos estágios tardios da doença
· A cirrose se desenvolve apenas em uma pequena fração de alcoolistas crônicos.
· Patogenia
· Fatores que influenciam o desenvolvimento e a severidade da doença hepática alcoólica:
· Gênero - as mulheres são mais suscetíveis à lesão hepática porém a maioria dos pacientes são homens
· Diferenças étnicas e genéticas - as taxas de cirrose são maiores em afro-americanos do que em americanos brancos.
· Condições comórbidas - A sobrecarga de ferro e infecções por HCV e HBV interagem com álcool, levando ao aumento da gravidade da doença hepática.
· A exposição ao álcool causa esteatose, disfunção das membranas mitocondriais e celulares, hipóxia e estresse oxidativo.
· A esteatose hepatocelular resulta de: 
· Desvio dos substratos normais do catabolismo para a biossíntese de lipídios, como resultado do aumento da geração de nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzida (NADH) pelas duas principais enzimas do metabolismo do álcool, álcool desidrogenase e acetaldeído desidrogenase
· Prejuízo da formação e secreção de lipoproteínas
· Aumento do catabolismo periférico de gorduras, liberando assim ácidos graxos livres na circulação
· A doença hepática alcoólica é um distúrbio crônico caracterizado por esteatose, hepatite, fibrose progressiva e desorganização acentuadada perfusão vascular. 
· Em essência, a doença hepática alcoólica pode ser considerada como um estado mal adaptativo, no qual as células do fígado respondem de maneira cada vez mais patológica a um estímulo (álcool) que, no início, era apenas marginalmente nocivo
· Aspectos clínicos
· A esteatose hepática pode causar hepatomegalia, com leve elevação dos níveis séricos de bilirrubina e fosfatase alcalina.
· A retirada do álcool e o fornecimento de uma dieta adequada constituem um tratamento suficiente.	
· Sintomas e achados clínicos: 
· Mal-estar
· Anorexia
· Perda de peso
· Desconforto abdominal superior
· Hepatomegalia dolorosa
· Hiperbilirrubinemia
· Elevação de aminotransferases séricas 
· Fosfatase alcalina sérica
· Hipoproteinemia 
· Anemia
· Os níveis de AST séricos tendem a ser mais elevados do que os níveis de ALT séricos (diferente das doenças hepáticas crônicas)
· Em alguns pacientes mesmo com a retirada do álcool a hepatite persiste e progride para cirrose. 
· Morfologia
· Todas as alterações na doença hepática alcoólica começam na zona 3 do ácino e se estendem para fora, na direção dos tratos portais, com o aumento da gravidade da lesão.
· Esteatose Hepática (Fígado Gorduroso)
· Mesmo após o consumo moderado de álcool, gotículas lipídicas se acumulam nos hepatócitos aumentando com a quantidade e a cronicidade da ingestão de álcool. 
· O lipídio começa como pequenas gotas que coalescem em grandes gotas que distendem o hepatócito e empurram o núcleo para o lado 
· Macroscopicamente, o fígado gorduroso em indivíduos com alcoolismo crônico é um órgão grande e macio (chegando a pesar 4 a 6 kg), que é amarelo e untuoso. 
· A alteração gordurosa é completamente reversível se houver abstinência subsequente da ingestão de álcool.
· Hepatite Alcoólica (Esteato-hepatite)
· A hepatite alcoólica é caracterizada por:
· Tumefação e necrose de hepatócitos: 
· Focos únicos ou dispersos de células sofrem tumefação (balonização) e necrose 
· A tumefação resulta do acúmulo de gordura e água, assim como de proteínas que são normalmente exportadas.
· Corpos de Mallory-Denk
· Esses corpos estão geralmente presentes como material eosinofílico, amorfo e acumulado em hepatócitos balonizados. 
· Eles são constituídos por novelos emaranhados de filamentos intermediários
· Reação neutrofílica
· Neutrófilos permeiam o lóbulo hepático e sofrem acúmulo ao redor dos hepatócitos em degeneração, particularmente aqueles que possuem corpos de Mallory-Denk
· Esteatofibrose alcoólica
· A hepatite alcoólica é frequentemente acompanhada por uma ativação evidente de células estreladas dos sinusóides e fibroblastos portais, originando fibrose. 
· A fibrose começa com a esclerose das veias centrais. 
· A cicatriz perissinusoidal então se acumula no espaço de Disse da região centrolobular, espalhando-se para fora e cercando grupos pequenos ou individuais de hepatócitos em um padrão de cerca de tela de arame 
· Essas teias de cicatrizes, eventualmente, se ligam aos tratos portais e, em seguida, começam a se condensar em septos fibrosos centrais-portais. 
· Com o desenvolvimento de nódulos, a cirrose se estabelece. 
	Esteatose e esteatofibrose alcoólica. 
A mistura de gotículas adiposas pequenas e grandes (observadas como vacúolos claros) é mais proeminente ao redor da veia central, estendendo-se para fora, em direção aos tratos portais. Há fibrose (em azul) presente em padrão semelhante ao de uma tela de arame. 
	A. Hepatite alcoólica com células inflamatórias agrupadas marcando o local de um hepatócito necrótico. Um corpúsculo de Mallory-Denk está presente em outro hepatócito (seta). 
B, Esteato-hepatite alcoólica com diversos hepatócitos balonizados (cabeças de setas). Agrupamentos de células inflamatórias também estão presentes. 
Célula balonizada (seta), as queratinas agruparam-se no corpúsculo de Mallory-Denk, deixando o citoplasma “vazio
	Cirrose alcoólica. 
A, Nodularidade difusa característica na superfície, induzida pela cicatrização fibrosa subjacente. O tamanho médio dos nódulos é de 3 mm nessa vista aproximada, típica da cirrose “micronodular” da doença alcoólica do fígado. A coloração esverdeada é causada pela colestase.
B, Microscopicamente, essa cirrose é marcada por pequenos nódulos envolvidos pelo tecido fibroso marcado em azul. O acúmulo de gordura não é mais visto nesse estágio.
DOENÇA HEPÁTICA METABÓLICA
· Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)
· É a presença de esteatose hepática em indivíduos que não consomem álcool ou fazem em quantidades muito pequenas.
· As características histológicas da DHGNA são mais consistentemente associadas à síndrome metabólica
	Um dos:
	Diabetes melito
ou
tolerância à glicose diminuída
ou
alteração da glicemia em jejum
ou
resistência à insulina
	e Dois de:
	Pressão arterial: >140/90 mmHg
Dislipidemia: triglicerídeos (TG): >1,695 mmol/L e colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) < 0,9 mmol/L (masculino), <1 mmol/L (feminino)
Obesidade central: relação cintura-quadril > 0,90 (masculino); > 0,85 de índice (feminino), ou índice de massa corporal> 30 kg/m2
Microalbuminúria: taxa de excreção urinária de albumina de > 20 μg/min ou relação de albumina-creatinina > 30 mg/g
· Patogenia 
· Eventos para a DHGNA 
· Resistência à insulina que dá origem à esteatose hepática
· Lesão oxidativa hepatocelular resultando em necrose celular hepática e as reações inflamatórias secundárias.
· Em indivíduos com resistência à insulina e síndrome metabólica estabelecidas, o tecido adiposo visceral não só aumenta, como também se torna disfuncional, com redução da produção do hormônio lipídico, a adiponectina, e aumento da produção de citocinas inflamatórias, tais como o TNF-α e a IL-6. Essas mudanças, por sua vez, provocam a apoptose do hepatócito. As células carregadas de gordura são altamente sensíveis aos produtos de peroxidação lipídica gerados por estresse oxidativo, o que pode danificar as membranas mitocondriais e plasmáticas, causando a apoptose.
· Aspectos clínicos 
· Geralmente são assintomáticos
· Morfologia 
· Gotas pequenas, médias e grandes de gordura, predominantemente os triglicerídeos, acumulam-se dentro dos hepatócitos.
· Não há inflamação hepática apreciável, morte de hepatócitos ou cicatrização, apesar da elevação persistente das enzimas hepáticas no soro. 
· A EHNA quase que completamente se sobrepõe, em suas características histológicas, à hepatite alcoólica 
· Na EHNA, em comparação com a hepatite alcoólica, as células mononucleares podem ser mais proeminentes do que os neutrófilos, e os corpos de Mallory-Denk são frequentemente menos proeminentes. 
· A esteatofibrose na DHGNA mostra precisamente as mesmas características e progressão, como na doença hepática alcoólica, embora a fibrose portal possa ser mais proeminente. 
· A cirrose pode se desenvolver.
	Doença hepática gordurosa não alcoólica. 
A, Fígado com gotículas lipídicas grandes e pequenas. 
B, Esteatose e esteatofibrose estendendo-se ao longo dos sinusóides, em um padrão similar ao de uma tela de arame, na qual os hepatócitos individuais e agrupados estão envolvidos por finos tecidos cicatriciais (fibras azuladas). 
· Hemocromatose
· Provocada pela absorção excessiva de ferro
· Depositada em órgãos parenquimatosos (fígado, pâncreas, coração, articulações e órgãos endócrinos)
· Hemocromatose hereditária - imensa sobrecarga de ferro 
	Mutações de genes que codificam HFE, receptor de transferrina 2 (TFR2) ou hepcidina 
Mutações de genes que codificam HJV (hemojuvelina: hemocromatose juvenil) (Hemocromatose neonatal- desenvolve no útero e não parece ser uma condição hereditária)
· Hemocromatose secundária - administração parenteral de ferro 
	A. Sobrecarga de ferro parenteral 
· Transfusões 
· Hemodiálise de longo prazo 
· Anemia aplásica 
· Doença falciforme 
· Síndromes mielodisplásicas 
· Leucemias 
· Injeções de ferro-dextrano 
B. Eritropoiese ineficaz com o aumento da atividade eritróide 
· β-talassemia· Anemia sideroblástica 
· Deficiência de piruvato-cinase 
C. Aumento da ingestão oral de ferro 
· Sobrecarga de ferro africana (siderose de Bantu) 
D. Atransferrinemia congênita 
E. Doença hepática crônica 
· Doença hepática alcoólica 
· Porfiria cutânea tardia 
F. Hemocromatose neonatal
· Taxa corporal de ferro total: 2 a 6g em adultos normais; 0,5 armazenado no fígado, 98% nos hepatócitos 
· Forma grave: 50g o acúmulo de ferro 
· Aspectos caracterizam a sobrecarga de ferro no organismo
· Cirrose micronodular em todos os pacientes
· Diabetes melito
· Pigmentação cutânea anormal
· O acúmulo de ferro em formas hereditárias se dá ao longo da vida, o prejuízo causado pelo excesso de ferro é lento e progressivo
· Afeta mais homens do que mulheres 
· Patogenia
· Na hemocromatose hereditária, a regulação da absorção intestinal do ferro dietético é anormal, levando o acúmulo líquido de ferro de 0,5 a 1 g/ano
· O excesso de ferro parece ser diretamente tóxico para os tecidos
· Mecanismos de lesão hepática:
· Peroxidação de lipídios por reações de radicais livres catalisadas pelo ferro
· Estimulação da formação de colágeno por ativação das células estreladas hepáticas
· Interação de espécies reativas de oxigênio e o próprio ferro com DNA, provocando lesão celular letal e predisposição a CHC
· O principal regulador da absorção de ferro é a proteína hepcidina, codificada pelo gene HAMP e secretada pelo fígado
· A hepcidina reduz os níveis de ferro do plasma
· Uma deficiência de hepcidina causa sobrecarga de ferro
· Proteínas envolvidas no metabolismo de ferro, atuando na regulação dos níveis de hepcidina 
· Hemojuvelina (HJV), que é expressa no fígado, coração e músculo esquelético
· O receptor de transferrina 2 (TFR2), que é altamente expresso nos hepatócitos, onde controla a captação do ferro ligado à transferrina
· HFE, o produto do gene da hemocromatose
· A diminuição da síntese de hepcidina causada por mutações na hepcidina, HJV, TFR2 e HFE desempenha um papel fundamental na patogenia da hemocromatose
· A forma adulta da hemocromatose é quase sempre causada por mutações do HFE
· A hemocromatose adulta é geralmente uma doença mais branda do que a forma juvenil
· Morfologia 
· A hemocromatose grave (hereditária ou secundária) é caracterizada pela:
· Deposição de hemossiderina nos seguintes órgãos: fígado, pâncreas, miocárdio, glândula hipófise, glândulas suprarrenais, tireóide e glândulas paratireoides, articulações e pele
· Cirrose 
· Fibrose pancreática 
· No fígado, o ferro é evidenciado inicialmente como grânulos amarelo-dourados de hemossiderina no citoplasma dos hepatócitos periportais, que são corados pela coloração de azul da Prússia 
· Com o aumento da carga de ferro, ocorre o envolvimento progressivo do resto do lóbulo, juntamente com pigmentação do epitélio do ducto biliar e das células de Kupffer
· O ferro é uma hepatotoxina direta, e a inflamação está caracteristicamente ausente
· Nos estágios iniciais de acúmulo, o fígado tipicamente está um pouco maior que o normal, denso e marrom-chocolate 
· Os septos fibrosos se desenvolvem lentamente, levando, por fim, a um fígado pequeno e encolhido com um padrão micronodular de cirrose
· O parênquima hepático nos estágios tardios muitas vezes é marrom-escuro a quase preto devido ao imenso acúmulo de ferro
· A determinação bioquímica da concentração de ferro no tecido hepático tem sido o padrão-ouro para a quantificação do teor de ferro hepático
· Em indivíduos normais, o teor de ferro do tecido hepático é inferior a 1.000 μg por grama de peso seco do fígado
· Pacientes adultos com hemocromatose hereditária exibem mais de 10.000 μg de ferro por grama de peso seco; concentrações de ferro hepático acima de 22.000 μg por grama de peso seco estão associadas ao desenvolvimento de fibrose e cirrose
· Com o teste genético recentemente disponível para essas doenças, a avaliação quantitativa do teor de ferro nos tecidos não é mais necessária para a confirmação de um diagnóstico suspeitado
· O pâncreas torna-se intensamente pigmentado, apresenta fibrose intersticial difusa e pode exibir alguma atrofia do parênquima
· Hemossiderina é encontrada tanto em células acinares quanto nas ilhotas e, às vezes, no estroma fibroso intersticial
· O coração frequentemente está aumentando e apresenta grânulos de hemossiderina no interior das fibras miocárdicas, conferindo uma coloração marrom notável ao miocárdio
· Uma fibrose intersticial delicada pode aparecer
· A maior parte da pigmentação resulta do aumento na produção de melanina epidérmica
· A combinação desses pigmentos confere uma cor acinzentada característica à pele
· Com a deposição de hemossiderina nos revestimentos sinoviais articulares, pode se desenvolver a sinovite aguda
· A deposição excessiva de pirofosfato de cálcio danificar a cartilagem articular, produzindo uma poliartrite incapacitante chamada de pseudogota
· Os testículos podem ser pequenos ou atróficos, secundários a uma perturbação no eixo hipotálamo-hipófise, resultando em níveis reduzidos de gonadotrofinas e testosterona
	Hemocromatose hereditária. Nesse corte corado com azul da Prússia, o ferro hepatocelular aparece em azul. A arquitetura parenquimal está normal
· Aspectos Clínicos 
· Principais manifestações: hepatomegalia, dor abdominal, pigmentação anormal da pele,alteração da homeostase da glicose ou diabetes melito devido à destruição das ilhotas pancreáticas, disfunção cardíaca e artrite atípica
 
· A morte pode resultar de cirrose ou doença cardíaca
· A triagem de familiares de probandos é importante
· Hemocromatose neonatal: origem desconhecida, manifestada por doença hepática grave e deposição de hemossiderina extra-hepática
· Causas comum de hemocromatose secundária: distúrbios associados à eritropoiese ineficaz, como as formas severas de talassemia e síndromes mielodisplásicas
· A cirrose causada por doenças hepáticas crônicas pode levar à diminuição da produção de hepcidina a partir da perda de massa de hepatócitos e ao aumento da absorção de ferro pelo intestino associada à cirrose
· Doença de Wilson 
· Distúrbio autossômico recessivo causado pela mutação do gene ATP7B, resultando na diminuição da excreção de cobre na bile e em uma incapacidade para incorporar cobre na ceruloplasmina
· Caracterizado pelo acúmulo de níveis tóxicos de cobre em vários tecidos e órgãos (Fígado, cérebro e olhos)
· O cobre livre se dissocia e é captado pelos hepatócitos
· No fígado o cobre se liga a uma α2-globulina (apoceruloplasmina) para formar a ceruloplasmina, que é secretada no sangue
· O cobre em excesso é transportado para a bile
· A ceruloplasmina circulante é dessalinizada, sofrendo endocitose pelo fígado, e degradada no interior dos lisossomos, após o que o cobre liberado é excretado na bile
· Essa via de degradação/excreção constitui a via primária para eliminação do cobre
· Patogenia 
· A maioria dos pacientes consiste em heterozigotos compostos, contendo diferentes mutações em cada alelo ATP7B
· A deficiência da proteína ATP7B causa uma diminuição do transporte de cobre para a bile, prejudica sua incorporação à ceruloplasmina e inibe a secreção de ceruloplasmina no sangue
· Essas alterações causam acúmulo de cobre no fígado e diminuição da ceruloplasmina circulante
· O cobre acumulado causa lesão hepática tóxica por três mecanismos:
· Promovendo a formação de radicais livres pela reação de Fenton 
· Ligando-se a grupos sulfidrilas de proteínas celulares
· Deslocando outros metais das metaloenzimas hepáticas
· Morfologia
· O fígado geralmente recebe o ímpeto da agressão, mas a doença também pode apresentar-se como um distúrbio neurológico
· As alterações hepáticas variam de lesões relativamente pequenas a maciças, semelhantes a vários outros processos de doenças
· A alteração gordurosa (esteatose) pode ser leve a moderada, com necrose focal dos hepatócitos
· Uma hepatite aguda e fulminante pode se assemelhar a uma hepatite viral aguda
· A hepatite crônica da doençade Wilson apresenta inflamação de moderada a grave e necrose dos hepatócitos, juntamente com alteração gordurosa e características de esteato-hepatite resultando em cirrose
· A deposição excessiva de cobre frequentemente pode ser demonstrada por colorações especiais
· Uma vez que também há acúmulo de cobre na colestase obstrutiva crônica, e a histologia não consegue distinguir de modo confiável a doença de Wilson de uma hepatite viral ou induzida por fármacos, a demonstração de teor de cobre hepático acima de 250 μg por grama de peso seco é mais útil para fazer o diagnóstico
· Ao contrário da hemocromatose hereditária, em que o teste genético tem diminuído a necessidade de avaliação quantitativa do metal, a ampla gama de alterações genéticas na doença de Wilson significa que os testes genéticos ainda não são uma modalidade de diagnóstico primário
· A lesão tóxica no cérebro afeta primariamente os núcleos da base, particularmente o putâmen, que exibe atrofia e até mesmo cavitação
· Quase todos os pacientes com envolvimento neurológico desenvolvem lesões oculares conhecidas como anéis de Kayser-Fleischer, depósitos verdes a castanhos de cobre na membrana de Descemet, no limbo da córnea
· Aspectos Clínicos 
· Geralmente se manifesta entre 6 e 40 anos de idade
· O envolvimento neurológico se apresenta como distúrbios do movimento ou distonia rígida
· Podem apresentar sintomas psiquiátricos, como depressão, fobias, comportamento compulsivo e humor lábil
· O diagnóstico bioquímico da doença de Wilson é baseado na diminuição da ceruloplasmina sérica e no aumento do teor de cobre hepático e no aumento da excreção urinária de cobre
· Os pacientes com hepatite ou cirrose intratável necessitam de transplante de fígado, que pode ser curativo
· Deficiência de α1-Antitripsina 
· Distúrbio autossômico recessivo de dobramento proteico, marcado por níveis muito baixos de α1-antitripsina (α1AT) circulante
· A função principal dessa proteína é a inibição de proteases, a elastase de neutrófilos, catepsina G e proteinase 3, que são normalmente liberadas dos neutrófilos nos locais de inflamação
· Leva ao desenvolvimento de enfisema pulmonar, pois a atividade de proteases destrutivas não é inibida
· Causa doença hepática como consequência da acumulação hepatocelular de proteína desdobrada
· A mutação clinicamente significativa mais comum é a PiZ; os homozigotos para a proteína PiZZ apresentam níveis circulantes de α1AT, que correspondem a apenas 10% do normal
· Patogenia
· O polipeptídio mutante (α1AT-Z) é anormalmente dobrado e polimerizado, criando estresse no retículo endoplasmático e desencadeando a resposta de proteína desdobrada, uma cascata de sinalização que pode levar a apoptose (Cap. 2). Todos os indivíduos com o genótipo PiZZ acumulam a α1AT-Z no retículo endoplasmático dos hepatócitos, mas apenas de 10% a 15% dos indivíduos com PiZZ desenvolvem doença hepática clínica evidente
· Morfologia 
· Caracterizada pela presença de inclusões citoplasmáticas globulares esféricas a ovais nos hepatócitos, que nas colorações de rotina de hematoxilina e eosina são acidófilas, mas são fortemente positivas à coloração pelo método do ácido periódico de Schiff (PAS), após digestão enzimática com a diástase 
· Os glóbulos também estão presentes, porém em tamanho e número reduzidos, nos genótipos PiMZ e PiSZ
· Os hepatócitos periportais contêm as proteínas mutantes em formas precoces e leves da doença com o acúmulo envolvendo hepatócitos progressivamente mais centrais, com duração e formas mais graves, como a variante PiZZ
· Número de hepatócitos contendo glóbulos no fígado de um paciente não está correlacionado com a severidade dos achados patológico
· A patologia hepática associada à homozigosidade para PiZZ é extremamente inconstante, variando de hepatite neonatal com ou sem colestase e fibrose, passando por cirrose inicial, até uma hepatite ou cirrose crônica latente, que se torna aparente apenas em um momento mais tardio
· O diagnóstico de glóbulos de α1AT pode estar ausente nas primeiras semanas de vida, embora a esteatose possa estar presente como uma indicação da possibilidade de deficiência de α1AT
	A, Coloração do fígado pelo método do ácido periódico de Schiff (PAS), após a digestão por diástase, com destaque para a cor magenta característica nos grânulos citoplasmáticos
B, Fotomicrografia eletrônica mostrando o retículo endoplasmático dilatado por agregados das proteínas mal-dobradas
· Aspectos Clínicos
· A doença pode permanecer silenciosa até que a cirrose apareça na meia-idade ou mais tarde
· O tratamento e a cura para a doença hepática grave consistem no transplante de fígado ortotópico
DOENÇAS COLESTÁTICAS
· Introdução 
· A bile tem duas funções principais:
· Emulsificação da gordura alimentar na luz intestinal pela ação detergente dos sais biliares
· Eliminação de bilirrubina, excesso de colesterol, xenobióticos e outros produtos residuais que não são suficientemente hidrossolúveis para que sejam excretados na urina
· A icterícia ocorre quando há superprodução de bilirrubina, hepatite, ou obstrução do fluxo da bile, alterando o equilíbrio entre a produção e eliminação de bilirrubina
· Metabolismo da bilirrubina pelo fígado: absorção da circulação; o armazenamento intracelular; a conjugação com ácido glicurônico e a excreção biliar
· Formação da Bilirrubina e da Bile 
· Bilirrubina é o produto final da degradação do heme
· Fisiopatologia da Icterícia 
· Tanto a bilirrubina não conjugada quanto a bilirrubina conjugada podem sofrer acúmulo sistêmico
· Os níveis séricos de bilirrubina no adulto normal variam entre 0,3 e 1,2 mg/dL, e a taxa de produção sistêmica de bilirrubina é igual às taxas de captação hepática, conjugação e excreção biliar
· A icterícia torna-se evidente quando os níveis séricos de bilirrubina aumentam acima de 2 a 2,5 mg/dL; níveis de até 30 a 40 mg/dL podem ocorrer com uma doença severa
	Causas da Icterícia 
Hiperbilirrubinemia Predominantemente não Conjugada
· Produção excessiva de bilirrubina
· Anemias hemolíticas
· Reabsorção de sangue de hemorragia interna (p. ex., sangramento do trato alimentar, hematomas)
· Eritropoiese ineficaz (p. ex., anemia perniciosa, talassemia)
· Redução da captação hepática
· Interferência de fármacos com os sistemas de transportes das membranas
· Alguns casos de síndrome de Gilbert
· Alteração na conjugação de bilirrubina
· Icterícia fisiológica do recém-nascido (atividade diminuída de UGT1A1, diminuição da excreção)
· Icterícia do leite materno (ß-glucuronidases no leite)
· Deficiência genética da atividade de UGT1A1 (síndrome de Crigler-Najjar tipos I e II)
· Síndrome de Gilbert
· Doença hepatocelular difusa (p. ex., hepatite viral ou induzida por fármaco, cirrose)
Hiperbilirrubinemia Predominantemente Conjugada
· Deficiência de transportadores da membrana canalicular (síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor)
· Alteração no fluxo biliar por obstrução ou colangiopatias autoimunes
· Icterícia Neonatal 
· Maquinário hepático para conjugação e excreção da bilirrubina não amadurece completamente até cerca de 2 semanas de idade
· Exacerbada pela amamentação, como resultado da presença, no leite materno, de enzimas que desconjugam a bilirrubina
· Hiperbilirrubinemias Hereditárias 
· Hiperbilirrubinemia não Conjugada - Síndrome de Crigler-Najjar tipo I,Síndrome de Crigler-Najjar tipo II,Síndrome de Gilbert
· Hiperbilirrubinemia Conjugada - Síndrome de Dubin-Johnson, Síndrome de Rotor
· Colestase
· Causada por defeitos na formação de bile e no fluxo biliar, originando o acúmulo de pigmento biliar no parênquima hepático. Ela pode ser causada pela obstrução extra-hepática ou intra-hepática dos canais biliares, ou por defeitos na secreção biliar dos hepatócitos
· Icterícia, prurido, xantomas cutâneos ou má absorção intestinal 
· Morfologia 
· Os aspectos morfológicos da colestase dependem de sua severidade, duração e causa subjacente
· Uma característica comum, tanto à colestase obstrutiva quanto à não obstrutiva,é o acúmulo de pigmento biliar no interior do parênquima hepático 
· Tampões verde-acastanhados alongados de bile são visíveis nos canalículos biliares dilatados 
· A ruptura dos canalículos leva ao extravasamento de bile, que é rapidamente fagocitada pelas células de Kupffer
· Gotículas de pigmento biliar também se acumulam nos hepatócitos, que podem assumir uma aparência fina, espumosa, conhecida como “degeneração plumosa”
	A, Características morfológicas da colestase (à direita) e comparação com o fígado normal (à esquerda). Hepatócitos colestáticos (1) são ampliados, com espaços canaliculares dilatados (2). As células apoptóticas (3) podem ser observadas, e as células de Kupffer (4) frequentemente contêm pigmentos biliares regurgitados
B, Colestase intracelular mostrando os pigmentos biliares no citoplasma
C, Tampão biliar (seta) mostrando a expansão do canalículo biliar pela bile
· Obstrução dos Grandes Ductos Biliares 
· Causa mais comum: colelitíase extra-hepática,malignidades da árvore biliar ou da cabeça do pâncreas e estenoses resultantes de procedimentos cirúrgicos prévio
· Condições obstrutivas em crianças incluem a atresia biliar, a fibrose cística, cistos do colédoco e síndromes nas quais há ductos biliares intra-hepáticos insuficientes
· Apresenta com febre, calafrios, dor abdominal e icterícia
· A forma mais severa de colangite é a colangite supurativa, na qual uma bile purulenta preenche e distende os ductos biliares
· Morfologia 
· A obstrução biliar aguda, seja intra ou extra-hepática, causa distensão dos ductos e dúctulos biliares retrógrados, que muitas vezes ficam dilatados
· Ductos biliares proliferam na interface portal-parênquima, acompanhados de edema estromal e neutrófilos infiltrantes 
· Esses dúctulos labirínticos reabsorvem os sais biliares secretados, para proteger os ductos biliares subsequentes, obstruídos, de sua ação detergente tóxica
· A marca histológica de colangite ascendente é o influxo desses neutrófilos periductulares diretamente no epitélio e na luz do ducto biliar
· Uma inflamação secundária não tratada, resultante da obstrução biliar crônica e reações ductulares, inicia a fibrose periportal, causando formação de cicatrizes hepáticas e de nódulos e gerando cirrose biliar secundária ou obstrutiva
· As características da colestase no parênquima podem ser graves, com extensa degeneração plumosa de hepatócitos da região periportal, balonização citoplasmática, frequentemente com corpos de Mallory-Denk (diferentes daqueles na doença hepática induzida pelo álcool e na doença hepática gordurosa não alcoólica por sua predominância periportal), e formação de infartos biliares a partir do efeito de detergente da bile extravasada
· Após a formação dos nódulos regenerativos, a estase biliar pode se tornar menos evidente
· A colangite ascendente parece estar sobreposta também nesse processo crônico, às vezes desencadeando insuficiência hepática aguda crônica
	Obstrução aguda de grande ducto. Há um edema pronunciado do estroma do trato portal (espaços brancos) e uma reação ductular associada a neutrófilos na interface entre o trato portal e o parênquima hepatocelular
	Colangite ascendente. Os pacientes com obstrução de grandes ductos biliares correm risco de infecções bacterianas da bile estagnada dentro da árvore biliar. Os neutrófilos são então observados no revestimento epitelial do ducto biliar e na luz ductal
· Colestase da Sepse
· A sepse pode afetar o fígado através de vários mecanismos: 
· Efeitos diretos de infecção bacteriana intra-hepática
· Isquemia relativa à hipotensão causada por sepse
· Resposta a produtos microbianos circulantes. Esse último é mais suscetível de conduzir à colestase da sepse, particularmente quando a infecção sistêmica é devida a organismos Gram-negativos
· Colestase canalicular, com tampões biliares dentro de canalículos predominantemente centrolobulares
· Colestase ductular - canais de Hering dilatados e ductos biliares na interface de tratos portais e parênquima se tornam dilatados e contêm tampões biliares óbvios
	Colestase ductular da sepse. Concreções biliares grandes e escuras dentro de canais de Hering acentuadamente dilatadas e dúctulos na interface parênquima portal
· Hepatolitíase Primária 
· Distúrbio da formação de cálculos biliares intra-hepáticos, que leva a repetidas crises de colangite ascendente, destruição inflamatória progressiva do parênquima hepático e predisposição à neoplasia biliar
· Morfologia 
· Causa cálculos de bilirrubinato de calcio pigmentado nos ductos biliares intrahepáticos distendidos
· Os ductos apresentam inflamação crônica, fibrose mural e hiperplasia das glândulas peribiliares, sempre na ausência de obstrução do ducto extra-hepático
· A displasia biliar pode ser observada e pode evoluir para colangiocarcinoma invasivo
	Hepatolitíase. Um lobo hepático direito excisado, atrófico, com achados característicos incluindo ductos biliares marcadamente dilatados e distorcidos, que contêm grandes cálculos pigmentados e amplas áreas de colapso do parênquima hepático
· Aspectos Clínicos 
· Episódios repetidos de colangite devido a infecções secundárias dos ductos envolvidos, caracterizadas por febre e dor abdominal
· Apresenta como uma lesão pseudotumoral confundida com malignidade e é, às vezes, diagnosticada na ressecção
· Colestase Neonatal 
· A hiperbilirrubinemia conjugada prolongada no recém-nascido
· Principais causas são:
· Colangiopatias, primariamente atresia biliar 
· Variedade de distúrbios que causam hiperbilirrubinemia conjugada no recém-nascido, coletivamente chamados de hepatite neonatal
	· Principais causas de colestase neonatal
Obstrução do Ducto Biliar 
· Atresia biliar extra-hepática 
Infecção Neonatal 
· Citomegalovírus 
· Septicemia bacteriana 
· Infecção do trato urinário 
· Sífilis 
Tóxicas 
· Fármacos 
· Nutrição parenteral 
Doenças Genéticas 
· Tirosinemia 
· Doença de Niemann-Pick 
· Galactosemia 
· Alterações na vias de síntese de ácidos biliares 
· Deficiência de α1-antitripsina 
· Fibrose cística 
· Síndrome de Alagille (escassez de ductos biliares) 
Diversas 
· Choque/hipoperfusão 
· Cirrose infantil da Índia 
· Hepatite neonatal idiopática
· O tratamento definitivo da atresia biliar requer intervenção cirúrgica (procedimento de Kasai)
· Os lactentes afetados apresentam icterícia, urina escura, fezes claras ou acólicas e hepatomegalia
· Morfologia 
· Desorganização lobular, com necrose e apoptose de células hepáticas focais
· Há transformação de células gigantes panlobulares dos hepatócitos; colestase hepatocelular e canalicular proeminente; infiltrado mononuclear leve das áreas portais; alterações reativas nas células de Kupffer e hematopoiese extramedular
	Hepatite neonatal. Observe os hepatócitos gigantes multinucleados
· Atresia Biliar 
· Obstrução completa ou parcial da luz da árvore biliar extra-hepática nos 3 primeiros meses de vida
· Causa mais frequente de morte por doenças hepáticas na primeira infância e é responsável por 50% a 60% das crianças encaminhadas para transplante de fígado
· Patogenia 
· A forma fetal- má rotação das vísceras abdominais, veia cava inferior interrompida, poliesplenia e doença cardíaca congênita
· Forma perinatal - uma árvore biliar com desenvolvimento supostamente normal é destruída após o parto
· Morfologia
· Inflamação e estenose fibrosante dos ductos biliares hepáticos ou comuns
· Na biópsia hepática, as características floridas da obstrução biliar extra-hepática, conforme descritas, são evidentes em cerca de dois terços dos casos
· No restante, a destruição inflamatória dos ductos intra-hepáticos leva à escassez de ductos, muitas vezes sem o acompanhamento de reações ductulares, edema e neutrófilos característicos da obstrução
· Quando a atresia biliar não é reconhecida ou não é corrigida, a cirrose se desenvolve dentro de 3 a 6 meses após o nascimento
· Existe uma variabilidade considerável na anatomia da atresia biliar
· Quando