Cirrose Hepática

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CIRROSE HEPÁTICA 
FISIOPATOLOGIA 
REVER A FISIOLOPATOLOGIA DA ICTERÍCIA, COM RELAÇÃO À 
PRODUÇÃO DAS BILIRRUBINAS, E COMPREENDER AS SUAS 
ALTERAÇÕES RELACIONADAS ÀS HEPATOPATIAS. 
Icterícia é uma coloração amarelada dos tecidos do corpo resultante da 
deposição de bilirrubina. A deposição de bilirrubina nos tecidos ocorre 
apenas quando há hiperbilirrubinemia sérica e é um sinal de doença 
hepática ou, o que é menos comum, de um distúrbio hemolítico ou do 
metabolismo da bilirrubina. 
A bilirrubina – um pigmento tetrapirrólico – é um produto da degradação 
do heme (ferroprotoporfirina IX). Cerca de 80 a 85% da quantidade total de 
4 mg/kg de peso corporal de bilirrubina produzida diariamente são 
derivados da decomposição da hemoglobina das hemácias senescentes. 
O restante provém de células eritroides destruídas prematuramente na 
medula óssea e do turnover das hemoproteínas, como a mioglobina e os 
citocromos, encontradas nos tecidos corporais. 
A formação da bilirrubina ocorre nas células reticuloendoteliais, 
principalmente no baço e fígado. 
o 1ª reação: Catalisada pela enzima microssômica hemeoxigenase, 
cliva por reação oxidativa a ponte alfa do grupo porfirina e abre o 
anel do heme. Os produtos dessa reação são biliverdina, monóxido 
de carbono e ferro. 
o 2ª reação: Catalisada pela enzima citosólica biliverdina-redutase, 
reduz a ponte de metileno central da biliverdina e a converte em 
bilirrubina. 
A bilirrubina formada nas células reticulo endoteliais é praticamente 
insolúvel em água em razão de uma ligação de hidrogênio interna firme 
entre a fração hidrossolúvel da bilirrubina – isto é, a ligação dos grupos 
carboxila de ácido propiônico na metade dipirrólica da molécula com os 
grupos imino e lactâmico da metade oposta. Essa configuração bloqueia o 
acesso de solventes aos resíduos polares da bilirrubina e coloca os resíduos 
hidrofóbicos voltados para fora. Para ser transportada no sangue, a 
bilirrubina deve estar solubilizada. A solubilização é obtida pela ligação não 
covalente reversível da bilirrubina à albumina. A bilirrubina não conjugada 
ligada a albumina é transportada ao fígado. Nesse órgão, a bilirrubina – mas 
não a albumina – é captada pelos hepatócitos por meio de um processo 
que, ao menos em parte, envolve transporte pela membrana mediado por 
carreador. 
Depois de entrar no hepatócito, a bilirrubina não conjugada é ligada no 
citosol a diversas proteínas, incluindo a superfamília da glutationa S-
transferase. Essas proteínas atuam tanto para reduzir o efluxo de bilirrubina 
para o soro quanto para disponibilizá-la para conjugação. No retículo 
endoplasmático, a bilirrubina é tornada solúvel em água por conjugação 
com o ácido glicurônico – um processo que quebra as ligações internas de 
hidrogênio hidrofóbicas e forma monoglicuronídeo e diglicuronídeo de 
bilirrubina. A conjugação do ácido glicurônico com a bilirrubina é 
catalisada pela bilirrubina uridina-difosfato-glicuronosiltransferase (UDPGT). 
Os conjugados de bilirrubina, agora hidrofílicos, difundem-se do retículo 
endotelial para a membrana canalicular, onde o monoglicuronídeo e o 
diglicuronídeo de bilirrubina são ativamente transportados para dentro da 
bile canalicular por um mecanismo dependente de energia, que envolve a 
proteína associada à resistência a múltiplos fármacos 2 (MRP2). Uma parte 
dos glicuronídeos de bilirrubina é transportada para dentro dos sinusoides e 
para a circulação portal por meio da MRP3 e está sujeita à receptação pelo 
hepatócito por ação das proteínas 1B1 e 1B3 de transporte de ânions 
orgânicos sinusoidal (OATP1B1 e OATP1B3). 
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A bilirrubina conjugada excretada dentro da bile drena para o duodeno e 
atravessa inalterada a parte proximal do intestino delgado. A bilirrubina 
conjugada não é reabsorvida pela mucosa intestinal em razão de sua 
hidrofobicidade e do seu peso molecular alto. Quando atinge a parte distal 
do íleo e o intestino grosso, a bilirrubina conjugada é hidrolisada em 
bilirrubina não conjugada pelas β-glicuronidases bacterianas. A bilirrubina 
não conjugada é reduzida pelas bactérias do intestino normal para formar 
um grupo de tetrapirrois incolores conhecidos como urobilinogênios e outros 
produtos, cuja composição e quantidades relativas dependem da flora 
bacteriana existente. Cerca de 80 a 90% desses produtos são excretados 
nas fezes, quer na forma inalterada, quer oxidados em derivados 
alaranjados denominados urobilinas. Os 10 a 20% restantes dos 
urobilinogênios entram no ciclo entero-hepático. Uma pequena fração 
(geralmente < 3 mg/dL) escapa da captação hepática e é filtrada pelos 
glomérulos renais, sendo excretada na urina. A excreção urinária 
aumentada de urobilinogênios pode ser causada pelo aumento da 
produção de bilirrubina, aumento da reabsorção hepática de 
urobilinogênio originado do cólon, ou eliminação hepática reduzida de 
urobilinogênio. 
 
A bilirrubina presente no soro representa um equilíbrio entre o estímulo 
decorrente da produção de bilirrubina e a remoção hepática/biliar do 
pigmento. A hiperbilirrubinemia pode resultar: 
1. de produção excessiva de bilirrubina; 
2. de deficiência na captação, conjugação ou excreção de 
bilirrubina; 
3. de regurgitação da bilirrubina não conjugada ou conjugada a partir 
de hepatócitos ou ductos biliares danificados. O aumento na 
bilirrubina não conjugada no soro resulta de produção excessiva, da 
captação reduzida ou da conjugação da bilirrubina. 
O aumento na bilirrubina conjugada é causado por redução da excreção 
para dentro dos dúctulos biliares ou por extravasamento retrógrado do 
pigmento. 
CAUSAS DE ELEVAÇÃO ISOLADA DA BILIRRUBINA SÉRICA 
Hiperbilirrubinemia indireta (ou não conjugada): 
A. Distúrbios hemolíticos 
B. Eritropoiese ineficaz 
C. Produção aumentada de bilirrubina 
1. Transfusão sanguínea maciça 
2. Reabsorção de hematoma 
D. Fármacos 
1. Rifampicina 
2. Probenecida 
3. Ribavirina 
4. Inibidores da protease (atazanavir, indinavir) 
E. Doenças hereditárias 
1. Sindrome de Crigler-Najjar tipos I e II 
2. Síndrome de Gilbert 
Hiperbilirrubinemia direta (ou conjugada): 
A. Síndrome de Dubin-Johnson 
B. Síndrome de Rotor 
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ELEVAÇÃO DA BILIRRUBINA SÉRICA COM OUTRAS ANORMALIDADES 
DOS EXAMES HEPÁTICOS 
DISTÚRBIOS HEPATOCELULARES QUE PODEM CAUSAR ICTER ÍCIA 
A. Hepatite viral 
1. Hepatites A, B, C, D e E 
2. Vírus Epstein-Barr 
3. Infecção por citomegalovírus 
4. Herpes-vírus simples 
B. Hepatite alcoólica 
C. Hepatopatia crônica e cirrose 
D. Toxicidade de fármacos 
1. Previsível, dependente da dose (p. ex., paracetamol) 
2. Imprevisível, idiossincrásica (p. ex., isoniazida) 
E. Toxinas ambientais 
1. Cloreto de vinil 
2. Chá da Jamaica – alcaloides pirrolizidínicos 
3. Cava-cava 
4. Cogumelos silvestres – Amanita phalloides, A. verna 
F. Doença de Wilson 
G. Hepatite autoimune 
DISTÚRBIOS COLESTÁTICOS QUE PODEM CAUSAR ICTER ÍCIA 
Intra-hepáticos 
A. Hepatite viral 
1. Hepatite colestática fibrosante – hepatites B e C 
2. Hepatite A, infecção pelo vírus Epstein-Barr, infecção por 
citomegalovírus 
A. Hepatite alcoólica 
B. Toxicidade de fármacos 
1. Colestase pura – esteroides anabólicos e contraceptivos 
2. Hepatite colestática – clorpromazina, estolato de eritromicina 
3. Colestase crônica – clorpromazina e proclorperazina 
C. Colangite biliar primária 
D. Colangite esclerosante primária 
E. Síndrome dos ductos biliares evanescentes 
1. Rejeição crônica de transplantes hepáticos 
2. Sarcoidose 
3. Fármacos 
F. Hepatopatia congestiva e hepatite isquêmica 
G. Doenças hereditárias 
1. Colestase intra-hepática familiar progressiva 
2. Colestase intra-hepática recorrente benigna 
H. Colestase da gravidez 
I. Nutrição parenteral total 
J. Sepse não hepatobiliar 
K. Colestase pós-operatóriabenigna 
L. Síndrome paraneoplásica 
M. Doença venoclusiva 
N. Doença do enxerto contra o hospedeiro 
O. Doença infiltrativa 
1. Tuberculose 
2. Linfoma 
3. Amiloidose 
P. Infeccções 
1. Malária 
2. Leptospirose 
Extra-hepáticos 
A. Malignos 
1. Colangiocarcinoma 
2. Câncer pancreático 
3. Câncer de vesícula biliar 
4. Câncer ampular 
5. Invasão neoplásica maligna dos linfonodos da porta hepática 
B. Benigno 
1. Coledocolitíase 
2. Estenoses biliares pós-operatórias 
3. Colangite esclerosante primária 
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4. Pancreatite crônica 
5. Colangiopatia da Aids 
6. Síndrome de Mirizzi 
7. Doença parasitária (ascaridíase) 
COMPREENDER A FISIOPATOLOGIA DA CIRROSE HEPÁTICA E 
SUAS COMPLICAÇÕES (ENCEFALOPATIA HEPÁTICA, ASCITE, 
ICTERÍCIA E HEPATOCARCINOMA) DEFININDO QUADRO 
CLÍNICO, CLASSIFICAÇÃO E MECANISMOS DE CADA UMA 
DELAS: 
A cirrose, que pode ser o estágio final de qualquer doença hepática 
crônica, é um processo difuso caracterizado por fibrose e pela conversão 
do parênquima normal em nódulos estruturalmente anormais. Esses nódulos 
“regenerativos” perdem a organização lobular normal e são circundados 
por tecido fibroso. O processo envolve o fígado e, de uma forma geral, é 
considerado irreversível. Embora a cirrose seja histopatologicamente um 
diagnóstico de “tudo ou nada”, ironicamente ela pode ser classificada 
como compensada ou descompensada. A cirrose descompensada é 
definida pela presença de ascite, sangramento/hemorragia varicosa, 
encefalopatia hepática ou icterícia, que são complicações resultantes das 
principais consequências da cirrose: hipertensão portal e insuficiência 
hepática. 
FISIOPATOLOGIA: 
A característica patogênica-chave subjacente à fibrose hepática e à 
cirrose é a ativação das células estreladas hepáticas. As células estreladas 
hepáticas, conhecidas como células de Ito ou células perissinusoidais, estão 
localizadas no espaço de Disse, entre os hepatócitos e as células endoteliais 
sinusoidais. 
A cirrose hepática está associada à inflamação e necrose do parênquima, 
levando a um total desarranjo de sua arquitetura, ou seja, as características 
patológicas consistem no desenvolvimento de fibrose até o ponto em que 
se observa distorção arquitetônica com formação de nódulos 
regenerativos. Isso resulta na diminuição da massa hepatocelular e, 
portanto, em sua função, assim como em uma alteração do fluxo 
sanguíneo. A indução da fibrose ocorre com a ativação de células 
estreladas hepáticas, resultando na formação de maior quantidade de 
colágeno e outros componentes da matriz extracelular, gerando distorção, 
compressão e oclusão tanto da vascularização hepática quanto do sistema 
de drenagem biliar. 
A fibrose no sítio das veias centrais, sinusoides e vasos portais interfere na 
hemodinâmica hepática, resultando em hipertensão portal, shunts porto-
sistêmicos e diminuição do parênquima funcionante. Além disso, o acúmulo 
de tecido conectivo no espaço de Disse, impede a troca metabólica entre 
sangue e hepatócitos, resultando em disfunção celular. 
COMPLICAÇÕES: 
As duas consequências principais da cirrose são a hipertensão portal, 
acompanhada de um estado circulatório hiperdinâmico, e a insuficiência 
hepática. O desenvolvimento de varizes e ascite é uma decorrência direta 
da hipertensão portal e do estado circulatório hiperdinâmico, enquanto a 
icterícia resulta da incapacidade do fígado de excretar a bilirrubina (p. ex., 
insuficiência hepática). A encefalopatia se origina tanto da hipertensão 
portal como da insuficiência hepática. 
 
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ASCITE: 
• Patogênese: a presença de hipertensão portal contribui para o 
desenvolvimento de ascite nos pacientes que sofrem de cirrose. Ocorre um 
aumento da resistência intra-hepática que é responsável por uma pressão 
portal aumentada, mas há também vasodilatação do sistema arterial 
esplâncnico que, por sua vez, resulta em um aumento do influxo venoso 
portal. Essas duas anormalidades resultam em maior produção de linfa 
esplâncnica. Fatores vasodilatadores, como o óxido nítrico, são 
responsáveis pelo efeito vasodilatador. As alterações hemodinâmicas 
resultam em retenção de sódio pelo fato de acarretarem a ativação do 
sistema renina-angiotensinaaldosterona, com o surgimento de 
hiperaldosteronismo. Os efeitos renais das quantidades maiores de 
aldosterona que acarretam retenção de sódio também contribuem para o 
surgimento de ascite. A retenção de sódio causa um acúmulo de líquido e 
a expansão do volume líquido extracelular, que resulta na formação de 
edema periférico e ascite. A retenção de sódio representa a consequência 
de uma resposta homeostática causada pelo enchimento insuficiente da 
circulação arterial devido à vasodilatação arterial no leito vascular 
esplâncnico. Como o líquido retido vasa constantemente e sai do 
compartimento intravascular para a cavidade peritoneal, a sensação de 
enchimento vascular não é alcançada e o processo continua. A 
hipoalbuminemia e a pressão oncótica reduzida do plasma também 
contribuem para a perda de líquido pelo compartimento vascular e para 
sua penetração na cavidade peritoneal. A hipoalbuminemia se deve a 
uma função sintética diminuída no fígado cirrótico. 
• Quadro clínico: os pacientes observam um aumento da circunferência 
abdominal, acompanhado com frequência pelo desenvolvimento de 
edema periférico. Os pacientes em geral têm pelo menos 1 a 2 L de líquido 
no abdome antes de ficarem cientes de que houve um aumento. Se o 
líquido ascítico for maciço, a função respiratória poderá ser comprometida 
e os pacientes se queixarão de falta de ar. Nessas circunstâncias, poderá 
ocorrer também um hidrotórax hepático, que contribui para os sintomas 
respiratórios. Com grande frequência, os pacientes com ascite maciça 
estão desnutridos e exibem atrofia muscular, assim como fadiga e fraqueza 
excessivas. 
ENCEFALOPATIA HEPÁTICA: 
• Patogênese: a encefalopatia hepática é uma disfunção cerebral 
causada por insuficiência hepática, shunt portossistêmico ou ambos. A 
amônia, uma toxina normalmente removida pelo fígado, desempenha um 
papel essencial na patogenia. Na cirrose, a amônia acumula-se na 
circulação sistêmica por causa do desvio de sangue realizado pelos 
colaterais portossistêmicos e do metabolismo hepático diminuído (p. ex., 
insuficiência hepática). A presença de grandes quantidades de amônia no 
cérebro danifica as células cerebrais de suporte ou astrócitos e 
desencadeia alterações estruturais características da encefalopatia 
hepática (astrocitose tipo II de Alzheimer). A amônia resulta na 
suprarregulação de receptores benzodiazepínicos do tipo astrocíticos 
periféricos, os estimulantes mais potentes da produção de neuroesteroides. 
Os neuroesteroides são os principais moduladores do ácido γ-aminobutírico, 
o que resulta na depressão cortical e encefalopatia hepática. Outras 
toxinas, como o manganês, também se acumulam no cérebro, 
particularmente no globo pálido, onde podem levar à perda da função 
motora. Outras toxinas ainda a serem elucidadas também podem estar 
envolvidas na patogenia da encefalopatia. 
• Quadro clínico: manifesta-se com um largo espectro de anomalias 
neurológicas e psiquiátricas, desde alterações subclínicas a coma. 
Clinicamente, ela é caracterizada por: 
➢ Grau 1: alterações na consciência com variação comportamental 
de inversão do padrão de sono-vigília e transtornos de memória; 
➢ Grau 2: confusão, comportamento bizarro e desorientação; 
➢ Grau 3: letargia e desorientação profunda (grau 3); 
➢ Grau 4: coma. 
No exame físico, os estágios iniciais podem demonstrar somente um tremor 
distal, mas a marca registrada da encefalopatia hepática é a presença de 
asterixe. Além disso, os pacientes com encefalopatia hepática podem 
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apresentar hálito com odor adocicado, uma característica denominada 
fetor hepaticus. 
ICTERÍCIA: 
•Patogênese: a icterícia na cirrose é um reflexo da incapacidade do fígado 
de excretar a bilirrubina e é, portanto, o resultado da insuficiência hepática. 
No entanto, nas doenças colestáticas que levam à cirrose, a icterícia 
deve-se mais provavelmente à lesão biliar do que à insuficiência hepática. 
Outros indicadores de insuficiência hepática, como a presença de 
encefalopatia ou prolongamento da razão normalizada internacional (INR), 
ajudam a determinar o contribuinte mais provável para hiperbilirrubinemia. 
CARCINOMA HEPATOCELULAR: 
O carcinoma hepatocelular é uma neoplasia epitelial que surge da 
transformação maligna de hepatócitos. Acredita-se que a patogênese do 
carcinoma hepatocelular seja um processo de múltiplos passos 
desencadeado, na maioria dos casos, por uma lesão hepática subjacente 
(como de hepatite viral, álcool, sobrecarga de ferro ou exposição a 
aflatoxinas). A inflamação subsequente, necrose, regeneração, rturnover 
celular e proliferação resultam no acúmulo progressivo de alterações 
genéticas e somáticas (adquiridas). Pode então surgir a ativação de 
oncogenes ou inativação de genes supressores de tumores, displasia e, 
posteriormente, carcinoma. As mais bem descritas mutações no carcinoma 
hepatocelular são mutações pontuais ou deleções que resultam na 
inativação do gene supressor do tumor TP53, em mais de 50% dos casos, e 
mutações da β-catenina (CTNNB1), em aproximadamente 30% dos casos. 
DEFINIR AS ETIOLOGIAS DA CIRROSE E SUAS FISIOPATOLOGIAS: 
ALCOOLICA, MEDICAMENTOSA, VIRAIS, DGHNA, 
PARASITÁRIAS, AUTOIMUNES, DOENC ̧A DE WILSON, SD DE 
GILBERT E SD BUDD-CHIARI 
VIRAIS 
As hepatites virais crônicas, principalmente as hepatites B e C, são causas 
comuns de lesão do fígado, que podem levar à cirrose após anos de 
doença ativa. Muitas vezes, o paciente nem sequer desconfia ser portador 
de um desses vírus, só vindo a descobrindo muitos anos depois, quando os 
sintomas da cirrose começam a se manifestar. 
HEPATITE VIRAL CRÔNICA 
Ambas as formas de hepatite viral transmitidas por via entérica (hepatites A 
e aracnídeos) são autolimitadas e não causam hepatite crônica (não 
obstante alguns raros relatos nos quais a hepatite A aguda funciona como 
um desencadeante para o início da hepatite autoimune em pacientes 
geneticamente suscetíveis ou nos quais a hepatite E pode causar doença 
hepática crônica em hospedeiros imunossuprimidos, p. ex., após transplante 
hepático). Em contrapartida, todo o espectro clínico-patológico da 
hepatite crônica é observado nos pacientes com hepatites B e C virais 
crônicas assim como naqueles com hepatite D crônica sobreposta a 
hepatite B crônica. 
Na hepatite B crônica HBeAg-reativa, foram reconhecidas duas fases com 
base no nível relativo de replicação do HBV. A fase de replicação reativa 
caracteriza-se pela presença no soro de HBeAg e de níveis de DNA do HBV 
bem acima de 103 a 104 UI/mL, presença no fígado de antígenos 
identificáveis de nucleocapsídeos intra-hepatocíticos, alta infectividade e 
lesão hepática subsequente. Em contrapartida, a fase não replicativa 
relativa caracteriza-se por ausência do marcador sérico convencional de 
replicação do HBV (HBeAg), aparecimento de anti-HBe, níveis de DNA do 
HBV abaixo de um limiar de cerca de 103 UI/mL, ausência de HBcAg intra-
hepatocítico, infectividade limitada e lesão hepática mínima. 
Os pacientes em fase replicativa costumam apresentar hepatite crônica 
mais grave, enquanto aqueles na fase não replicativa costumam 
apresentar hepatite crônica mínima ou leve ou tendem a ser portadores 
inativos da hepatite B. Em um paciente com hepatite B crônica HBeAg 
reativa, a probabilidade de conversão espontânea de uma infecção 
relativamente replicativa em outra não replicativa é de cerca de 10 a 15% 
por ano. As distinções na replicação do HBV e na categoria histológica, 
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porém, nem sempre coincidem. Nos pacientes com infecção HBV crônica 
HBeAg-reativa, sobretudo quando contraída por ocasião do nascimento ou 
no início da segunda infância, conforme geralmente observado em países 
asiáticos, é comum uma dicotomia entre os níveis muito altos de replicação 
do HBV durante as primeiras décadas de vida (quando o nível de tolerância 
do hospedeiro ao HBV é relativamente alto) e os níveis negligenciáveis de 
lesão hepática. Apesar da natureza relativamente imediata e 
aparentemente benigna da doença hepática por muitas décadas nessa 
população, nas décadas intermediárias, a ativação da lesão hepática 
surge à medida que a tolerância relativa do hospedeiro ao HBV diminui e 
esses pacientes com infecção pelo HBV adquirida na infância têm risco 
aumentado mais tarde de cirrose, carcinoma hepatocelular (CHC) e morte 
relacionada ao fígado. 
A fadiga é um sintoma comum, e a icterícia persistente ou intermitente 
constitui também uma característica comum nos casos graves ou 
avançados. A piora intermitente da icterícia e a recidiva de mal-estar e 
anorexia, assim como o agravamento da fadiga, são elementos 
reminiscentes da hepatite aguda; essas exacerbações podem ocorrer 
espontaneamente, na maioria das vezes coincidindo com a evidência de 
reativação virológica; podem resultar em lesão hepática progressiva; e, 
quando se sobrepõem a uma cirrose bem-estabelecida, podem causar 
descompensação hepática. As complicações da cirrose ocorrem na 
hepatite crônica em estágio terminal e incluem ascite, edema, varizes 
gastresofágicas sangrantes, encefalopatia hepática, coagulopatia ou 
hiperesplenismo. Ocasionalmente, essas complicações são a causa da 
busca por atenção médica pelo paciente. As complicações extra-
hepáticas da hepatite B crônica, semelhantes àquelas vistas durante a fase 
prodrômica da hepatite B aguda, estão associadas com a deposição de 
complexos imunes de antígenos-anticorpos da hepatite B circulantes. Isso 
inclui artralgias e artrite, as quais são comuns, e as mais raras lesões cutâneas 
purpúricas (vasculite leucocitoclástica), glomerulonefrite por 
imunocomplexos e vasculite generalizada (poliarterite nodosa). 
 
DOENC ̧A HEPÁTICA ALCOÓLICA 
O consumo crônico e excessivo de álcool constitui uma das principais 
causas de doença hepática. A patologia da doença hepática alcoólica 
consiste em três lesões principais, raramente existindo lesão em uma forma 
única: (1) esteatose hepática, (2) hepatite alcoólica e (3) cirrose. A 
esteatose hepática está presente em >90% dos etilistas crônicos e 
compulsivos. 
ETIOLOGIA E PATOGÊNESE 
A quantidade e a duração da ingestão de álcool são os fatores de risco 
mais importantes envolvidos no surgimento da hepatopatia alcoólica. Os 
papéis do(s) tipo(s) de bebida, isto é, vinho, cerveja ou bebidas com 
concentrações alcoólicas muito mais altas, assim como o padrão de 
consumo (ingestão diária versus ingestão compulsiva) são menos claros. A 
progressão para além do estágio de esteatose hepática parece exigir a 
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presença de fatores de risco adicionais que ainda não estão totalmente 
definidos. Embora existam predisposições genéticas para o alcoolismo, o 
gênero é um forte determinante para a doença hepática alcoólica. As 
mulheres são mais suscetíveis à lesão hepática alcoólica quando 
comparadas aos homens. Elas desenvolvem uma hepatopatia em fase 
avançada com ingestão alcoólica substancialmente menor. Em geral, o 
tempo que deve transcorrer para o desenvolvimento da doença hepática 
está diretamente relacionado com a quantidade de álcool consumida. 
Para estimar o consumo de álcool, é útil saber que uma cerveja, 113 mL de 
vinho ou 28 mL de uma bebida com teor alcoólico de 80% contêm cerca 
de 12 g de álcool. O limiar para desenvolver hepatopatia alcoólica é maior 
nos homens, enquanto as mulheres correm maior risco de vir a desenvolver 
graus semelhantes de lesão hepática ao consumirem significativamente 
menos. As diferenças que dependem do sexo resultam deefeitos pouco 
compreendidos do estrogênio, proporção de gordura corporal e 
metabolismo gástrico do álcool. A obesidade, uma dieta rica em gorduras 
e o efeito protetor do café foram postulados como importantes no 
desenvolvimento do processo patogênico. 
A infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) é uma importante 
comorbidade na progressão da hepatopatia alcoólica para a cirrose nos 
etilistas crônicos e excessivos. Mesmo uma ingestão moderada de álcool de 
20 a 50 g/dia eleva o risco de cirrose e câncer hepatocelular nos indivíduos 
HCV-infectados. Os pacientes tanto com lesão hepática alcoólica quanto 
com infecção pelo HCV desenvolvem uma doença hepática 
descompensada em uma idade mais jovem e têm uma sobrevida global 
mais precária. Os depósitos de ferro aumentados no fígado e, raramente, a 
porfiria cutânea tardia podem ocorrer como consequências dos processos 
lesivos superpostos secundários ao abuso de álcool e à infecção pelo HCV. 
Além disso, uma ingestão de álcool >50 g/dia pelos pacientes infectados 
com HCV reduz a eficácia da terapia antiviral baseada no interferon. 
A patogênese da lesão hepática alcoólica não está clara. O conceito atual 
é de que o álcool age como hepatotoxina direta e de que a desnutrição 
não é um fator importante. A ingestão de álcool inicia uma cascata 
inflamatória por sua metabolização em acetaldeído, resultando em uma 
variedade de respostas metabólicas. A esteatose causada por lipogênese, 
síntese de ácidos graxos e redução da oxidação de ácidos graxos parece 
secundária em relação aos efeitos sobre o fator de transcrição regulador 
do esterol e o receptor ativado do proliferador dos peroxissomos tipo α 
(PPAR-α). A endotoxina derivada do intestino começa um processo 
patogênico por meio do receptor tipo toll 4 e do fator de necrose tumoral 
α (TNF-α), facilitando a apoptose de hepatócitos e a necrose. A lesão 
celular e a liberação de endotoxina iniciadas pelo etanol e seus metabólitos 
também ativam vias de imunidade inata e adaptativa liberando citocinas 
pró-inflamatórias (p. ex., TNF-α), quimiocinas e proliferação de células T e B. 
A produção de adutos tóxicos de proteína-aldeído, a geração de 
equivalentes redutores e o estresse oxidativo também contribuem para a 
lesão hepática. A lesão dos hepatócitos e o defeito na regeneração após 
a ingestão alcoólica crônica estão associados com ativação de células 
estreladas e produção de colágeno, os quais são eventos fundamentais na 
fibrogênese. A fibrose resultante do uso continuado de álcool determina o 
desarranjo da arquitetura hepática e a fisiopatologia associada. 
 
PATOGÊNESE 
O fígado possui um repertório limitado em resposta a lesão. A esteatose 
hepática é a resposta histológica inicial e mais comum aos estímulos 
hepatotóxicos, incluindo a ingestão excessiva de álcool. O acúmulo de 
gordura dentro dos hepatócitos perivenulares coincide com a localização 
da desidrogenase alcoólica, a principal enzima responsável pelo 
metabolismo do álcool. A ingestão contínua de álcool resulta em acúmulo 
@resumosdamed_ 9 
de gordura ao longo de todo o lóbulo hepático. Não obstante a extensa 
degeneração gordurosa e distorção dos hepatócitos com gordura 
macrovesicular, a interrupção da bebida resulta em normalização da 
arquitetura hepática e do conteúdo de gordura. A esteatose alcoólica tem 
sido tradicionalmente considerada como totalmente benigna, mas, da 
mesma forma que o espectro da esteatose não alcoólica, o aparecimento 
de esteato-hepatite e determinadas características patológicas, como 
mitocôndrias gigantes, fibrose perivenular e gordura macrovesicular, pode 
estar associado com lesão hepática progressiva. 
A transição entre a esteatose hepática e o surgimento de hepatite alcoólica 
é obscura. O elemento mais característico da hepatite alcoólica é uma 
lesão dos hepatócitos que se caracteriza por degeneração em balão, 
necrose salpicada (irregular), infiltrado de polimorfonucleares e fibrose dos 
espaços perivenular e perissinusoidal de Disse. Os corpúsculos de Mallory- 
Denk estão presentes com frequência nos casos mais exuberantes, porém 
não são específicos nem necessários para que se possa estabelecer um 
diagnóstico. Admite-se que a hepatite alcoólica seja um precursor para o 
desenvolvimento da cirrose. Entretanto, à semelhança da esteatose 
hepática, é potencialmente reversível com a cessação do consumo de 
álcool. A cirrose está presente em até 50% dos pacientes com hepatite 
alcoólica comprovada por biópsia, e sua regressão é duvidosa mesmo após 
a abstenção. 
 
 
DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA E 
ESTEATO-HEPATITE NÃO ALCOÓLICA 
A DHGNA é fortemente associada com sobrepeso/obesidade e resistência 
à insulina. Contudo, ela também pode ocorrer em indivíduos magros e é 
particularmente comum naqueles com escassez de depósitos adiposos (i.e., 
@resumosdamed_ 10 
lipodistrofia). Fatores étnicos/raciais também parecem influenciar o 
acúmulo de gordura 
A DHGNA engloba um espectro de patologias hepáticas com prognósticos 
clínicos diferentes. O simples acúmulo de triglicerídeos dentro dos 
hepatócitos (esteatose hepática) está no extremo mais clinicamente 
benigno do espectro. No lado oposto, o extremo mais clinicamente nefasto, 
estão a cirrose e o câncer hepático primário. O risco de desenvolver cirrose 
é extremamente baixo em indivíduos com esteatose hepática crônica, mas 
aumenta à medida que a esteatose se torna complicada pela morte e 
inflamação clinicamente evidentes dos hepatócitos (i.e., esteato- hepatite 
não alcoólica [EHNA]). 
Os mecanismos subjacentes da patogênese e da progressão da DHGNA 
não são totalmente claros. Os mecanismos mais bem compreendidos 
pertencem à esteatose hepática. Essa condição resulta de quando 
mecanismos do hepatócito para síntese de triglicerídeos (p. ex., captação 
de lipídeos e nova lipogênese) superam os mecanismos para eliminação de 
triglicerídeos (p. ex., metabolismo de degradação e exportação de 
lipoproteínas), levando ao acúmulo de gorduras (i.e., triglicerídeos) dentro 
dos hepatócitos. A obesidade estimula o acúmulo de triglicerídeos nos 
hepatócitos por alterar a microbiota intestinal para melhorar a recuperação 
de energia de fontes dietéticas e a permeabilidade intestinal. A redução da 
função de barreira intestinal aumenta a exposição hepática aos produtos 
derivados do intestino, que estimulam as células hepáticas a gerar 
mediadores inflamatórios que inibem as ações da insulina. Os depósitos 
adiposos de obesos também produzem fatores solúveis em excesso 
(adipocinas) que inibem a sensibilidade tissular à insulina. A resistência à 
insulina promove hiperglicemia. Isso estimula o pâncreas a produzir mais 
insulina para manter a homeostase da glicose. Contudo, a hiperinsulinemia 
também promove a captação de lipídeos, a síntese de gorduras e o 
depósito de gorduras. O resultado líquido é o acúmulo de triglicerídeos 
hepáticos (i.e., esteatose). 
Os triglicerídeos em si não são hepatotóxicos. Contudo, seus precursores (p. 
ex., os ácidos graxos e diacilgliceróis) e os subprodutos metabólicos (p. ex., 
espécies reativas do oxigênio) podem danificar os hepatócitos, levando à 
lipotoxicidade dos hepatócitos. 
A lipotoxicidade também desencadeia a geração de outros fatores (p. ex., 
citocinas inflamatórias, mediadores hormonais) que desregulam os sistemas 
que normalmente mantêm a viabilidade dos hepatócitos. Os hepatócitos 
que estão morrendo, por sua vez, liberam vários fatores que deflagram 
respostas de cicatrização que pretendem substituir (regenerar) os 
hepatócitos perdidos. Esse reparo envolve a expansão transitória de outros 
tipos de células, como os miofibroblastos e células progenitoras, que 
produzem e degradam a matriz, remodelam a vasculatura e geram 
hepatócitos de substituição, bem como o recrutamento de células imunes 
que liberam fatores que modulam a lesão e o reparo do fígado.A EHNA é 
a manifestação morfológica de lipotoxicidade e respostas resultantes de 
cicatrização de ferimentos. Como a gravidade e a duração da lesão 
hepática lipotóxica ditam a intensidade e a duração do reparo, as 
características histológicas e o desfecho de EHNA são variáveis. Cirrose e 
câncer hepático são desfechos potenciais de EHNA crônica. A cirrose 
resulta de reparo inútil, isto é, acúmulo progressivo de células cicatriciais, 
matriz fibrosa e vasculatura anormal (cicatriciais) em vez de 
reconstrução/regeneração eficiente de parênquima hepático saudável. 
Os cânceres hepáticos primários se desenvolvem quando as células 
hepáticas transformadas em células malignas escapam dos mecanismos 
que normalmente controlam o crescimento regenerativo. Os mecanismos 
responsáveis pelo reparo insuficiente (cirrose) e carcinogênese hepática 
não são bem compreendidos. Como a regeneração hepática normal é um 
processo muito complexo, há múltiplas oportunidades para desregulação 
e, assim, heterogeneidade patogênica. Até agora, essa heterogeneidade 
tem confundido o desenvolvimento dos testes diagnósticos e tratamentos 
para reparo hepático defeituoso/desregulado (i.e., cirrose e câncer). Por 
conseguinte, as estratégias atuais se concentram em evitar os reparos 
errados e prevenir e/ou reduzir a lesão lipotóxica do fígado. 
HEPATITES VIRAIS 
@resumosdamed_ 11 
As hepatites virais crônicas, principalmente as hepatites B e C, são causas 
comuns de lesão do fígado, que podem levar à cirrose após anos de 
doença ativa. Muitas vezes, o paciente nem sequer desconfia ser 
portador de um desses vírus, só vindo a descobrindo muitos anos depois, 
quando os sintomas da cirrose começam a se manifestar. 
A hepatite viral aguda é uma infecção sistêmica que afeta 
predominantemente o fígado. Quase todos os casos de hepatite viral 
aguda são causados por um destes cinco agentes virais: vírus da hepatite 
A (HAV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), o agente 
delta associado ao HBV ou vírus da hepatite D (HDV) e vírus da hepatite E 
(HEV). Todos os vírus das hepatites humanas são vírus de RNA, exceto o da 
hepatite B, um vírus de DNA, mas que se replica como um retrovírus. Esses 
agentes podem ser diferenciados por suas propriedades moleculares e 
antigênicas, porém todos os tipos de hepatite viral produzem doenças 
clinicamente semelhantes. Variam, por um lado, desde infecções 
assintomáticas e inaparentes até infecções agudas fulminantes e fatais 
comuns a todos os tipos, e, por outro lado, desde infecções subclínicas 
persistentes até doença hepática crônica rapidamente progressiva com 
cirrose e até mesmo carcinoma hepatocelular, comuns a todos os tipos 
hematogênicos (HBV, HCV e HDV). 
MEDICAMENTOSA 
A lesão hepática é uma possível consequência da ingestão de qualquer 
xenobiótico, incluindo toxinas industriais, agentes farmacológicos e 
medicamentos complementares e alternativos (MCAs). Entre os pacientes 
com insuficiência hepática aguda, a lesão hepática induzida por 
medicamentos é a causa mais comum, e evidências de hepatotoxicidade 
detectadas durante ensaios clínicos para o desenvolvimento de fármacos 
são a razão mais comum para que compostos não sejam aprovados. A 
lesão hepática induzida por medicamentos necessita de anamnese 
cuidadosa para identificar exposição não reconhecida a substâncias 
químicas usadas no trabalho ou em casa, fármacos usados com ou sem 
prescrição médica e suplementos homeopáticos ou dietéticos. Os 
medicamentos hepatotóxicos podem causar dano diretamente ao 
hepatócito, como, por exemplo, por meio 
de um radical livre ou intermediário 
metabólico que produz a peroxidação dos 
lipídeos da membrana e que resulta em 
lesão das células hepáticas. De modo 
alternativo, um fármaco ou seu metabólito 
pode ativar componentes do sistema 
imune inato ou adaptativo, estimular vias 
de apoptose ou iniciar o dano às vias 
excretoras de bile. A interferência com 
bombas canaliculares de bile pode 
permitir que ácidos biliares endógenos, os 
quais podem danificar o fígado, se 
acumulem. Essa lesão secundária, por sua 
vez, pode resultar em necrose dos hepatócitos; lesões dos ductos biliares, 
produzindo colestase; ou bloquear as vias do movimento dos lipídeos, inibir 
a síntese proteica ou prejudicar a oxidação mitocondrial de ácidos graxos, 
resultando em acidose láctica e acúmulo intracelular de triglicerídeos (que 
se expressa histologicamente como esteatose microvesicular). Em outras 
situações, metabólitos de fármacos sensibilizam os hepatócitos a citocinas 
tóxicas. As diferenças observadas entre receptores de fármacos suscetíveis 
e não suscetíveis pode ser atribuída a haplótipos HLA que determinam a 
ligação de haptenos relacionados aos fármacos na superfície celular bem 
como a polimorfismos na elaboração de citocinas protetoras que 
competem, conforme sugerido para a toxicidade pelo paracetamol (ver 
adiante). Os mecanismos imunes podem incluir linfócitos citotóxicos ou a 
citotoxicidade celular mediada por anticorpos. Além disso, foi demonstrada 
uma função para a ativação dos transportadores nucleares, como o 
receptor de androstano constitutivo (RAC) ou, mais recentemente, o 
receptor de pregnano X (PXR), na indução da hepatotoxicidade 
medicamentosa. 
Mecanismos potenciais de lesão hepática induzida por medicamentos. O 
hepatócito normal pode ser afetado de modo adverso por fármacos em 
decorrência de (A) ruptura da homeostase intracelular do cálcio, que leva 
à desorganização das fibrilas de actina na superfície do hepatócito, 
@resumosdamed_ 12 
resultando na formação de uma vesícula da membrana celular, ruptura e 
lise da célula; (B) ruptura dos filamentos de actina próximo ao canalículo (a 
porção especializada da célula responsável pela expressão da bile), com 
consequente perda dos processos vilosos e interrupção das bombas de 
transporte, como a proteína associada à resistência a múltiplos fármacos 3 
(MRP3), o que, por sua vez, impede a excreção de bilirrubina e de outros 
compostos orgânicos; (C) ligação covalente da enzima do citocromo P450 
contendo heme ao fármaco, criando, assim, produtos de adição não 
funcionais; (D) migração desses produtos de adição enzima-fármaco 
dentro de vesículas até a superfície celular, atuando como imunógenos-
alvo para ataque citolítico pelas células T, com consequente estimulação 
de uma resposta imune que envolve as células T citolíticas e citocinas; (E) 
ativação das vias apoptóticas pelo receptor do fator de necrose tumoral α 
(TNF-α) ou Fas (DD indica domínio de morte), deflagrando a cascata de 
caspases intercelulares com consequente morte celular programada; ou (F) 
inibição da função mitocondrial por um duplo efeito sobre a β-oxidação e 
as enzimas da cadeia respiratória, levando à falência do metabolismo dos 
ácidos graxos livres, ausência de respiração aeróbia e acúmulo de lactato 
e espécies de oxigênio reativas (que podem causar ruptura do DNA 
mitocondrial). Os metabólitos tóxicos excretados na bile podem causar 
lesão do epitélio dos ductos biliares. 
LESÃO HEPÁTICA CAUSADA POR MEDICAMENTOS 
Em geral, foram reconhecidos dois tipos principais de hepatotoxicidade 
química: (1) o tipo tóxico direto e (2) o tipo idiossincrásico. A hepatite tóxica 
direta ocorre com previsível regularidade nos indivíduos expostos ao agente 
agressor e depende da dose. O período latente entre a exposição e a lesão 
hepática costuma ser curto (em geral algumas horas), embora as 
manifestações clínicas possam demorar 24 a 48 horas. Agentes que 
produzem hepatite tóxica costumam ser venenos sistêmicos ou são 
convertidos no fígado em metabólitos tóxicos. As hepatotoxinas diretas 
resultam em anormalidades morfológicas razoavelmente características e 
reprodutíveis para cada toxina. Por exemplo, o tetracloreto de carbono e o 
tricloroetileno produzem caracteristicamente uma necrose zonal 
centrolobular,enquanto o envenenamento pelo fósforo amarelo resulta em 
lesão periportal. Os octapeptídeos hepatotóxicos de amanita phalloides 
costumam produzir uma necrose hepática maciça; a dose letal da toxina é 
de cerca de 10 mg, a quantidade encontrada em um único cogumelo 
agárico (espécie de cogumelo venenoso). A lesão hepática, que 
representa com frequência apenas uma faceta da toxicidade produzida 
pelas hepatotoxinas diretas, pode passar despercebida até o 
aparecimento da icterícia. 
A lesão imunológica primária e a hepatotoxicidade direta relacionada a 
diferenças idiossincrásicas na geração de metabólitos tóxicos têm sido 
citadas para explicar as reações medicamentosas idiossincrásicas. Os 
dados mais atuais parecem implicar o sistema imune adaptativo que 
responde pela formação de compostos de estimulação imune a partir da 
ativação metabólica de fase I do fármaco agressor. 
 
AUTOIMUNE 
A hepatite autoimune é um distúrbio crônico caracterizado por necrose 
hepatocelular contínua e inflamação, habitualmente com fibrose, que 
podeprogredir para cirrose e insuficiência hepática. Quando satisfaz os 
critérios de gravidade, esse tipo de hepatite crônica, se não tratado, pode 
apresentar mortalidade em 6 meses de até 40%. Com base nas estimativas 
contemporâneas da história natural da hepatite autoimune, a sobrevida em 
10 anos é de 80 a 98% para os casos tratados e 67% para os pacientes não 
@resumosdamed_ 13 
tratados. A proeminência de características extra-hepáticas da 
autoimunidade assim como das anormalidades soroimunológicas nesse 
distúrbio apontam para um processo autoimune em sua patogênese; tal 
conceito se reflete nos rótulos anteriores de hepatite lupoide e de 
plasmócitos. Entretanto, os autoanticorpos e outras características típicas 
da autoimunidade não ocorrem em todos os casos; entre as categorias 
mais amplas de hepatite crônica “idiopática” ou criptogenética, muitos são 
talvez de origem autoimune. Os casos em que os vírus hepatotrópicos, 
desarranjos metabólicos/genéticos (incluindo a doença hepática 
gordurosa não alcoólica) e drogas hepatotóxicas foram excluídos 
representam um espectro de distúrbios hepáticos heterogêneos de causa 
desconhecida, sendo uma alta proporção deles constituída provavelmente 
por hepatite autoimune. 
PATOGÊNESE 
A maior parte da evidência sugere que a lesão hepática progressiva nos 
pacientes com hepatite autoimune resulta de um ataque imunológico de 
mediação celular dirigido contra os hepatócitos. Muito provavelmente, a 
predisposição à autoimunidade é hereditária, enquanto a especificidade 
do fígado para essa lesão é desencadeada por fatores ambientais (p. ex., 
químicos, farmacológicos [p. ex., minociclina] ou virais). Por exemplo, já 
foram descritos pacientes nos quais casos aparentemente autolimitados de 
hepatites A, B ou C ainda evoluíram para uma hepatite autoimune 
presumivelmente por causa da suscetibilidade ou predisposição genética. 
A evidência a favor de uma patogênese autoimune nesse tipo de hepatite 
consiste no seguinte: (1) no fígado, as lesões histopatológicas são 
constituídas predominantemente por células T citotóxicas e plasmócitos; (2) 
autoanticorpos circulantes (nucleares, do músculo liso, tireóideos, etc.; ver 
adiante), fator reumatoide e hiperglobulinemia são comuns; (3) outros 
distúrbios autoimunes – como tireoidite, artrite reumatoide, anemia 
hemolítica autoimune, retocolite ulcerativa, glomerulonefrite 
membranoproliferativa, diabetes melito juvenil, doença celíaca e síndrome 
de Sjögren – ocorrem com maior frequência nos pacientes e seus parentes 
que sofrem de hepatite autoimune; (4) os haplótipos de 
histocompatibilidade associados a doenças autoimunes, como HLA-B1,-B8,-
DR3 eDR4 assim como os alelos DRB1*0301 e DRB1*0401 de haplótipos mais 
extensos, são comuns nos pacientes com hepatite autoimune; e (5) esse tipo 
de hepatite crônica responde à terapia com 
glicocorticoides/imunossupressivos, eficaz em ampla variedade de 
distúrbios autoimunes. Os mecanismos imunes celulares parecem 
importantes na patogênese da hepatite autoimune. Estudos in vitro sugerem 
que, nos pacientes com esse distúrbio, os linfócitos T CD4+ são capazes de 
se tornar sensibilizados para as proteínas das membranas dos hepatócitos e 
de destruir as células hepáticas. O mimetismo molecular por antígenos de 
reação cruzada contendo epítopos semelhantes a antígenos hepáticos é 
postulado como ativador dessas células T, as quais infiltram e resultam em 
lesão no fígado. As anormalidades do controle imunorregulador sobre os 
linfócitos citotóxicos (influências reguladoras deterioradas das células T 
CD4+ CD25+) também podem desempenhar algum papel. Estudos de 
predisposição genética para a hepatite autoimune demonstram que 
determinados haplótipos estão associados com o distúrbio, conforme 
citado antes, da mesma forma que polimorfismos em antígenos de linfócitos 
T citotóxicos (CTLA-4) e fator de necrose tumoral α (TNFA*2). Os fatores 
desencadeantes precisos, as influências genéticas bem como os 
mecanismos citotóxicos e imunorreguladores envolvidos nesse tipo de lesão 
hepática continuam sendo incompletamente definidos. Indícios curiosos 
acerca da patogênese da hepatite autoimune são proporcionados pela 
observação de que os autoanticorpos circulantes se mostram prevalentes 
nos pacientes com tal distúrbio. Entre os autoanticorpos descritos nesses 
pacientes, estão os anticorpos dirigidos contra os núcleos [os denominados 
fatores antinucleares (FAN), principalmente em um padrão homogêneo] e 
o músculo liso (denominados anticorpos antimúsculo liso, dirigidos contra a 
actina, a vimentina e a esqueletina), anticorpos contra a F-actina, 
anticorpos contra microssomo fígado-rim (anti-LKM, ver adiante), anticorpos 
contra o “antígeno hepático solúvel” (dirigidos contra uma proteína 
supressora do RNA de transferência para a uracila-guanina-adenina), 
anticorpos contra a α-actinina e anticorpos contra o receptor da 
assialoglicoproteína fígado-específico (ou “lectina hepática”) e outras 
proteínas das membranas dos hepatócitos. Apesar de alguns deles 
representarem marcadores diagnósticos úteis, sua participação na 
patogênese da hepatite autoimune ainda não foi estabelecida. Foi 
@resumosdamed_ 14 
mostrado que mecanismos imunes humorais desempenham algum papel 
nas manifestações extra-hepáticas das hepatites autoimune e idiopática. 
Artralgia, artrite, vasculite cutânea e glomerulonefrite que ocorrem em 
pacientes com hepatite autoimune parecem ser mediadas pela deposição 
de imunocomplexos circulantes nos vasos dos tecidos afetados, seguida 
pela ativação do complemento e inflamação de lesão tecidual. Os 
complexos antígeno-anticorpos virais específicos podem ser identificados 
na hepatite viral aguda e crônica, porém a natureza dos imunocomplexos 
na hepatite autoimune ainda não foi definida. 
DOENC ̧A DE WILSON 
A doença de Wilson é um distúrbio do metabolismo de cobre que afeta 
homens e mulheres; cerca de 1 pessoa em 30.000 tem essa doença. Os 
afetados são homozigotos para o gene recessivo mutante, localizado no 
cromossomo 13. Os portadores heterozigotos, que constituem cerca de 1,1% 
da população, são assintomáticos. O defeito genético na doença de Wilson 
prejudica o transporte de cobre. O transporte de cobre prejudicado diminui 
a secreção de cobre na bile, gerando sobrecarga de cobre e acúmulo no 
fígado, iniciado ao nascimento. O transporte prejudicado também interfere 
na incorporação do cobre na ceruloplasmina, diminuindo assim seus níveis. 
A fibrose hepática se desenvolve, produzindo finalmente a cirrose. O cobre 
se difunde do fígado para o sangue e então para os outros tecidos. Na 
maioria das vezes, é destrutivo para o cérebro, mas também afeta rins e 
órgãos reprodutivos e causa anemia hemolítica. Parte do cobre é 
depositada em tornoda borda da córnea e da borda da íris, causando os 
anéis de Kayser- Fleischer. Os anéis parecem circundar a íris. 
Os sintomas da doença de Wilson geralmente se desenvolvem dos 5 aos 35 
anos, mas podem se desenvolver dos 2 aos 72 anos. Em quase metade dos 
pacientes, em particular adolescentes, o primeiro sintoma: 
• Hepatite → aguda, crônica ativa ou fulminante. A hepatite pode, 
porém, desenvolver-se em qualquer momento. Em cerca de 40% dos 
pacientes, principalmente adultos jovens, os primeiros sintomas refletem 
• Envolvimento do SNC: Déficits motores são comuns, incluindo qualquer 
combinação de tremores, distonia, disartria, disfagia, coreia, tontura e falta 
de coordenação. Às vezes, os sintomas do SNC são anormalidades 
cognitivas ou psiquiátricas. Em 5 a 10% dos pacientes, o primeiro sintoma é 
incidentalmente notado como anéis ou crescentes dourados ou dourado-
esverdeados de Kayser-Fleischer (decorrentes de depósitos de cobre na 
córnea), hematúria, amenorreia ou abortos repetidos. 
SÍNDROME DE GILBERT 
É um distúrbio genético do fígado, caracterizado por aumento nos níveis de 
bilirrubina indireta ou não conjugada, que pode causar sintomas como 
icterícia (cor amarelada na pele e nos olhos). Ocorre em 5% a 7% da 
população geral, mais frequentemente em homens e geralmente se 
manifesta durante a adolescência ou idade adulta (20 a 30 anos). É uma 
condição herdada, ou seja, que pode ser transmitida de pais para filhos. 
A bilirrubina é um subproduto químico da hemoglobina (pigmento vermelho 
dos glóbulos vermelhos do sangue), que para ser eliminada pelo organismo 
precisa ser metabolizada no fígado. Há dois tipos principais de bilirrubina: a 
bilirrubina indireta (BI) e a direta (BD). A BI se forma no momento da 
destruição dos glóbulos vermelhos no sangue, é transportada até o fígado, 
onde por ação de uma enzima (UDP-glicuronosil transferase) se transforma 
em BD, que será eliminada nas fezes e na urina. 
Os pacientes com Síndrome de Gilbert apresentam deficiência da enzima 
do fígado, UDP-glucuronosil-transferase. Por esta razão apresentam 
aumento de BI no sangue. Sendo a bilirrubina, uma substância de coloração 
amarelada, o seu acúmulo na pele e nos olhos conferem ao paciente 
acometido, icterícia de pele e conjuntiva, como anteriormente 
comentado. Vale ressaltar que a icterícia na Síndrome de Gilbert nem 
sempre está presente: independentemente da idade, ela costuma 
aparecer em algumas situações relacionadas ao estresse ou fatores 
hormonais. 
O diagnóstico é feito através de exames de sangue quando é solicitada a 
dosagem de bilirrubina. O paciente apresenta um aumento de bilirrubina 
@resumosdamed_ 15 
indireta, que em geral não ultrapassa 5mg/dl. Outros exames como 
hemograma completo e testes de função hepática, para descartar 
doenças do fígado e hemólise (destruição das hemácias), devem ser 
sempre solicitados. O exame definitivo envolve avaliação do DNA para 
pesquisar a mutação responsável pela doença. Os episódios de icterícia 
resolvem-se espontaneamente e não necessitam de nenhum tratamento 
específico. 
S ÍNDROME DE BUDD-CHIARI 
A síndrome de Budd-Chiari é a obstrução de efluxo hepático venoso que se 
origina em qualquer lugar desde os pequenos ramos da veia hepática 
dentro do fígado até a veia cava inferior e o átrio direito. Suas 
manifestações variam entre ausência de sintomas e hepatite fulminante. O 
diagnóstico baseia-se em ultrassonografia. O tratamento é feito com 
medidas de suporte e medidas para estabelecer e manter a veia pérvia, 
como trombólise, descompressão com derivações e anticoagulação 
prolongada. 
No mundo ocidental, a causa mais comum é um coágulo que obstrui a 
junção entre a veia hepática e a veia cava inferior. Coágulos geralmente 
resultam das seguintes causas: 
• Condições trombóticas (p. ex., deficiência de proteína C ou S, síndrome 
antifosfolipídio, deficiência de antitrombina III, mutação do fator V de 
Leiden, gestação, uso de contraceptivos orais) 
• Doenças hematológicas (p. ex., doenças mieloproliferativas como 
policitemia e hemoglobinopatia paroxística noturna) 
• Doença inflamatória intestinal 
• Doenças do tecido conjuntivo 
• Trauma 
• Infecções (p. ex., cisto hidático, amebíase) 
• Invasão tumoral da veia hepática (p. ex., carcinoma hepatocelular ou 
carcinoma de células renais) 
Síndrome de Budd-Chiari algumas vezes inicia-se durante a gestação e 
desmascara um distúrbio de hipercoagulabilidade previamente 
assintomático. 
A causa da obstrução é geralmente desconhecida. Na Ásia e na África do 
Sul, o defeito básico é geralmente uma obstruça ̃o membranosa (teias) na 
veia cava inferior acima do fígado, representando provavelmente a 
recanalização de um trombo prévio em adultos ou a falha no 
desenvolvimento (p. ex., estenose venosa) em crianças. Esse tipo de 
obstrução é chamado de hepatocavopatia obliterativa. 
Ela geralmente desenvolve-se em semanas ou meses. Quando se 
desenvolve ao longo de um período de tempo, cirrose e hipertensão portal 
tendem a se desenvolver. 
Manifestações variam de nenhuma (assintomático) até falência hepática 
fulminante ou cirrose. Sintomas dependem de a obstrução ter ocorrido de 
forma aguda ou crônica. Obstrução aguda (em cerca de 20%) causa 
fadiga, dor no hipocôndrio direito, náuseas, vômitos, icterícia, 
hepatomegalia dolorosa e ascite. Acontece tipicamente em gestantes. 
Falência hepática fulminante com encefalopatia é rara. Níveis de 
aminotransferases são bastante elevados. 
Obstrução crônica do fluxo de saída (desenvolvendo-se em semanas a 
meses) pode causar alguns ou nenhum sintoma até que ela progride, ou 
causar fadiga, dor abdominal e hepatomegalia. Edema de membros 
inferiores e ascite podem ser resultado de obstrução venosa, mesmo na 
ausência de cirrose. Cirrose pode se desenvolver, provocando 
sangramento varicoso, ascite maciça, esplenomegalia, síndrome 
hepatopulmonar ou uma combinação entre eles. Obstrução completa da 
veia cava inferior causa edema de parede abdominal e membros inferiores, 
além da visualização de veias tortuosas superficiais abdominais desde a 
pelve até a margem costal. 
Suspeita-se da síndrome de Budd-Chiari em pacientes com hepatomegalia, 
ascite, falência hepática ou cirrose sem causa aparente (p. ex., abuso de 
álcool, hepatites) ou quando a causa é inexplicável. 
@resumosdamed_ 16 
Testes de função hepática são geralmente anormais; o padrão é variável e 
não específico. A presença de fatores de risco de a trombose aumenta a 
consideração desse diagnóstico. Imagens geralmente começam com 
ultrassonografia abdominal com Doppler, que pode mostrar a direção do 
fluxo sanguíneo e o local de obstrução. Angiografia por ressonância 
magnética e tomografia são úteis se a ultrassonografia não for diagnóstica. 
Angiografia convencional (venografia com medida de pressão e 
arteriografia) é necessária se intervenções terapêuticas ou cirúrgicas forem 
planejadas. Biópsia hepática é realizada ocasionalmente para o 
diagnóstico de estágios agudos e determina se a cirrose se desenvolveu. 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Medicina Interna de Harrison - [Dennis L.] Kasper... [et al.] 19ª edição - 
Porto Alegre - AMGH, 2017 - Volume 2. 
2. Goldman - Cecil Medicina, editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer 
[et al.] 25ª edição - Rio de Janeiro - Elsevier, 2018.