7 - Mama

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INTRODUÇÃO 
· Características Importantes
· Principal função: suporte nutricional de outro indivíduo, lactente
· Estruturas mamárias sofrem alterações periódicas marcantes na fase adulta (gestante) 
· Mamas são visíveis 
· Reconhecimento da anatomia e componentes histológica 
· Ductos e lóbulos 
· Células epiteliais (luminal e mioepitelial) 
· Estromas (interlobular e intralobular)
· Originar lesões benignas e malignas 
· Porções superficiais são recobertas por epitélio escamoso queratinizado que muda abruptamente para epitelio de dupla camada do restante do ducto/sistema lobular
· Ramificações dos ductos principais levam a formação da unidade ducto lobular terminal 
· Mulheres adultas 
· Ductos terminais de danificam em conglomerados de pequenos ácinos para formar o lóbulo 
· Mama feminina pré puberal e mama masculina 
· Sistemas de ductos principais terminam nos ductos terminais 
· Mamas aumentam e diminuem em cada ciclo
· Mamas
· Início da gestação que a mama se torna madura e funcional
· Lóbulos aumentam progressivamente em número e tamanho
· Após o parto, lóbulos produzem colostro, que se transforma em leite em até 10 dias, diminuindo níveis de progesterona 
· Depois da 3° geração, antes da menopausa, lóbulos e Estromas começam a atrofiar e o esgrima interlobular (fibroso e radiodenso) é substituído por tecido adiposo radiolucente
	A, As mamografias em mulheres jovens são tipicamente radiodensas ou brancas, dificultando a detecção das lesões ou calcificações que formam massas
 
B, A densidade da mama de uma mulher jovem se dá por causa do predomínio do estroma interlobular fibroso e da escassez de tecido adiposo. Antes da gravidez, os lóbulos são pequenos e revestidos por estroma intralobular celular frouxo. 
C, Durante a gravidez, as ramificações dos ductos terminais produzem lóbulos maiores e mais numerosos. As células luminais dentro dos lóbulos passam por alterações de lactação, um precursor da produção do leite. 
D, Com o avanço da idade, os lóbulos diminuem de tamanho e número, e o estroma interlobular é substituído por tecido adiposo. 
E, As mamografias são mais radiolucentes com a idade, um resultado do aumento do tecido adiposo, que facilita a detecção de massas radiodensas e calcificações
DISTÚRBIOS DE DESENVOLVIMENTO 
· Remanescentes da Linha Mamária
· Mamilos ou mamas supranumerários resultam da persistência do espessamento epidérmico ao longo da linha mamária, que se estende da axila ao períneo
· As doenças que afetam a mama normalmente situada que mostra focos hormônio-dependentes e comumente só se apresenta clinicamente na forma de um aumento doloroso durante o período pré-menstrual, raramente comprometem o tecido mamário ectópico
· Tecido Mamário Axilar Acessório 
· Casos onde o sistema ductal normal se estende para o tecido subcutâneo da parede torácica ou para a fossa axilar, fora da área clinicamente identificada como tecido mamário
· Esse tecido não pode ser removido dessas áreas
· Mastectomias preventivas reduzem notavelmente o risco de câncer de mama
· Mamilo Invertido Congênito 
· A falha da eversão do mamilo durante o desenvolvimento pode ser unilateral
· A retração adquirida do mamilo é mais preocupante
· Pode indicar a presença de neoplasia invasiva ou doença inflamatória no mamilo
APRESENTAÇÕES CLÍNICAS DAS DOENÇAS MAMÁRIAS
· Sintomas relatados por mulheres
· Dor, massa palpável, “encaroçamento” ou descarga papilar 
· Todos inespecíficos 
· Dor (mastalgia ou mastodinia) 
· Pode ser cíclico com as menstruações, ou não cíclico
· Dor cíclica difusa pode ocorrer devido a um edema pré-menstrual
· Dor não cíclica geralmente está localizada em uma área da mama, causada por cistos rompidos, lesão física e infecções
· Nenhuma lesão específica é identificada
· Massas Palpáveis 
· Distinguidas da nodularidade normal (ou “granulosidade”) da mama
· Cistos, fibroadenomas e carcinomas invasivos
· Benignas são mais comuns em mulheres na pré- menopausa
· Probabilidade de malignidade aumenta com a idade
· Descarga Papilar 
· Mais indicativa de carcinomas quando é espontânea e unilateral
· Pequena descarga - produzida pela manipulação da mama normal
· Descargas lácteas - associadas a níveis elevados de prolactina, hipotireoidismo ou síndromes endócrinas anovulatórias e podem ocorrer em pacientes que estejam usando contraceptivos orais, antidepressivos tricíclicos, metildopa ou fenotiazínicos
· Descarga hemorrágica ou serosas - causadas por papilomas ductais ou cistos 
· Rastreamento mamográfico 
· Meio mais comum de detecção de câncer de mama 
· A sensibilidade e especificidade da mamografia aumentam com a idade, como resultado da substituição do parênquima fibroso, radiodenso, das jovens, pelo parênquima gorduroso, radiolucente, de mulheres idosas
· Aos 40 anos, a probabilidade de uma lesão ser câncer é de 10%
· Sinais mamográficos de carcinoma mamário
· Densidade
· Lesões mamárias que substituem o estroma adiposo da mama por tecido radiodenso formam as densidades mamográficas
· Densidades arredondadas → alterações benignas, fibroadenomas ou cistos
· Carcinomas invasivos → formam massas irregulares
· A mamografia pode identificar tumores pequenos e não palpáveis metade do tamanho dos carcinomas invasivos detectados na palpação
· Calcificações 
· São formadas em secreções, restos necróticos ou estroma hialinizado
· Estão associadas a lesões benignas, como grupamentos de cistos apócrinos, fibroadenomas hialinizados e adenose esclerosante
· Associadas a malignidade são pequenas, irregulares, numerosas e agrupadas
· Os exames de rastreamento aumentaram o diagnóstico de carcinoma ductal in situ (CDIS)
· Carcinomas invasivos não detectados pela mamografia 
· Principais causas:
· Presença de tecido radiodenso adjacente (especialmente em mulheres jovens) que oculta o tumor
· Tamanho pequeno
· Padrão infiltrativo difuso com pouca ou nenhuma reação desmoplásica
· Localização perto da parede torácica ou na periferia da mama
· Exames de imagem 
· A ultrassonografia distingue lesões sólidas das císticas e define com maior precisão os limites das lesões sólidas
· A ressonância nuclear magnética (RNM) detecta os carcinomas pela rápida captação de contraste devido ao aumento da vascularização e ao fluxo sanguíneo tumoral
DISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS
· Doenças inflamatórias 
· São raras 
· Causadas por infecções, doenças autoimunes ou reações do tipo corpo estranho à queratina ou secreções extravasadas
· O “carcinoma inflamatório” simula uma inflamação ao obstruir vasos linfáticos da derme com um êmbolo tumoral, e deve sempre ser considerado em mulheres que apresentem a mama edemaciada e de aspecto eritematoso
· Mastite Aguda
· Ocorre durante o 1° mês da amamentação 
· Causada por uma infecção bacteriana local quando a mama está mais vulnerável, devido às rachaduras e fissuras nos mamilos
· Staphylococcus aureus ou streptococcus invadem o tecido mamário
· A mama fica eritematosa e dolorosa, há febre
· Apenas um sistema ductal ou setor da mama é envolvido
· Se não tratada, a infecção pode se espalhar por toda a mama
· Abscessos em infecções por Staphylococcus podem ser únicos ou múltiplos
· No caso dos estreptococos, a infecção se desenvolve na forma de celulite
· Tratados com antibióticos apropriados e expressão contínua do leite da mama
· Drenagem cirúrgica é necessária, raramente
· Metaplasia Escamosa dos Ductos Galactíferos 
· Massa subareolar eritematosa e dolorosa que clinicamente aparenta ser um abscesso bacteriano
· Trajeto de fístula se forma abaixo da musculatura lisa do mamilo e se abre na pele, no topo da aréola
· 90% das pessoas acometidas são fumantes
· Simples incisão drena a cavidade do abscesso, a recorrência é comum nos casos em que o epitélio queratinizado lesado permanece
· A remoção cirúrgica em bloco dos ductos e trajetos da fístula é curativa
· Morfologia
· Metaplasia escamosa com queratinização dos ductos mamilares
 
· A camada de queratina dessas células obstrui o sistema ductal, causando dilataçãoe eventualmente ruptura do ducto
· Uma exuberante resposta inflamatória crônica granulomatosa se desenvolve quando ocorre o extravasamento de queratina no tecido periductal adjacente
· Em casos recorrentes, uma infecção secundária por bactérias anaeróbicas pode ocorrer, causando uma inflamação aguda
· Ectasia Ductal 
· Massa palpável periareolar
· Associada a descarga papilar espessa, esbranquiçada, com retração da pele
· Dor e vermelhidão são incomuns
· Alteração tende a ocorrer durante a 5ª ou 6ª década de vida (multíparas)
· Não está associada com o tabagismo
· A massa palpável e irregular simula clínica e radiologicamente um carcinoma invasivo
· Morfologia 
· Ductos dilatados são preenchidos por secreções espessas e numerosos macrófagos repletos de lipídios
· Quando rompidos, ocorre uma reação inflamatória crônica intersticial e periductal, composta por linfócitos, macrófagos e número variado de plasmócitos 
· Os granulomas podem se formar em volta dos depósitos de colesterol e secreções
· A consequente fibrose produz uma massa irregular com retração da pele e do mamilo
· Necrose Gordurosa
· Massa palpável indolor, espessamento ou retração da pele, ou densidades mamográficas ou calcificações
· Morfologia 
· As lesões agudas podem ter aspecto hemorrágico e conter áreas centrais de necrose gordurosa liquefativa com neutrófilos e macrófagos
· Com o passar dos dias, fibroblastos proliferados e células inflamatórias crônicas rodeiam a lesão
· Sequencialmente células gigantes, calcificações e hemossiderina aparecem, e eventualmente o foco é substituído por tecido cicatricial ou é circundado e cercado por tecido fibroso
· Macroscopicamente, observam-se nódulos firmes e mal delimitados, de coloração branco-acinzentada, contendo pequenos focos de calcificação
· Mastopatia Linfocítica (Lobulite Linfocítica Esclerosante)
· Um ou múltiplos nódulos endurecidos e palpáveis ou como densidades mamográficas
· Ductos atróficos e lóbulos mostram espessamento da membrana basal e são envolvidos por um infiltrado linfocitário proeminente
· Associada à mulheres com diabetes tipo 1 ou com doença tireoidiana autoimune, acredita-se que tenha origem autoimune
· Mastite Granulomatosa
· Pode representar manifestação de uma doença granulomatosa sistêmica ou doenças que estão localizadas nas mamas
· A mastite lobular granulomatosa: doença incomum que acomete mulheres que amamentaram
· Os granulomas: relacionados aos lóbulos, sugerindo que a doença pode ser causada por uma reação de hipersensibilidade a antígenos durante a lactação
· O tratamento com corticoides às vezes é eficaz
· Um padrão histológico semelhante pode ser observado na mastite granulomatosa neutrofílica cística em infecções por Corynebacterium
· Infecções localizadas por micobactérias ou fungos são raras e comumente acometem pacientes imunossuprimidos ou estão relacionadas à presença de corpos estranhos como próteses mamárias ou piercings mamilares
LESÕES EPITELIAIS BENIGNAS 
· Alterações Mamárias não Proliferativas (Alterações Fibrocísticas) 
· Alterações morfológicas muito comuns que são agrupadas sob o termo alterações fibrocísticas
· Clínico: mamas “nodulares irregulares” à palpação
· Radiologista: mama densa com cistos
· Patologista: achados histológicos benignos
· Lesões são denominadas não proliferativas e indicam que elas não estão associadas a aumento do risco de câncer de mama
· Morfologia 
· Alteração cística (metaplasia apócrina)
· Pequenos cistos são formados pela dilatação dos lóbulos e podem coalescer para formar grandes cistos
· Os cistos íntegros contêm líquido turvo, semitranslúcido, de coloração marrom ou azul 
· São recobertos por um epitélio atrófico plano ou por células apócrinas metaplásicas
· Estas últimas têm um abundante citoplasma granular, eosinofílico e núcleo arredondado, e parecem muito com o epitélio apócrino normal das glândulas sudoríparas
· Os cistos podem ser preocupantes quando são solitários e firmes à palpação
· O diagnóstico é confirmado pelo desaparecimento da lesão após a aspiração de seu conteúdo com agulha fina
· Fibrose 
· Frequentemente os cistos se rompem, liberando seu conteúdo para o estroma adjacente
· A inflamação crônica e a fibrose secundárias contribuem para o aspecto nodular na palpação da mama
· Adenose
· Definida como um aumento no número de ácinos por lóbulo
· Característica comum na gravidez
· Em mulheres não grávidas, a adenose pode ocorrer como uma alteração focal
· Calcificações estão ocasionalmente presentes dentro das luzes
· Os ácinos são recobertos por células colunares, que podem parecer benignas ou apresentar atipia nuclear 
· A atipia epitelial plana é uma proliferação clonal associada à perda do cromossomo 16q
· Doenças Mamárias Proliferativas sem Atipia 
· Lesões associadas a um pequeno aumento no risco de carcinoma subsequente em qualquer mama
· Detectadas como densidades mamográficas, calcificações, ou como achados incidentais em biópsias realizadas por outros motivos
· Essas lesões não são clonais e geralmente não estão associadas a mutações
· Morfologia 
· Hiperplasia Epitelial 
· Os ductos e lóbulos mamários normais são revestidos por uma dupla camada de células mioepiteliais e células luminares
· Na hiperplasia epitelial, o aumento do número de células luminais e mioepiteliais preenche e distende os ductos e lóbulos
· Luzes irregulares podem frequentemente ser observadas na periferia das células em proliferação 
· A hiperplasia epitelial é geralmente um achado incidental
· Adenose Esclerosante 
· Há um aumento no número de ácinos, que estão comprimidos e distorcidos na porção central da lesão
· A fibrose estromática pode comprimir completamente as luzes, criando um aspecto de cordões sólidos ou camada dupla de células repousando em um estroma denso
· A adenose esclerosante desperta a atenção clínica quando se apresenta como um nódulo palpável, uma densidade radiológica, ou como calcificações
· Lesão Esclerosante Complexa 
· Componentes de adenose esclerosante, papilomas e hiperplasia epitelial
· Um ninho central de glândulas emaranhadas dispostas em um estroma hialinizado é circundado por longas projeções radiais dessas glândulas para o estroma
· O termo cicatriz radial é errôneo, já que essas lesões não estão associadas a trauma ou cirurgias anteriores
· Papiloma
· Crescem dentro de um ducto dilatado e são compostos por múltiplas ramificações com eixos fibrovasculares 
· Hiperplasia epitelial e metaplasia apócrina estão frequentemente presentes
· Grandes papilomas ductais estão situados nos seios galactíferos do mamilo e geralmente são únicos
· Pequenos papilomas ductais são comumente múltiplos e localizados profundamente ao longo do sistema ductal
· Ginecomastia
· Única lesão benigna vista com alguma frequência nas mamas masculinas
· Aumento subareolar semelhante a um botão e pode ser uni ou bilateral
· Na microscopia, observa-se um aumento da deposição de tecido colágeno e hiperplasia do epitélio de revestimento dos ductos, observando-se aspecto micropapilar
· A formação de lóbulos quase nunca é observada
· Ocorre como resultado de um desequilíbrio entre o estrogênio, que estimula o tecido mamário, e o andrógeno, que neutraliza esses efeitos
· Durante a puberdade, idade avançada, ou em qualquer época da vida adulta em que a causa seja hiperestrogenismo
· Em homens mais velhos, a ginecomastia pode se originar de um aumento relativo dos níveis de estrogênio, quando há falência da produção de andrógenos nos testículos
· Drogas como álcool, maconha, heroína, terapias antirretrovirais e anabolizantes esteroides estão associadas à ginecomastia
· Doença Mamária Proliferativa com Atipia 
· Proliferação clonal que tem algumas características histológicas necessárias para o diagnóstico do carcinoma in situ
· Associada com o aumento moderado do risco de carcinoma e inclui duas formas: 
· Hiperplasia ductal atípica 
· Presente em 5% a 17% dos espécimes de biópsias realizadas para investigação de calcificações· Hiperplasia lobular atípica
· Achado incidental encontrado em menos de 5% das biópsias
· Mostra perda da expressão da molécula de adesão E-caderina, uma característica compartilhada com o carcinoma lobular in situ
· As hiperplasias lobular e ductal atípicas podem ser adquiridas através de mutações cromossômicas como a perda do cromossomo 16q ou ganho do 17p, mudanças que também são encontradas no carcinoma in situ
· Forma de disseminação intraepitelial é chamada de “pagetoide” por causa de sua semelhança com a doença de Paget
· Morfologia
· A hiperplasia ductal atípica é reconhecida por sua semelhança histológica com o carcinoma ductal in situ (CDIS)
· Ela consiste em uma proliferação relativamente monomórfica de células espaçadas regularmente, por vezes em padrão cribriforme
· É distinguida do CDIS por preencher parcialmente os ductos envolvidos
· A hiperplasia lobular atípica consiste em células idênticas àquelas do carcinoma lobular in situ
· Na hiperplasia lobular atípica, as células lobulares atípicas podem repousar na membrana basal dos ductos, sobrepondo-se às células luminais normais
· Significado Clínico das Alterações Epiteliais Benignas
· Estudos epidemiológicos estabeleceram associação entre as alterações histológicas benignas com o posterior desenvolvimento de carcinoma invasivo
· Alterações não proliferativas não aumentam o risco de câncer
· A doença proliferativa está associada a um aumento de 1,5 a 2 vezes do risco, enquanto a doença proliferativa com atipia aumenta de quatro a cinco vezes o risco
· Ambas as mamas apresentam aumento desse risco, embora na mama ipsilateral ele seja um pouco maior
· A redução de risco pode ser obtida com a mastectomia profilática bilateral ou com o tratamento com antagonistas de estrogênio, como tamoxifeno
· Menos de 20% das mulheres com hiperplasia atípica desenvolvem câncer de mama → Muitas optam por rigoroso acompanhamento radiológico e clínico em vez de intervenções cirúrgicas
CARCINOMA DA MAMA
· Introdução
· O carcinoma de mama é uma neoplasia maligna extracutânea 
· Mais comum em mulheres
· Quase todos são adenocarcinomas, e com base na expressão de receptores de estrogênio e HER2, podem ser divididos em três subgrupos:
· Receptores de estrogênio (RE)- positivos
· HER2-negativos
· HER-2 positivos
· Incidência e epidemiologia
· O câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 25 anos, mas a incidência aumenta rapidamente depois dos 30 anos
· O carcinoma ductal in situ (CDIS) raramente é palpável e quase sempre é detectado por mamografia
· Fatores de risco
· Mutações hereditárias
· Parentes de primeiro grau com câncer de mama
· Raça / etnia
· Idade
· Pico entre os 70 e 80 anos
· Idade da menarca
· A menarca antes dos 11 aumenta o risco
· Idade do nascimento do primeiro filho
· Gravidez antes dos 20 anos diminui o risco comparado com mulheres que têm filhos com mais de 35 anos
· Doença mamária benigna
· Exposição estrogênica
· Densidade mamária
· Consumo alto de álcool
· Exposição a radiação
· Carcinoma da mama contralateral ou de endométrio
· Dieta
· Obesidade
	
· Exercícios
· Amamentação
· Quanto mais tempo amamentarem maior o risco
· Tóxicos ambientais
· Etiologia e patogenia
· O câncer de mama é uma proliferação clonal que se origina de células com várias mutações genéticas, que são adquiridas por influência de exposições ambientais ou genes suscetíveis herdados.
· Câncer de mama hereditário
· 12% dos casos de câncer de mama são hereditários - devido a um gene ou genes suscetíveis. 
· A probabilidade aumenta quando:
· Existem parentes de primeiro grau afetados
· Idade precoce
· Múltiplos cânceres ou membros da família com outros cânceres específicos 
· O câncer de mama mostra um traço autossômico dominante
· Os genes mais importantes e de maior suscetibilidade envolvidos com o câncer de mama são:
· BRCA1
· BRCA2
· TP53
· CHEK2
· A perda completa de função de função dessas proteínas cria um fenótipo mutante, aumentando a propensão de acumular lesões genéticas que aceleram o desenvolvimento da neoplasia
· A maioria dos cânceres de mama ocorrem por mutações nos genes BRCA1 e BRCA2
· Mutações no gene BRCA1 aumenta o risco de carcinoma ovariano.
· O BRCA2 está mais associado ao câncer de mama masculino
· Portadores de BRCA1 e BRCA2 apresentam alto risco para desenvolverem outros carcinomas como o prostático e o pancreático
· Padrões do câncer de mama com mutações no gene BRCA1
· Características medulares 
· Padrão de crescimento sindical com limites expansivos e uma resposta linfocitária
· São semelhantes aos carcinomas RE-negativos / HER-2 negativos
· Carcinomas de mama associados com o BRCA2
· São pouco diferenciados
· São mais RE-positivos 
· Proteínas BRCA1 e BRCA2 são um complexo de proteínas necessárias para o reparo em falhas da cadeia dupla de DNA, num processo chamado de recombinação homóloga.
· Câncer de mama esporádico
· Os principais fatores de risco para o câncer de mama esporádico são aqueles relacionados a exposição hormonal:
· Gênero
· Idade da menarca e menopausa
· História reprodutiva
· Amamentação
· Estrogenios exogenos
· O estrogênio é um estimulador do câncer de mama, provavelmente através de inúmeros efeitos na mama.
· A exposição hormonal estimula o crescimento da mama durante a puberdade, ciclos menstruais e gravidez, aumentando assim o número de células com potencial para originar o câncer.
· A proliferação do epitélio mamária durante o ciclo menstrual também propicia um acúmulo de lesões no DNA e o intervalo temporário na divisão celular que ocorre durante a última parte do ciclo menstrual permite que ocorram reparos no DNA alterado e que as mutações sejam excluídas do genoma.
· Uma vez que as células pré-malignas ou malignas estejam presentes, os hormônios podem estimular seu crescimento.
· Mecanismos moleculares da carcinogênese e progressão tumoral 
· As células tronco remanescentes no tecido mamário, são células que originam o câncer de mama
· Quando o processo é iniciado haverá três vias genéticas principais da carcinogênese:
· Carcinomas RE-positivos e HER-2 negativos se originam através da via dominante de desenvolvimento do câncer de mama.
· Mais comum em indivíduos que herdaram mutação de linhagem germinativa no BRCA2.
· Normalmente, associados com ganhos de cromossomo 1q, perdas de cromossomo 16q e mutações de ativação no PIK3CA - gene importante das vias distais de sinalização dos receptores de crescimento.
· São normalmente encontradas na atipia plana e na hiperplasia ductal atípica, que são as lesões precursoras desse subtipo de câncer de mama.
· São denominados luminais, já que são semelhantes às células luminais mamárias normais em termos de padrão de expressão mRNA, que é denominada por genes que são regulados pelo estrogênio.
· Carcinomas HER2-positivos são originados através de uma via fortemente associada com amplificações dos genes HER2 no cromossomo 17q
· Podem ser tanto RE-positivos quanto RE-negativos.
· Mais comum em pacientes com mutações germinativas no TP53
· Esses carcinomas têm uma expressão genética distinta que é comandada pelos genes relacionados à proliferação, que são reguladas por vias de sinalização distais dos receptores de tirosina-cinase HER2.
· Carcinomas RE-negativos e HER2-negativos se originam de uma via distinta, que é independente das alterações mediadas pelos receptores de estrogênio na expressão de genes e nas amplificações do gene HER2.	
· A sua via não é conhecida
· Ligada a tumores em pessoas com mutações germinativas no gene BRCA1
· Possuem um padrão basal de expressão de mRNA que inclui muitos genes que são expressos em células mioepiteliais
· A mutação mais comum envolve os proto-oncogenes:
· PIK3CA
· HER2
· MYC
· CCND1
· E os genes supressores de tumor:
· TP53
· BRCA1
· BRCA2
· As células epiteliais não se desenvolvem isoladamente, mas são dependentes de interações com células estomáticas ao microambiente local. 
· O câncer se origina em áreas com maiordensidade mamográfica
· O estroma fibroso é um marcador de risco importante para a oncogênese
	Três principais vias foram identificadas. 
A via mais comum (seta amarela) dá origem aos carcinomas RE-positivos. Lesões precursoras reconhecidas incluem a atipia epitelial plana e hiperplasia atípica. 
Uma via menos comum (seta azul) origina os carcinomas RE- e HER2-negativos. O esquema com o ponto de interrogação indica que nenhuma lesão precursora foi identificada, talvez porque a lesão progrediu rapidamente para um carcinoma. 
A terceira via (seta verde) compreende os carcinomas HER2-positivos, que podem ser RE-negativos ou RE-positivos. A amplificação do gene HER2 também está presente em um subconjunto de alterações apócrinas atípicas, que podem representar uma lesão precursora. Cada subtipo molecular exibe um perfil de expressão de genética característico, denominado luminal, rico em HER2, e tipo basal, respectivamente. 
CLASSIFICAÇÃO DOS CARCINOMAS MAMÁRIOS
· Neoplasias malignas da mama
· Normalmente são adenocarcinomas que se originam a partir do ducto / sistema lobular na forma de carcinomas in situ.
· No momento do diagnóstico a maioria teria infiltrado a membrana basal e invadindo o estroma
· Termo : Carcinoma in situ
· Se refere a uma proliferação neoplásica de células epiteliais que está limitada aos ductos e lóbulos da membrana basal
· Termo : Carcinoma invasivo ou infiltrante
· É aquele que infiltra a membrana basal e se desenvolve em meio ao estroma
· Nesses casos, as células têm potencial para invadir a vascularização, e consequentemente, os linfonodos regionais e sítios distantes.
· Termos: ductal e lobular
· São subtermos utilizados para descrever os carcinomas in situ e invasivos, porém foi descoberto que esses carcinomas na verdade se originam de células da unidade do ducto lobular terminal
· Carcinoma in situ (CDIS) 
· Ductal - utilizado para adenocarcinomas
· Carcinoma lobular in situ (CLIS)
· Se refere a carcinomas invasivos
· Carcinoma in situ
· Carcinoma ductal in situ (CDIS)
· É uma proliferação clonal de células epiteliais malignas, limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana basal
· O termo ductal é usado quando o câncer envolve os lóbulos. 
· Esse carcinoma pode se disseminar pelo sistema ductal e produzir lesões extensas envolvendo um setor inteiro da mama
· A maioria é identificada como um resultado de calcificações associados a secreções ou necrose
· Raramente o CDIS produz uma descarga papilar ou é detectado como um achado incidental em biópsias por outra lesão
· O tratamento é feito pela retirada completa da mama (mastectomia). E, após isso, é feita a radioterapia pós-operatória para reduzir o risco de recorrência. 
· Maiores fatores de risco para a sua recorrência:
· Alto grau nuclear e necrose
· Extensão da doença
· Margens cirúrgicas comprometidas
· Morfologia
· O CDIS pode ser dividido em dois grandes subtipos arquiteturais, comedocarcinoma e não comedocarcinoma 
· Alguns casos de CDIS têm um padrão de crescimento único, mas a maioria é composta de uma mistura de padrões. 
· O grau nuclear e a necrose são melhores preditores de recorrência local e progressão à invasão que o tipo arquitetural.
· DIS do tipo comedocarcinoma pode produzir, ocasionalmente, alguma nodularidade, mas geralmente é detectado em mamografias como áreas de calcificações agrupadas, lineares e ramificações. Ele é definido por duas características: (1) células neoplásicas com núcleo pleomórfico de alto grau e (2) áreas de necrose central 
· CDIS tipo não comedocarcinoma não exibem o núcleo de alto grau e a necrose central. 
· Vários padrões podem ser reconhecidos. CDIS cribriforme pode ter espaços arredondados em meio a ductos, ou um padrão sólido. 
· O CDIS micropapilífero é reconhecido pelas protrusões bulbares sem eixos fibrovasculares, frequentemente arranjadas em complexos padrões intraductais 
· Em outros casos, o CDIS produz verdadeiras papilas, com núcleos fibrovasculares desprovidos de células mioepiteliais. 
· As calcificações também podem ser observadas na forma não comedocarcinoma do CDIS, associadas à necrose focal ou a secreções intraluminais.
· Doença de Paget do mamilo 
· é uma manifestação rara do câncer de mama que se apresenta como uma erupção eritematosa unilateral com uma crosta escamosa. 
· Prurido é comum, e a lesão pode ser confundida com eczema. 
· Células neoplásicas (células de Paget) se disseminam pelo sistema ductal, através dos seios galactíferos, para a pele do mamilo, sem infiltrar a membrana basal
· As células neoplásicas rompem a barreira epitelial normal, permitindo que o fluido extracelular seja exteriorizado pela superfície do mamilo. 
· As células de Paget são facilmente detectadas pela biópsia do mamilo ou em preparados citológicos do exsudato.
· Uma massa palpável está presente em 50% a 60% das mulheres com doença de Paget e quase todas essas mulheres têm um carcinoma invasivo subjacente. 
· Os carcinomas são frequentemente pouco diferenciados, RE-negativos, e superexpressam HER2. 
· Ao contrário, a maioria das mulheres sem massa palpável tem somente CDIS. 
· O prognóstico da doença de Paget depende das características do carcinoma subjacente e não é influenciado pela presença ou ausência de CDIS envolvendo a pele quando associado a outros fatores prognósticos.
	A e B, Comedocarcinoma. 
A, Imagem radiológica revela calcificações lineares e ramificadas dentro do sistema ductal. 
B, Proliferação de alto grau associada a grandes áreas centrais de necrose e calcificação preenchendo vários ductos. 
C e D, Não comedocarcinomas. 
C, CDIS cribriforme. Note os espaços arredondados regulares (“cortador de biscoito”) contendo secreções e calcificações. 
D, CDIS micropapilífero. As projeções papilíferas não exibem eixos fibrovasculares.
· Carcinoma Lobular in situ
· É uma proliferação clonal de células dentro de ductos e lóbulos que crescem de uma maneira não coesa, geralmente devido a perda da proteína de adesão tumoral E-caderina. 
· O termo "lobular" foi usado para descrever essa lesão porque a célula se dissemina mas não a letra ps espaços envolvidos e, portanto, a arquitetura lobular subjacente é preservada
· É um achado acidental de biópsia, já que não está associado a calcificações ou reações estromáticas que produzem densidades mamográficas.
	
· As células da hiperplasia lobular atípica e do carcinoma lobular invasivo são morfologicamente idênticas.
· Na maioria dos casos a perda de adesão às células se deve a distribuição da E-caderina, uma proteína transmembrana que contribui para a adesão entre as células epiteliais normais na mama e em outros tecidos glandulares.
· A E-caderina funciona como uma proteína supressora tumoral nestes tecidos, e pode deixar de ser expressa durante a proliferação neoplásica, devido a mutações no gene da E-caderina (CDH1)
· O CLIS é um fator de risco para carcinomas invasivos. 
· O risco é mais alto na mama contralateral (diferente do CDIS, em que é mais comum no lado ipsilateral)
· O tratamento inclui mastectomia profilática bilateral, tamoxifeno e acompanhamento clínico rigoroso e rastreamento mamográfico.
		
· Morfologia
· O CLIS consiste numa população uniforme de células com núcleos ovais ou arredondados e pequenos nucléolos, envolvendo ductos e lóbulos 
· Células mucoprodutoras com aspecto de “em anel de sinete” estão comumente presentes. 
· A falta de E-caderina resulta em uma forma arredondada, sem coesão de células adjacentes
· As células não podem formar espaços cribriformes ou papilares, como vistos do CDIS. 
· A disseminação "pagetóide", a presença de células neoplásicas entre a membrana basal e as células luminais sobrejacentes, é comumente visto na mama, mas o CLIS não envolve a pele dos mamilos
· A necrose e atividade secretora não são vistas nos CLIS clássicos, e, portanto, os substratos para calcificação não estão presentes. 
· O CLIS quase sempre expressa RE e RP. 
· A superexpressão do HER2 não é observada.
	A, População monomórfica de célulaspequenas, redondas e pouco coesas preenchendo e expandindo o ácino de um lóbulo. A arquitetura lobular subjacente ainda pode ser reconhecida. As células se estendem ao lóbulo adjacente por disseminação pagetóide. 
B, Exame de imuno-histoquímica mostrando células luminais normais positivas para E-caderina, gradualmente substituídas por células E-negativas do CLIS que se propagam pela membrana basal.
· Carcinoma invasivo infiltrante
· Os carcinomas invasivos podem ser divididos com base em características morfológicas e moleculares em vários subgrupos:
· RE-positivo, HER-negativo (também chamado “luminal”, é a forma mais comum de carcinoma invasivo. Com base nas taxas de proliferação, ele é subdividido em dois subgrupos.
· RE-positivo, HER2-negativo, baixa proliferação (40% a 55% dos carcinomas)
· Este grupo de carcinoma de mama é o mais frequente entre as mulheres e homens idosos. 
· A expressão genética característica nesse subtipo é a de genes que são regulados diretamente pelo receptor de estrogênio. Eles respondem bem aos tratamentos hormonais
· RE-positivo, HER2-negativo, alta proliferação (aproximadamente 10% dos carcinomas): 
· Embora esses tumores sejam RE-positivos, os níveis de RE podem ser baixos e a expressão do receptor de progesterona pode ser baixa ou ausente. Esse é o subtipo mais comum de carcinoma associado com as mutações germinativas BRCA2. 
· O padrão de expressão do mRNA é semelhante ao de outros carcinomas RE-positivos, mas há maior expressão de genes relacionados à proliferação. Esses tumores tendem a ter uma quantidade de alterações cromossômicas maior que os tumores RE-positivos de baixo grau. 
· HER2-positivo (aproximadamente 20% dos carcinomas) 
· É o segundo subtipo molecular mais comum de carcinoma invasivo de mama. 
· Aproximadamente metade destes carcinomas é RE-positiva. 
· Quando presente, a expressão RE é geralmente baixa; a expressão dos receptores de progesterona geralmente está ausente. 
· Mais da metade (53%) dos carcinomas de mama hereditários em pacientes com mutações germinativas do gene TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) desenvolvem carcinomas positivos tanto para RE quanto para HER2. 
· O perfil do mRNA mostra aumento na expressão do HER2 e genes flanqueadores no mesmo amplicon, além de genes relacionados com a proliferação. 
· Neoplasias RE-negativas e HER2-negativas (semelhantes ao carcinoma triplo negativo “basal”; aproximadamente 15% dos carcinomas) são o terceiro principal subtipo molecular. 
· Esses carcinomas são mais comuns em mulheres jovens, antes da menopausa
· A maioria dos carcinomas que se originam em mulheres com mutações BRCA1 é desse tipo. 
· Devido à alta proliferação e ao rápido crescimento, esse tipo de neoplasia pode se apresentar como massa palpável no intervalo entre os rastreamentos mamográficos.
· Tumores RE-negativos e HER2-negativos compõem o grupo mais distinto de câncer de mama. 
· Eles apresentam semelhanças genéticas com os carcinomas ovarianos serosos, incluindo a associação de câncer hereditário em ambos os tipos com mutações germinativas BRCA1. 
· Esses carcinomas podem metastatizar mesmo quando ainda são pequenos, frequentemente para os órgãos e o cérebro. 
· Morfologia
· Carcinomas invasivos que apresentam mamografia com calcificações sem uma densidade associada geralmente são menores que 1 cm
· Na ausência de rastreamentos mamográficos, os carcinomas invasivos geralmente se apresentam como uma massa de pelo menos 2 a 3 cm de tamanho. 
· A aparência mamográfica e macroscópica do carcinoma invasivo é muito variada, dependendo da reação estromática ao tumor
· Geralmente, quando associados com reação estromática desmoplásica apresentam-se como massas radiodensas irregulares e firmes
· Quando cortados ou raspados, esses tumores tipicamente produzem um som característico (semelhante ao corte de uma castanha), devido ao pequeno foco central (aspecto em ponta de alfinete), ou traços de estroma desmoplásico branco-calcário e ocasionais focos de calcificação. 
· Carcinomas maiores podem invadir o músculo peitoral, fixar-se à parede torácica ou invadir a derme e causar ulcerações na pele
· Quando o tumor envolve a porção central da mama, pode ocorrer retração do mamilo. 
· Raramente, o câncer de mama se apresenta como metástase linfonodal axilar ou metástase a distância antes de ser detectado na mama. Nesses casos, o carcinoma é pequeno ou está escondido por tecido mamário denso, ou produz pouca reação desmoplásica, dificultando a detecção à palpação ou na mamografia. Na maioria dos casos, esses tumores primários “ocultos” podem ser detectados por estudos de imagem através de ultrassonografia ou RNM.
· Todos os tipos de carcinomas invasivos são graduados pela classificação histológica de Nottingham
· Os carcinomas são graduados baseando-se em pontuações que avaliam a diferenciação tubular, grau nuclear e índice mitótico. 
· Essa pontuação é somada a eles divididos em grau I (bem diferenciado), grau II (moderadamente diferenciado) e grau III (pouco diferenciado). 
· Os carcinomas grau I crescem em um padrão tubular com pequenos núcleos arredondados e têm baixo índice proliferativo 
· Carcinomas grau II também podem ter formações tubulares, mas grupamentos sólidos ou células infiltrantes isoladas também estão presentes. Exibem um grau maior de pleomorfismo nuclear e as figuras mitóticas estão presentes 
· Carcinomas grau III invadem na forma de ninhos desorganizados ou lâminas sólidas de células com núcleo aumentado e irregular. São comuns um alto índice proliferativo e áreas de necrose tumoral 
· Pode exibir vários padrões morfológicos, com graduação variando de bem diferenciados a pouco diferenciados. Esse grupo é formado essencialmente por carcinomas bem diferenciados. Padrões mucinoso, papilar, cribriforme e lobular podem estar presentes e podem ser proeminentes de forma a inspirar classificações como um tipo histológico especial 
· Carcinoma HER2-positivo
· A maioria desses carcinomas é pouco diferenciada, com apenas alguns classificados como moderadamente diferenciados. 
· Carcinomas RE-negativos, HER2- negativos
· Quase todos esses tumores são pouco diferenciados e vários padrões histológicos são reconhecidos. 
· Muitos exibem margens abauladas e circunscritas com um centro fibrótico ou necrótico central. 
· Outros têm um aspecto semelhante, mas mostram ainda um infiltrado linfocitário proeminente e são enquadrados no grupo de ”carcinomas com características medulares“ 
· Células fusiformes, escamosas e produção de matriz também podem ser observadas. 
· O CDIS é geralmente muito limitado ou não está presente.
	A maioria dos carcinomas invasivos tem um padrão aleatório de invasão estromática que produz massas com margens regulares nas imagens (A) e no exame macroscópico (B). Microscopicamente, estes tumores são marcados por uma exuberante resposta estromática desmoplásica (C). Um subconjunto de carcinomas cresce como massas que parecem estar bem circunscritas ou lobuladas nas imagens (D) e no exame macroscópico (E). 
Na microscopia, esses tumores assumem a aparência de massas celulares expansivas com margens abauladas; a resposta estromática geralmente está limitada a uma zona estreita da fibrose nas margens do tumor (F). Raramente os cânceres invasivos produzem pouca ou nenhuma resposta estromática. Tais carcinomas podem só exibir uma sutil distorção na arquitetura na mamografia (G) e podem não produzir massas palpáveis ou ser identificados macroscópicamente (H). 
Na microscopia, as células tumorais se apresentam disseminadas em meio ao tecido fibroadiposo com aparência normal (I). 
	A, Um carcinoma bem diferenciado sem outra especificação consiste em túbulos ou em um padrão cribriforme de células com pequeno núcleo monomórfico. 
B, Um carcinoma moderadamente diferenciado sem outra especificação mostra menos formações tubulares e mais ninhos sólidos de células com núcleos pleomórficos. 
C, Um carcinoma pouco diferenciado sem outra especificação infiltra-se em forma de camadas desorganizadasde células pleomórficas e contém várias figuras mitóticas e áreas centrais de necrose tumoral.
· Tipos histológicos especiais do carcinoma invasivo
· Carcinoma lobular 
· É o subtipo com a associação mais clara de fenótipo e genótipo
· A maioria dos casos mostra uma perda bialélica da expressão CDH1, o gene que codifica a E-caderina.
· Devido a uma perda de E-caderina, o carcinoma lobular não é coesp e geralmente estimula pouca resposta desta plasmática
· Tem características de disseminação metastática, envolvendo o peritônio e o retroperitônio, as leptomeninges (meningite carcinomatosa), o TGI e os ovarios e utero. 
· Homens e mulheres com mutações germinativas heterozigotas no CDH1 também têm um risco aumentado do carcinoma de células em anel de sinete no estômago.
· Carcinoma medular 
· É de grande interesse devido à descoberta de que muitos tumores desse tipo exibem características associadas aos carcinomas com BRCA1. 
· Apesar de a maioria dos carcinomas medulares não estar associada a mutações germinativas BRCA1, a hipermetilação do promotor de BRCA1, observada em 67% desses tumores, diminui a expressão do BRCA1. 
· A presença do infiltrado de linfócitos dentro dos tumores está associada a altas taxas de sobrevida e a uma resposta maior à quimioterapia, sugerindo que melhores resultados podem estar relacionados à resposta imune aos antígenos tumorais.
· Carcinoma micropapilífero 
· Exibe um padrão característico de crescimento independente de ancoragem. 
· Embora as células sejam aderentes umas às outras e expressem E-caderina, elas não mostram adesão estromática.
· Morfologia
· Alguns tipos histológicos especiais de carcinomas são quase sempre RE-positivos e têm perfis de expressão de genes que lembram os carcinomas luminais. São eles: carcinoma lobular, carcinoma mucinoso, carcinoma tubular e carcinoma papilífero.
· O carcinoma lobular geralmente forma uma massa irregular, semelhante aos outros carcinomas de mama, mas também pode ter um padrão infiltrativo difuso, com desmoplasia mínima. 
· Tais carcinomas podem ser difíceis de serem percebidos à palpação ou detectados por imagem.
· Esse é o tipo mais comum de carcinoma mamário que se apresenta como primário oculto. 
· A marca histológica registrada é a presença de células tumorais infiltrativas não coesas, geralmente na forma de células em anel de sinete, contendo gotículas de mucina intracitoplasmática 
· Não há formação tubular. 
· As variantes alveolar e sólida consistem em agrupamentos circunscritos de células tumorais.
· Estão dispostas em ninhos e em pequenas ilhas de células dentro de grandes lagos de mucina
· Os carcinomas tubulares exibem exclusivamente túbulos bem formados, e algumas vezes são confundidos com lesões esclerosantes benignas 
· Um padrão cribriforme também pode estar presente. 
· Focos apócrinos são típicos e calcificações luminais podem estar presentes nas luzes. 
· Os carcinomas tubulares estão frequentemente associados com a atipia epitelial plana, hiperplasia lobular atípica, CLIS ou CDIS de baixo grau.
· O carcinoma papilífero produz papilas reais, eixos de tecido fibrovascular recobertos por células tumorais 
· Dois tipos histológicos especiais frequentemente superexpressam HER2. 
· As células tumorais do carcinoma apócrino são semelhantes às células que revestem as glândulas sudoríparas. Essas células possuem um núcleo arredondado maior, com nucléolo proeminente e citoplasma eosinófilo abundante, ocasionalmente granular
· O carcinoma micropapilífero forma bolas ocas com células que flutuam dentro do fluido intercelular, criando estruturas que se assemelham a uma papila real 
· Os tumores RE-negativos, HER2-negativos geralmente correspondem a um dos vários tipos histológicos especiais. O principal deles é o carcinoma medular. O carcinoma medular é mais macio que outros carcinomas devido a uma desmoplasia mínima, e geralmente se apresenta como um nódulo bem circunscrito. 
· Ele é caracterizado por (1) ninho sólido, de aspecto sincicial, composto por grandes células com núcleo pleomórfico, e proeminente nucléolo, que compõe mais de 75% da massa tumoral; (2) figuras mitóticas frequentes; (3) infiltrado linfoplasmocitário de moderado a intenso ao redor e dentro do tumor; e (4) uma borda abaulada (não infiltrativa). O CDIS é mínimo ou ausente. 
· Outros tipos histológicos especiais RE-negativos, HER2-negativos incluem o carcinoma secretor, carcinoma de células fusiformes, carcinoma adenoescamoso de baixo grau e carcinoma adenóide cístico. O carcinoma secretor se assemelha à mama durante a lactação, ao formar espaços dilatados cheios de material eosinófilo 
· Câncer de mama masculino
· É de apenas 1%
	
· Os fatores de risco são semelhantes ao das mulheres:
· Envelhecimento
· Parentes de primeiro grau com câncer de mama
· Exposição a estrogênios exógenos 
· Exposição a radiação ionizante
· Infertilidade
· Obesidade
· Doença mamária benigna anterior 
· Residência em países ocidentais
· A idade típica de diagnóstico é de 60 e 70 anos
· A maioria ocorre devido a mutação no BRCA2
· Carcinomas RE positivos são mais comuns
· Como o epitélio mamário nos homens está limitado aos ductos maiores próximos ao mamilo, os carcinomas usualmente se apresentam como nódulos subareolares palpáveis, com 2 a 3 cm de tamanho e/ou como descargas papilares. 
· O carcinoma está situado perto da pele de revestimento e da parede torácica subjacente, e mesmo carcinomas pequenos podem invadir essas estruturas e causar ulceração
· O tratamento é mastectomia e linfadenectomia
· Fatores prognósticos e preditivos
· O prognóstico para mulheres com câncer de mama depende das características biológicas do carcinoma (tipo histológico e molecular) e da extensão da disseminação do câncer (estágio) no diagnóstico.
· Quando os tumores apresentam metástase à distância ou como carcinomas inflamatórios o prognóstico é ruim. 
· Os fatores prognósticos são divididos em:
· Aqueles relacionados à extensão do carcinoma (grau ou carga tumoral)
· E os relacionados com a biologia subjacente do câncer.
· Fatores prognósticos relacionados com a extensão do carcinoma:
· Carcinoma invasivo versus carcinoma in situ. 
· Mulheres com carcinoma in situ possuem um prognóstico excelente. 
· Raramente essas pacientes morrem devido ao desenvolvimento subsequente de carcinoma invasivo ou áreas de invasão que não foram detectadas na época do diagnóstico.
· Metástases a distância
· Uma vez presentes, a cura é improvável, apesar de longos períodos remissivos e tratamentos paliativos poderem ser alcançados, especialmente em mulheres com tumores RE-positivos.
· Metástases linfonodais
· O status dos linfonodos axilares é o fator prognóstico mais importante para o carcinoma invasivo na ausência de metástases a distância. 
· O acompanhamento clínico para o status dos linfonodos é pouco confiável devido aos falso-positivos falso-negativos
· Além disso, a biópsia é necessária para uma avaliação precisa. 
· Se uma biópsia restrita aos linfonodos sentinelas é negativa para metástases, é improvável que outros linfonodos distantes estejam envolvidos, e a paciente pode ser poupada da morbidade de uma ressecção axilar completa. 
· As metástases podem ocorrer através dos linfonodos da cadeia mamária interna ou por via hematogênica. 
· Até recentemente, o comprometimento ganglionar era o principal determinante na escolha do tratamento. Como essa decisão começou a se basear no tipo molecular de carcinoma, a informação do comprometimento ganglionar está se tornando menos importante.
· Tamanho do tumor
· O risco de metástases linfonodais axilares aumenta com o tamanho do tumor primário, mas ambos são fatores prognósticos independentes. 
· Mulheres com carcinomas menores que 1 cm e gânglios negativos têm mais de 90% de chance de sobrevida em 10 anos, sendo que esta sobrevida cai para 77% nos carcinomas maiores que 2 cm. 
· O tamanho é menos importante para carcinomas HER2-positivos e RE-negativos, já que esses carcinomas podem sofrer metástasesmesmo quando ainda muito pequenos.
· Doença local avançada
· Carcinomas que invadem a pele ou a musculatura esquelética são usualmente grandes e podem ser difíceis de tratar cirurgicamente. 
· Carcinoma inflamatório
· Carcinomas de mama que se apresentam com eritema mamário e espessamento cutâneo têm prognósticos muito ruins, já que a maioria das pacientes comprovadamente tem metástase a distância. 
· A pele edemaciada se adere à mama pelos ligamentos de Cooper e mimetiza o aspecto de casca de laranja, uma aparência denominada peau d’orange. 
· Esses sinais clínicos são causados pelos linfáticos cutâneos preenchidos por êmbolos metastáticos que bloqueiam a drenagem linfática. 
· A taxa de sobrevida em 3 anos é de somente 3% a 10%. Menos de 3% dos carcinomas estão nesse grupo, mas a incidência é maior em mulheres afro-americanas e mulheres jovens. 
· O carcinoma subjacente geralmente mostra infiltração difusa e, com frequência, não forma um nódulo palpável.
· Esses carcinomas não se enquadram num tipo histológico ou molecular específico e, portanto, são classificados como ”inflamatórios“ com base no quadro clínico. 
· Mais da metade (60%) dos casos são RE-negativos e entre 40% e 50% superexpressam HER2.
· Invasão linfática e vascular
· As células tumorais estão presentes nas luzes vasculares (tanto em linfáticos quanto em pequenos capilares) em cerca da metade dos carcinomas invasivos. 
· Esse achado está fortemente associado à presença de metástases ganglionares. 
· É um fator prognóstico ruim para a sobrevida global em mulheres sem metástases linfonodais e um fator de risco para recorrência local. 
· Outros fatores prognósticos estão relacionados com a biologia do tumor:
· Subtipo molecular
· O subtipo molecular, determinado pela expressão de RE e HER2 e proliferações, é um fator prognóstico importante.
· Tipos histológicos especiais
· A taxa de sobrevida em mulheres com algum tipo especial de carcinoma invasivo (tubular, mucinoso, lobular, papilar, adenoide cístico) é maior que a de mulheres com carcinomas sem tipos especiais. 
· De forma alternativa, mulheres com carcinoma metaplásico ou micropapilífero possuem um prognóstico pior. 
· Grau histológico
· Todos os carcinomas invasores recebem um grau através da graduação histológica de Nottingham 
· O grau nuclear, a formação tubular e o índice mitótico classificam os carcinomas invasivos em três grupos que estão altamente correlacionados com a cura da doença e sobrevida geral.
· Índice de proliferação
· A proliferação pode ser obtida por contagem mitótica, por detecção imuno-histoquímica de proteínas que são expressas especificamente por células em divisão 
· A proliferação é primordialmente importante para carcinomas RE-positivos, HER2-negativos, já que a maioria dos carcinomas RE-negativos e/ou HER2-positivos têm altas taxas de proliferação.
· Receptores de estrogênio e progesterona
· Oitenta por cento dos carcinomas que são RE e RP-positivos respondem à manipulação hormonal, enquanto apenas cerca de 40% daqueles com RE ou RP sozinho respondem. 
· Carcinomas RE-positivos têm menor probabilidade de responder à quimioterapia. Por outro lado, carcinomas que falham em expressar RE ou RP têm menos de 10% de probabilidade de resposta à terapia hormonal, mas apresentam maior probabilidade de responder à quimioterapia.
· HER2
· A superexpressão HER2 está associada à baixa sobrevida, mas sua maior importância é como preditor da resposta a agentes-alvo desse receptor.
TUMORES ESTROMÁTICOS
· Fibroadenoma
· É o tumor benigno mais comum
· Acometem mulheres entre 20 e 30 anos
	
· São múltiplos ou bilaterais
	
· Mulheres apresentam uma massa palpável e densidade mamográfica
· O componente epitelial responde ao estímulo hormonal e há aumento típico do tamanho devido a alterações de lactação durante a gravidez
· Esses aumentos no tamanho podem ser complicados por infartos e inflamações e podem levar a falsas suspeitas de carcinomas.
· Morfologia
· Os fibroadenomas variam em tamanho de menos de 1 cm a tumores grandes, que podem ocupar a maior parte da mama. 
· Os tumores são bem circunscritos, elásticos, na forma de nódulos branco-acinzentados que abalam o tecido circunjacente, e frequentemente contêm espaços em fendas 
· O estroma delicado e frequentemente mixóide é semelhante ao estroma intralobular normal. 
· O epitélio pode ser envolvido pelo estroma (padrão pericanalicular) ou comprimido e distorcido por ele (padrão intracanalicular) 
· Em mulheres idosas, o estroma tipicamente se torna densamente hialinizado e o epitélio, atrófico.
	A, A imagem radiológica exibe uma massa caracteristicamente bem circunscrita. 
B, Na macroscopia, um nódulo bem circunscrito, branco e elástico está claramente delimitado no tecido adiposo adjacente. A ausência de tecido adiposo se correlaciona com o aspecto radiodenso da lesão. 
C, A proliferação do estroma intralobular envolve, empurra e distorce o epitélio ductal associado. As margens são bem individualizadas do tecido adjacente.
· Tumor Phyllodes (ou Filoide)
· Originam-se no estroma intralobular
· São menos comuns
· A maioria se apresenta depois dos 60 anos
· A maioria é detectada como massa palpável
· É benigno
· Estão associados a alterações cromossômicas clonais adquiridas, com ganhos no cromossomo 1q
· O aumento no número de alterações cromossômicas e superexpressão do fator de transcrição homeobox HIXB13 está associado a tumores de grau maior e comportamento clínico mais agressivo
· Morfologia
· Os tumores variam de lesões com poucos centímetros a lesões compactas envolvendo toda a mama. 
· As lesões maiores geralmente têm protrusões bulbosas (phyllodes em grego significa “semelhante a folha”), devido à presença de nódulos de estroma proliferativo recobertos por epitélio 
· Em alguns tumores, essas protrusões se alargam em espaços císticos.
· Esse padrão de crescimento pode, ocasionalmente, ser observado em fibroadenomas grandes e não é um indicativo de malignidade. 
· Os tumores filóides são diferenciados dos fibroadenomas por apresentarem maior celularidade e índice mitótico, pleomorfismo nuclear, crescimento excessivo do estroma e limites infiltrativos. 
· Lesões de baixo grau se assemelham aos fibroadenomas, mas são mais celulares e com maior atividade mitótica. 
· Lesões de alto grau podem ser difíceis de serem distinguidas de outros sarcomas e podem exibir focos de diferenciação mesenquimatosa (p. ex., rabdomiossarcoma ou lipossarcoma).
	Comparado com o fibroadenoma, observamos um aumento da celularidade estromática e um crescimento excessivo, desenvolvendo a arquitetura típica de “folha”.
· Lesão do estroma interlobular
· São compostos de células estomáticas sem acompanhamento do componente epitelial
· Eles incluem tumores malignos e benignos
· Miofibroblastoma
· Consiste na proliferação de miofibroblastos 
· Lipomas
· São palpáveis
· São lesões que contêm gordura
· Fibromatose
· É uma proliferação clonal de fibroblastos e miofibroblastos
· É uma massa irregular, infiltrativa e pode envolver a pele e o músculo
· Essa lesao nao metastatiza
· Tumores malignos do estroma interlobular
· Angiossarcoma
· Rabdomiossarcoma
· Lipossarcoma
· Leiomiossarcoma
· Condrossarcoma
· Osteossarcoma
OUTROS TUMORES MALIGNOS DA MAMA
· Linfomas de não hodgkin
· Podem ser primários de mama ou a mama pode ter envolvimento secundário por doenças sistêmicas
· Linfomas de mama
· A maioria dos linfomas da mama é de células B, enquanto raros linfomas de células T podem se originar na cicatriz capsular que está associada com o implante mamário, possivelmente devido a uma inflamação crônica, que é conhecida por estimular o desenvolvimento de linfomas em outros contextos. 
· Linfoma de Burkitt 
· Podem apresentar envolvimento mamário bilateral maciço e frequentemente estão grávidas ou amamentando. 
· Tumores malignos podem se originar da pele e da derme mamária
· Metástases para a mama são raras e mais comumente surgem a partir de melanomas e tumores ovarianos.