Princípios de Antibioticoterapia

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Antibioticoterapia
Princípios gerais de antibioticoterapia:
1. Qual é o agente?
2. Onde está a infecção?
3. Como está o paciente?
Toxicidade Seletiva:
É uma característica dos antibióticos que o fazem tóxicos para o agente causador da doença, porém não afeta negativamente o ser humano, pois atuam em etapas do metabolismo do microrganismo do agente agressor e não o indivíduo afetado.
Bacteriostático x Bactericida:
· Bacteriostáticos: inibem a reprodução bacteriana, que auxilia o sistema de defesa do ser humano, permitindo a eliminação das bactérias;
· Macrolídeos;
· Tetraciclinas;
· Sulfamidas;
· Oxazolidionas;
· Bactericidas: eliminam as bactérias, normalmente por rompimento da parede celular mais potentes, porém maiores efeitos colaterais. 
· Betalactâmicos;
· Glicopeptídeos;
· Aminoglicosídeos;
· Quinolonas;
Sinergismo: 
Quando 2 antimicrobianos são potencializados com associação entre eles: Penicilina + aminoglicosídeo;
Antagonismo:
Quando a associação de 2 antimicrobianos diminui o efeitos de pelo menos um dos fármacos: Penicilina + Macrolídeos;
Indiferentes:
Associação não interfere no efeito: carbapenêmicos + Glicopeptídeos;
Mecanismo da ação:
Inibição da Síntese da Parede Celular:
Impedem a formação do peptideoglicano, que gera enfraquecimento da parede celular e, consequentemente, lise e morte celular. 
· Células humanas não possuem peptideoglicano sem efeito colateral;
· Bacteriostáticos; 
Inibição da síntese proteica:
Interagem seletivamente com os ribossomos bacterianos.
· Bactericidas. 
Inibição do metabolismo bacteriano:
Interferem na síntese do ácido fólico, interrompendo o crescimento celular.
· Bacteriostático;
Inibição da Síntese ou Atividade do Ácido Nucléico:
Alteração da Permeabilidade da Membrana Celular:
Agem sobre a permeabilidade da membrana da célula da bactéria, mas também atinge células humanas, o que pode levar a danos, como infarto.
Farmacocinética (PK):
· Absorção;
· Distribuição;
· Metabolização: geralmente hepática (evitar para crianças) e renal;
· Eliminação: principalmente renal;
Farmacodinâmica (PD):
Depende da MIC (ou CIM: concentração mínima para inibir a bactéria no organismo); 
Parâmetro PK/PD:
Determina a eficácia final de um antimicrobiano;
Tempo-dependente: 
Precisam ficar acima do MIC por muito tempo. São feitas várias doses durante o dia para manter a concentração sempre acima do MIC de tratamento.
Concentração-dependente:
Quanto maior a dose atingida, melhor será o desempenho, ainda que esta dose seja obtida apenas 1 vez ao dia e não fique o tempo todo acima.
Mecanismos de resistência bacteriana:
1. Modificação da membrana celular: impede a penetração do antimicrobiano; (GRAM -)
2. Modificação das proteínas carreadoras: mesmo penetrando na membrana celular, os antimicrobianos não conseguem alcançar os alvos pela ausência da ligação com as proteínas carreadoras;
3. Produção de enzimas inativadoras dos antimicrobianos: beta lactamase contra antibióticos do grupo Betalactâmicos;
Classes de antibióticos
Betalactâmicos:
· São principalmente Bactericida;
· Anel beta lactâmico: estrutura comum a todos os fármacos dessa classe;
· Toxicidade: reação de hipersensibilidade;
· Amplo espectro de ação (infecções estreptocócicas, meningocócicas, sífilis, infecções dentárias, infecções por bacilos Gram -);
· Possuem uma proteína específica de ligação na membrana celular conhecida como “protein biding penicilina” (PBP) e, a partir disso, interferem com a síntese da parede celular, levando à morte bacteriana;
· Os mecanismos de resistência bacteriana são a produção de enzimas inativadoras (beta lactamases) e a modificação da estrutura das PBP impedindo a ligação do antibiótico.
Penicilinas:
· Mecanismo de ação: Inibem a síntese de mucopeptídeos que formam a parede celular ou ativam as enzimas que a destroem;
· Bactericidas;
· Excreção renal (exige ajuste em casos de insuficiência renal);
· Efeitos colaterais:
· Hipersensibilidade;
· Anemia hemolítica Coombs positiva, leucopenia, plaquetopenia e nefrite intersticial são raras. As convulsões só ocorrem com altas doses, especialmente na insuficiência renal;
· Classes:
· Naturais: Penicilina V, penicilina G, P. cristalina (Neisséria meningitides), P. procaína (infecções de menor gravidade) e P. benzatina (Sífilis e profilaxia para febre reumática);
· Espectro de ação: Gram + (exceto produtoras de betalactamases e cocos), Gram – (N. meningitides) e bactérias anaeróbicas; 
· Semissintéticas: 
· Oxacilina:
· Resistente a penicilinases produzidas pelo S. aureus;
· Não apresenta atividade contra Anaeróbios;
· Exige ajuste renal;
· Indicado: S. aureus sensível;
· Meticilina: droga do mesmo grupo, não utilizada de rotina.
· Penicilinas aminopenicilinas:
· Ampicilinas: 
· Apresentação oral (sofre efeito dos ácidos biliares) e venosa;
· Metabolização renal e hepática;
· Indicado: Estreptococos piogenes, Estreptococos pneumoniae, Estreptococos viridans e Enterococcus faecalis e listeria, Clostridium spp e Gram -, como E. coli; 
· Eficiente contra meningite;
· Amoxicilina:
· Boa absorção oral;
· Indicado: Salmonella typhi, Shigella ssp., Haemophilus, Helicobacter pylori, bacilos de cavidade oral e infecções de vias aéreas superiores, como pneumonias não complicadas e sinusites;
· Carboxipenicilinas: carbenicilina e ticarcilina;
· Ureidopenicilinas: piperacilina; 
· Penicilinas de espectro ampliado ou inibidores de betalactamases:
· Acido Clavulâmico + amoxicilina: atua nas betalactamases produzidas por S. aureus e Haemophilus e bactérias anaeróbias;
· Indicado: infecções respiratórias altas, sinusite, otites, amigdalites e infecções da cavidade oral;
· Ajuste renal e hepático;
· RAM: diarreia (exige protetor gástrico);
· Sulbactam + ampicilina: indicado para infecções por bactérias hospitalares (multirresistentes) – Acinetobacter baumanni;
· Ajuste renal e hepático; 
· Tazobactam + piperacilina:
· Indicado: Pseudomonas aeruginosa e Enterobactérias multirresistentes;
· Ajuste renal e hepático;
· Necessário infusão continua em 4h; 
· Avibactam + ceftazidina (Torgena): 
· Aztreonam: 
· Indicado: contra bactérias Gram (-) aeróbicos;
· Não induz betalactamases;
· Não indicado para Neissérias e Haemophilus;
· Age sinergicamente com os aminoglicosídeos;
· Glicopeptídeos:
· Indicado: bactérias Gram +;
· Vancomicina:
· Indicado: Streptococcus, Staphylococcus epidermidis, e Staphylococcus aureus meticilino sensível e resistente. 
· Nefrotóxica;
· Não age contra Enterococcus vancomicina resistente;
Cefalosporinas:
· Primeira Geração: 
· Indicados: Estafilococos aureus (Gram +) meticilino sensível, Streptococcus e alguns bacilos Gram – (E. coli, Klebsiella e Proteus), Pneumococos;
· Bactérias não resistentes infecções domiciliares;
· Comum em ITU;Gram + > Gram -
· Recomendado para Gestantes;
· Cefalexina (Keflex) VO;
· Cefalotina (Keflin) IV;
· Cefazolina (kefazol) IV;
· Segunda Geração:De um modo geral é indicado para infecções respiratórias altas e baixas.
Uso limitado: baixo custo-benefício.
Apresenta maior ação contra cefalosporinases (betalactamases). 
· Cefuroxina: 
· Indicado: Haemophilus influenzae (Gram -) e E. coli (Gram -);
· Uso em profilaxia cirúrgica neurológica e cardíaca (contra S. aureus (Gram +) e agentes de pele);
· Ajuste renal;
· Cefactor: 
· Indicado: contra agentes que hidrolisam as cefalosporinas de primeira geração Haemophilus (Gram -);
· VO;
· Ajuste renal;
· Cefoxitina:
· Contra Gram - e bacteroides fragilis;
· Indutor de resistência a Betalactâmicos; 
· Terceira Geração:
São menos ativas que as cefalosporinas de primeira e segunda geração para S. aureus e mais ativas nos bastonetes Gram - incluindo P. aeruginosa.
Possuem maior resistência a betalactamases e podem ser utilizadas para infecções do SNC.
· Ceftriaxona (Rocefin): mais importante do grupoGram - > Gram +
· Indicado: Neisseria gonorrhoea, N. meningitides, H. influenzae;
· Metabolização renal indicado para crianças;
· Ceftazidima (Zortaz): 
· Indicado: meningites por P. aeruginosa Gram -;
· Baixo efeitos contra Staphylococcus aureus Gram+;
· Quarta Geração:
· Cefepima: tem atividade superior às de terceira geração quando se trata de estreptococos, S. aureus (Gram +), Neisseria sp (Gram -), H. influenzae (Gram -) e Enterobacteriaceae e possui a mesma atividade para P. aeruginosa que a Ceftazidima.
· Indicado para paciente infectados sem agente etiológico definidos fármaco de grande espectro;
· Quinta Geração:
· Ceftazidima + Avibactam ITGI e ITU;
· Ceftolozama + Tazobactam inibe betalactamases;
Carbapenêmicos:
· Imipeném: Não sofre ação de betalactamases. Amplo espectro Gram (-) anaeróbios (exceto Clostridium), Cocos Gram + (exceto S. aureus);
· RAM: diminui o limiar de convulsão em pacientes idosos e lesão do SNC ou doenças que predispões a convulsão. 
· Meropeném: variação do Imipeném que não causa crises convulsivas; 
Quinolonas:
Possui característica Bactericida, pois atua sobre o DNA bacteriano.
· 1° Geração: Ácido Nalidíxico
· Indicado: contra Gram -, principalmente em infecções urinarias baixas.
· Não age contra Pseudomonas;
· 2° Geração: Norfloxacina.
· Indicado: contra Gram – e Pseudomonas, principalmente em infecções urinarias baixas;
· 3° Geração: Ciprofloxacina;
· Indicado: contra Gram -, Pseudomonas e S. aureus (ou seja, amplo espectro). 
· Posse ser aplicado por via venosa, entretanto tem boa absorção oral;
· 4° Geração: Levofloxacina e moxifloxacina - Quinolonas Respiratórias;
· Indicado: age contra Gram – e Gram + (amplo espectro);
· Posse ser aplicado por via venosa, entretanto tem boa absorção oral;
· São as Quinolonas de escolha para infecções respiratórias altas e baixas, pode ser utilizado também para infecções do trato gastrointestinal e partes moles e urinárias.
· A segurança na gravidez não é estabelecida;
Macrolídeos:
Possuem característica bactericida, pois agem sobre os ribossomos, inibindo reversivelmente a síntese proteica.
· A eritromicina é a droga de escolha para as infecções estreptocócicas e estafilocóccicas na alergia aos beta lactâmicos.
· Não pode ser utilizada na Gestação;
· A claritromicina é 4 vezes mais potente que a eritromicina para estreptococo e S. aureus meticilino sensível.
· A azitromicina é mais ativa que as duas anteriores para o H. influenzae e Moraxella sendo semelhante à claritromicina no que se refere as outras bactérias, também sendo disponíveis as formas oral e venosa, menor eficácia contra cocos Gram +;
Polipeptídeos:
Possuem característica Bactericida, pois afetam a permeabilidade da membrana celular, com efeito detergente.
· Polimixina B: Seu papel hoje no arsenal terapêutico deve ser reservado para infecções por P. aeruginosa e Acinetobacter sp multirresistentes.
· Importante correr em uma hora no mínimo;
· Estreptograminas: Esta nova classe de antimicrobianos deve ser reservada para uso em infecções graves, com risco de vida, para as quais não haja terapêutica alternativa.
· Colistina (Polimixina E);
· Bacitracina;
· Tirotricina; 
· São utilizadas em bactérias que produzem a Enzima KPC (Klebsiella, E. coli, Enterobactéria, Pseudomonas – principalmente Gram-);
· RAM: pode agir sobre células do próprio organismo, alterando a estrutura da membrana. Dessa forma, pode ocorrer hipocalemia e, consequentemente, arritmias. Além disso, pode causar distúrbios renais. 
Aminoglicosídeos:
São bactericidas. Atuam sobre os ribossomos na sua fração 30s, alterando irreversivelmente a síntese proteica bacteriana.
· Estreptomicina;
· Neomicina;
· Gentamicina;
· Indicados: contra S. aureus, Enterococcus sp., H. influenzae, E. coli, Klebsiella, Enterobacter sp., Serratia sp., Pseudomonas aeruginosas, Proteus sp.
· Não atuam contra anaeróbios;
· São menos eficazes contra os Gram + do que os Betalactâmicos;
· Deve se fazer a infusão em no mínimo 1 hora – risco de bloqueio neuromuscular;
Cloranfenicol:
São bacteriostáticos. Atuam sobre os ribossomos produzindo inibição reversível da síntese proteica.
· O efeito colateral mais frequente é a inibição transitória e reversível da medula óssea e mais raramente pode ocorrer neurite e hipersensibilidade.
· Sua grande aplicação reside nas infecções que envolvem anaeróbios, Haemophilus sp, em especial com o aumento das cepas produtoras de beta lactamase, pneumococo, Rickettsia sp e Salmonella sp;
Clindamicina:
Sua grande aplicação é nas infecções anaeróbicas e seu custo deve ser comparado com o cloranfenicol e metronidazol.
· Vira oral;
Metronidazol:
Atua sobre anaeróbios, Trichomonas, Giárdia, Entamoeba. 
· Possui ótima absorção oral e retal e a troca da via venosa para estas vias é bastante segura;
· Indicado para TGI;
SULFAMETOXAZOL/TRIMETROPIM (BACTRIM):
É uma associação bacteriostática sinérgica que interfere na cadeia de síntese do ácido fólico.
Sua principal aplicação são as infecções urinárias, seios da face, brônquicas comunitárias e as infecções por P. carinii.
Os efeitos colaterais mais frequentes são a hipersensibilidade, anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia, e raramente supressão medular.
Victor Umebayashi Sasagima