Colinérgicos vs. Adrenérgicos: Funções e Receptores

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Adrenérgicos
Fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo 
Colinérgicos vs. Adrenérgicos 
A norepinefrina (noradrenalina) tem um análogo hormonal, que é epinefrina (adrenalina) que tem funções hormonais e não neurológicas. 
Adrenérgicos
Agonistas -> simpatomiméticos (dizemos que eles imitam o sistema simpático)
Antagonistas -> simpatolíticos (bloqueadores dos receptores)
A transmissão se dá de forma neurológica e hormonal. 
O sistema adrenérgico neurológico começa com o receptor nicotínico num neurônio pré-ganglionar e passa para um neurônio adrenérgico onde a noradrenalina estimula o receptor pós-sináptico.
Síntese adrenérgica 
Tirosina é transportada ativamente por razões de eficiência para dentro do neurônio, onde a tirosina é transformada em DOPA e depois em dopamina (podem ser metabolizadas pela MAO e os metabólitos inativos são eliminados pela urina).
A dopamina deve ser transportada para dentro da vesícula e se transforma em norepinefrina dentro das vesículas.
Armazenamento – tem fármaco que bloqueia o armazenamento que é a Reserpina (bloqueia entrada de dopamina na vesícula). Antigamente era um anti-hipertensivo e não é mais utilizado devido sua ação inespecífica.
A guanetidina e o tosilato de bretílio não são mais usados – baixa especificidade de ação. Eles impedem a liberação das vesículas de norepinefina.
Uma vez que o neurotransmissor norepinefrina se liga ao receptores, mobiliza a proteína G e desencadeia uma cascata de quinases que causa a fosforilação de várias proteínas de interesse, desencadeando o efeito celular.
Destino do neurotransmissor
· Ir para a circulação
· Metabolizada in situ
· Recaptada 
O neurotransmissor norepinefrina tem quatro destinos:
· Interagir com o receptor pré-sináptico
· Interagir com o receptor pós-sinaptico
· Ser metabolizado por catecol-o-metiltransferase 
· Ser reaproveitado para dentro do neurônio novamente. 
O catecol-o-metiltransferase é o que faz a inativação da norepinefrina e epinefrina.
O grupo isopropil (também chamado de isoproterenol) é volumo o suficiente para que ele não interaja com os receptores alfa.
Já o beta aceita muito bem esse volume extra.
O isoproterenol interage com o receptor beta e não interage com o alfa.
O que diferencia essencialmente é a localização dos receptores. 
α1 principalmente em vasos sanguíneos 
α2 dá feedback negativo para o neurônio 
 
REA agonista adrenérgico
· Pontos obrigatórios: Anel aromático e nitrogênio positivo primário ou secundário 
· O grupo OH é importante pois aumenta a atividade da molécula porém pode ou não estar presente nas estruturas agonistas adrenérgicos.
· A presença das hidroxilas (2) faz com que a molécula pode interagir com receptores alfa e beta. Quando não tem nenhuma ou só uma a interação com o receptor beta fica dificultada (não interage).
· O grupo R (se for pequeno – tipo H, CH3) a molécula pode interagir com o receptores alfa e beta. Se for volumoso a interação com o receptor alfa fica prejudicada pois ele é um receptor pequeno e o beta é mais volumoso.
· Quando existe esse sítio/bolso extra no beta ocupado temos análogos agonistas adrenérgicos com afinidade que aumentam em 800x, sendo importante para o aumento da atividade biológica.
Agonistas adrenérgicos alfa
Molécula pequena e precisa ter uma ou nenhuma hidroxila. Não está ligada a grupos volumosos.
Adrenalina
Agonista não seletivo alfa (vasoconstrictores) e beta (taquicardia). Ação inespecífica. 
· Adrenalina
· Parada cardíaca
· Choque anafilático
· Ação rápida mas curta
· Emergências 
Agonista não seletivo alfa e beta
· Inespecífico
· Náuseas
· Taquicardia 
· Arritmia 
· Hipertensão
· Palpitação 
· Ansiedade
· Tremor
· Dor de cabeça
· Inquietação
· Sudorese excessiva
· Tontura
Efedrina
· Origem na medicina oriental
· Broncodilatador
· Estimulante do SNC
Pseudoefedrina
 
Agonistas α
Agonistas α2
Agonistas β
Duas hidroxilas e grupos volumosos ligados ao nitrogênio. 
Principal uso é para o tratamento da asma por causa bronco-dilatação
A ação é muito curta devido a catecol-o-metil transferase (COMT)
A COMT converte a hidroxila catecólica em uma MeO (metila), inativando a molécula e o efeito biológico fica muito ruim.
	
 
Foi colocado a hidroxila afastada e isso impede a ação da COMT.
Pode também mudar no lado volumoso; beta tem um sitio extra.
Outra possibilidade de não interagir com a COMT é tirar a hidroxila da posição 4 e passar para posição 3, ocorrendo o afastamento e ocorrendo resistência. 
O grupo OH foi substituído por amida (HN) que pode fazer as ligações de hidrogênio mas a COMT não funciona.
O efeito passa muito rápido e você acaba acordando as 4h da manhã com uma nova crise de asma.
Dessa forma foi criado o Salmeterol. Ocorre o acumulo desse fármaco no tecido adiposo pulmonar e terá mais liberação sustentada, prolongando o efeito.
Antagonistas adrenérgicos
Alfa1, alfa2, beta1 e beta2
Os beta2 não tem uso clinico
Antagonistas alfa
 Antagonista alfa1 que causa a redução da hiperplasia na próstata.
São de uso clinico bastante extensivo. No processo de desenvolvimento dos beta bloqueadores pode observar intenção de transformar um agonista em antagonista. O problema é que se conseguiu uma agonista parcial que não era o almejado.
 
REA das ariloxipropanolaminas beta de primeira geração.
Encontra-se anel aromático e o grupo afastador obrigatoriamente e o nitrogênio secundário. Se tiver essas caraterísticas se tem um Antagonista.
Muito usado pois causa a contração da pupila.
Tem um grupo afastador e um grupo em PARA (do outro lado) em relação ao grupo afastador. Toda vez que tem esse tipo de coisa temos o fármaco que não interage com os receptores beta 2.
 
Se você tem asma e usar o propanalol tera bloqueio dos receptores beta 2 ou seja se usar salbotamol tem o efeito agonista que leva ao alivio dos sintomas. Mas se tem o proponalol interagindo, o efeito do salbotamol vai ser bloqueado pelo efeito antagonista do proponalol. 
Se usar atenolol, ele vai interagir apenas com receptores beta1 e não interage com receptores beta2, assim como o proponalol faz.
 
Grupamentos que permitem interação com o bolso extra. São mais potentes.
Tem o grupamento aromático e não tem nenhuma substituição no PARA então interage com os receptores beta 1 e 2 porém tem atividade adicional bloqueadora alfa 1 que tem efeito anti-hipertensivo.