Endometriose: Causas e Sintomas

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Módulo II: Saúde da mulher 
Não consigo engravidar!
L.M.S., 29 anos, casada, passando férias em Guanambi-BA, procura o serviço de Urgência e Emergência do HGG, queixando-se de dor pélvica de forte intensidade. A paciente relata que os sintomas são de caráter cíclico, com gravidade aumentada durante o período menstrual. Informa, ainda, que eles se iniciaram há cerca de três anos, porém aumentaram de intensidade nos últimos três meses, com piora após a suspensão do anticoncepcional para tentar engravidar. Relata que sempre teve dificuldade para engravidar e que, muitas vezes, ficava tempos sem usar o anticonceptivo e acabava voltando a usar devido às cólicas. Ao exame: Dor a palpação de região pélvica, ausência de peritonite. Solicitado: hemograma completo, EAS e ultrassonografia transvaginal. O hemograma e EAS, sem alterações, US transvaginal revelou massa cística, multiloculada, nos anexos à direita, que sugeria endometrioma e hematossalpinge ipsilateral. CD: analgesia e encaminhamento para ginecologista.
Endometriose: É um distúrbio ginecológico benigno comum definido pela presença de glândulas e estroma endometriais fora do sítio normal, com frequência é encontrada no peritônio pélvico, mas também pode ser vista em ovários, septo retovaginal e ureter. É uma doença hormônio dependente, sendo encontrada principalmente em mulheres em idade reprodutiva.
Fisiopatologia:
Etiologia: A causa definitiva da endometriose ainda é desconhecida, por isso, algumas teorias foram propostas.
Menstruação retrógrada: Teoria mais antiga e aceita, propõe a ocorrência de menstruação retrógrada por meio das trompas de Falópio com subsequente disseminação do tecido endometrial no interior da cavidade peritoneal. Os fragmentos endometriais do movimento de refluxo aderiram e invadiram o mesotélio peritoneal com desenvolvimento de suprimento sanguíneo, levando à sobrevivência e ao crescimento do implante. Ganhou sustenção com os achados de maior volume de sangue de refluxo e de tecido endometrial na pelve de mulheres com endometriose, observou-se hiperperistalse e disperistalse em mulheres com endometriose, resultando em aumento subsequente do refluxo endometrial. Mulheres com amenorreia causada por obstrução do canal cervical também apresentam maior incidência de endometriose que melhora com a correção da obstrução.
Propagação linfática ou vascular: Endometriose causada por propagação anômala linfática ou vascular de tecido endometrial, os achados de endometriose em sítios incomuns como peritônio ou região inguinal corroboram essa teoria. A circulação retroperitonial tem circulação linfática abundante, por isso, os casos que não se encontram implantes peritoneais, mas apenas lesões retroperitoneais isoladas, sugerem propagação linfática.
Metaplasia celômica: Sugere que o peritônio parietal seja um tecido pluripotencial que possa sofrer transformação metaplasica para tecido histologicamente indistinguível do endométrio normal. Como ovários e ductos mullerianos são derivados do epitélio celômico, a metaplasia poderia explicar o desenvolvimento de endometriose ovariana. A teoria foi estendida ao peritônio em razão do potencial proliferativo e de diferenciação do mesotélio peritoneal. Essa teoria é considerada especialmente nos casos de endometriose sem que haja menstruação, como na pré-menarca e na pós-menopausa. A ausência de endometriose em outros tecidos derivados do epitélio celômico é um argumento contrário a essa teoria.
Teoria da indução: Propõe que alguns fatores hormonais ou biológicos possam induzir a diferenciação de células indiferenciadas em tecido endometrial, essas substancias poderiam ser exógenas ou liberadas diretamente do endométrio. Estudos demonstraram o potencial do epitélio superficial ovariano em resposta aos estrogênios sofrerem transformações para formar lesões endometricas.
Dependência hormonal: Foi comprovado o papel do estrogênio como causador da endometriose. A maior parte do estrogênio nas mulheres é produzido diretamente pelos ovários, contudo, diversos tecidos periféricos produzem estrogênio por meio de aromatização de androgênios ovarianos e suprerrenais. Os implantes endometrióticos expressam aromatase e 17beta-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo 1, enzimas responsáveis pela conversão de androstenediona em estrona e de estrona em estradiol. Os implantes, entretanto, são deficientes de 17beta-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo 2, que inativa o estrogênio. Essa combinação, propicia que os implantes sejam expostos a um ambiente estrogênico. Os estrogênios localmente produzidos no interior das lesões endometriais podem produzir efeitos biológicos no mesmo tecido ou célula em que são produzidos (intracrinologia).
Já o endométrio normal não expressa aromatase e apresenta níveis elevados de 17beta-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo 2 em resposta à progesterona. Como consequência, a progesterona antagoniza os efeitos do estrogênio no endométrio normal durante a fase lutea do ciclo menstrual. A endometriose apresenta um estado de latência relativa à progesterona, que impede a atenuação da estimulação do estrogênio nesse tecido.
A prostaglandina E2 é o mais potente indutor da atividade aromatase nas celulas estromais endometriais, agindo por meio do subtipo EP2 (PGE2), do receptor de prostaglandina. O estradiol produzido em resposta ao aumento da aromatase, aumenta a produção de PGE2, estimulando a enzima cicloxigenase tipo 2 nas células endometriais uterinas. Com isso, cria-se um ciclo de retroalimentação positiva com potencialização dos efeitos estrogênicos na proliferação da endometriose.
Papel do sistema imune: Embora a maioria das mulheres apresentem menstruação retrograda, poucas desenvolvem endometriose. O tecido menstrual e o endométrio, que sofrem refluxo para o interior da cavidade peritoneal, em geral são eliminados por celulas imunes como magrofagos, NK e linfócitos. Por isso, disfunção no sistema imune é um mecanismo provável para a gênese da endometriose na presença de menstruação retrograda. Os macrófagos atuam como celulas de limpeza em vários tecidos e doram encontrados em maior numero na cavidade peritoneal de mulheres com endometriose. Essa população aumentada deveria atuar para suprimir a proliferação endometrial, entretanto, nessas mulheres, apresentam efeito estimulador sobre o tecido endometriótico. Portanto, essa disfunção dos macrófagos permite a proliferação do tecido endometriótico.
As celulas NK são celulas imunes com atividade citotóxica contra as células estranhas, embora seu numero esteja inalterado no liquido peritoneal de mulheres com endometriose, alguns estudos constataram redução de sua citotoxicidade contra o endométrio. Observou-se que o liquido peritoneal dessas mulheres suprimem a atividade das celulas NK, sugerindo que fatores solúveis possam desempenhar um papel na supressão das NK.
A imunidade celular também pode estar alterada nas mulheres com endometriose, com envolvimento dos LT, foi feita a comparação entre mulheres com e sem endometriose, os linfócitos totais e a razão entre as subpopulações de linfócitos auxiliares/supressores no sangue periférico não são diferentes, mas o numero de linfócitos no liquido peritoneal está aumentado nas pacientes com endometriose. A atividade citotóxica dos LT contra endométrio autólogo está alterada nas mulheres afetadas.
A imunidade humoral também está alterada nessas mulheres e sugeriu-se que essa alteração desempenhe um papel no desenvolvimento da endometriose. Anticorpos endometriais da classe IgG são detectados com maior frequência no soro de mulheres com endometriose. Algins estudos encontraram autoanticorpos IgG e IgA contra tecidos endometrial e ovariano sugerindo que poderia ser uma doença autoimune.
As citocinas são fatores imunes solúveis, varias delas estão envolvidas na patogênese da endometriose, como a IL-1beta que foi identificada no liquido endometrial de mulheres com endometriose. Os níveis de IL-6 tambem estão aumentados nas celulas estromais endometriais de mulheres afetadas.
Fatores de risco:
Gruposfamiliares: Há evidencias de um padrão hereditário familiar para a endometriose. O aumento da incidência em familiares de primeiro grau sugere esse padrão hereditário poligênico/multifatorial.
Mutações genéticas e polimorfismos: Alguns estudos revelaram que na região do cromossomo 10q26 tem uma ligação significativa em pacientes com endometriose. Assim como observou-se uma ligação menor no cromossomo 20p13.
Defeitos anatômicos: A obstrução do trato de saída do sistema reprodutivo pode predispor ao desenvolvimento da endometriose, provavelmente em função da menstruação retrógada, a endometriose tem sido identificada em mulheres com corno uterino não comunicante, hímen imperfurado e septo vaginal transverso. Acredita-se que o reparo desses defeitos reduzam o risco do desenvolvimento da endometriose.
Toxinas ambientais: A exposição a toxinas ambientais pode desempenhar papel relevante no desenvolvimento da endometriose. A toxina mais envolvida é a TCDD e outros compostos do tipo dioxina. Ao se ligar, TCDD ativa o receptor aril-hidrocarboneto, que funciona como fator de transcrição básico, e da mesma forma que a família do receptor hormonal esteroide de proteínas, leva à transcrição de vários genes, como resultado podem estimular a endometriose aumentando os níveis de interleucina, ativando enzimas do citocromo P450, como a aromatase e alterando a remodelação tecidual. Além disso, a TCDD em conjunto com o estrogênio parece estimular a formação de endometriose, sendo que a TCDD parece bloquear a regressão da endometriose induzida por progesterona.
A TCDD e os compostos de dioxina são subprodutos do processamento industrial, a ingestão ou contato com alimentos contaminados é o método mais comum de exposição.
Classificação e localização da endometriose:
Sistema de classificação: O principal método de diagnostico da endometriose é a visualização das lesões endometrioticas por laparoscopia, com ou sem biopsia de confirmação histológica. A extensão da doença é variável entre os pacientes, foi tentado desenvolver uma classificação padronizada para avaliar de forma objetiva essa extensão. Utiliza-se a classificação da American Society for reprodutive Medicina (ASRM) que permite descrever a extensão da doença, diferenciar entre doença superficial e invasiva, correlacionar melhor os achados cirúrgicos e os resultados clínicos e descrever a morfologia da lesão endometriótica como branca, vermelha ou preta. A endometriose é classificada como estagio I (mínima), estagio II (leve), estagio III (moderada) e estagio IV (grave), nessa classificação mais recente não estão incluídas algumas localizações como intestino e o estadiamento da doença.
Sítios anatômicos: A endometriose pode se desenvolver em qualquer sitio dentro da pelve e em outras superfícies peritoniais extrapelvicas. O mais comum é encontrar a endometriose nas áreas dependentes da pelve. Ovário, peritônio pélvico, fundo de saco anterior e posterior e ligamentos uterossacrais costumam estar comprometidos. Em um estudo foi identificado endometriose em todos os órgãos, exceto o baço. Os sítios raras de endometriose podem apresentar sintomas cíclicos atípicos, por exemplo, endometriose no TU pode ser descrito com sintomas cíclicos de irritação ao urinar e hematúria, aquelas com envolvimento retossigmoide pode relatar sangramento retal cíclico e lesões pleurais foram associadas a pneumotórax menstrual e hemoptise.
Os endometriomas ovarianos são uma manifestação comum da endometriose. Esses cistos ovarianos apresentam paredes lisas, tem cor marrom-escura e são repletos de líquido com aspecto de chocolare, podendo ser uniloculares, ou, quando muito grandes, multiloculares. Supõe-se que os endometriomas ovarianos sejam formados por invaginação do córtex ovariano e posterior incorporação de resíduos menstruais que se tenham aderido à superfície ovariana.
Quadro clinico: A maioria das pacientes apresentam-se assintomáticas, naquelas que manifestam sintomas os mais comuns são dor pélvica e infertilidade.
Dor: A endometriose é uma causa comum de dor pélvica, que nessas pacientes pode variar sendo cíclica ou crônica. Acredita-se que a causa dessa dor esteja associada as citocinas pró-inflamatórias e prostaglandinas, liberadas pelos implantes endometrióticos dentro do liquido peritoneal. Há evidencias a sugerir que a dor da endometriose correlaciona-se com a profundidade da invasão e que o sitio da dor pode indicar a localização da lesão. A dor da endometriose pode resultar de invasão neuronal nos implantes endometrióticos que posteriormente passam a ter suprimento nervoso sensorial e simpático, suscetível à sensibilização central, isso leva a hiperexcitabilidade persistente dos neurônios e subsequente dor que se mantem apesar da excisão cirúrgica. A hiperinervação de endometriose profundamente infiltrada no instestino, talvez explique porque essa lesão causa dor intensa. Qualquer que seja a causa, as mulheres com endometriose clinicamente experimentam manifestações diferentes de dor.
Dismenorreia: Dor cíclica com a menstruação é observada com frequência nas mulheres portadoras de endometriose, normalmente, precede as menstruações em 24 a 48 horas e é menos responsiva aos AINEs e aos COCs. É considerada mais intensa em comparação com a dismenorreia primária. A endometriose de infiltração profunda (se estende por mais de 5mm sob a superfície peritoneal) também parece correlacionar-se positivamente com a intensidade da dismenorreia.
Dispareunia: Normalmente está associada a doença localizada no septo retovaginal ou no ligamento uterossacral e menos associada a envolvimento ovariano. Durante a relação, a tensão sobre os ligamentos uterossacrais comprometidos pode precipitar a dor, suspeita-se de dispareunia associada a endometriose quando a dor passa a ocorrer depois de anos de relação sexual indolor.
Disúria: Menos frequente, paciente queixa-se de disúria, frequência e urgências urinarias cíclicas, deve-se suspeitar de endometriose se os sintomas forem acompanhados de culturas negativas de urina.
Dor defecatória: É rara e normalmente reflete presença de implantes de endometriose no retossigmoide. Podem ser crônicos ou cíclicos e estar associados à constipação, diarreia ou hematoquezia cíclica.
Dor pélvica não cíclica: A dor pélvica crônica (DPC) é o sintoma mais comumente associado à endometriose. O foco da dor pode variar de uma mulher para a outra. Se o septo retovaginal ou os ligamentos uterossacrais estiverem comprometidos pela doença, a dor talvez irradie para o reto ou para a região lombar. Por outro lado, a irradiação da dor para as pernas, causando dor ciática cíclica, pode refletir endometriose peritoneal posterior ou envolvimento direto do nervo isquiático.
Infertilidade: Há maior prevalência de estágios mais graves de endometriose nas mulheres inférteis. As aderências causadas pela endometriose talvez impeça a captura e o transporte do oócito pela tuba uterina. Além do impedimento mecânico da ovulação e da fertilização, outras falhas sutis também parecem estar envolvidas na patogênese da infertilidade nas mulheres com endometriose. Essas falhas incluem alterações nas funções ovariana e imune, bem como na implantação. Na endometriose moderada a grave (estagio III e IV), a anatomia tubaria e ovariana, em geral encontra-se distorcida, como resultado pode-se esperar deficiência na fertilidade. Alguns estudos demonstraram que a foliculogênese seria deficiente nessas mulheres, assim como a quantidade de blastômeros que se encontram reduzidas e observou-se taxa maior de interrupções no desenvolvimento embrionários, sugerindo uma possível redução da competência de desenvolvimento dos oócitos originários dos ovários de mulheres com endometriose. Alfuns estudos também revelaram que nessas mulheres os espermatozoide podem ser fagocitados por macrófagos.
Obstrução intestinal e ureteral: A endometriose pode envolver intestino delgado, ceco, apêndice ou colo retossigmoide e levar à obstrução intestinal em alguns casos.
Diagnostico:
Exame físico: Durante a inspeção normalmentenão são observadas anormalidades, exceto em alguns casos que incluem a endometriose em cicatriz de episiotopia ou cicatriz cirúrgica, e em raros casos pode se desenvolver espontaneamente no períneo ou região perianal. O exame da vagina e do colo do útero com especulo não revela sinais de endometriose. Em alguns casos pode se observar lesões azuladas ou parecidas com queimaduras por pólvora no colo uterino ou no fornice posterior da vagina, normalmente são sensíveis e podem sangrar ao contato com o especulo.
A palpação de órgão pélvico pode revelar anormalidades anatômicas sugestivas de endometriose. A presença de nódulos e de sensibilidade ao toque no ligamento uterossacral podem refletir doença ativa ou fibrose ao longo do ligamento. Além disso, uma massa anexial cística extensa pode representar um endometrioma ovariano, que pode ser móvel ou aderente a outras estruturas pélvicas. O exame bimanual, talvez revele útero retrovertido, fixo, sensível ao toque, ou um fundo de saco posterior firme e fixo. Contudo, o exame físico geralmente é impreciso na avaliação da extensão da endometriose, especialmente se as lesões forem extragenitais. Sensibilidade e especificidade variáveis, as nodularidades pélvicas podem ser palpadas mais facilmente durante as menstruações.
Exames laboratorias: São solicitados para excluir outras causas de dor pélvica. Inicialmente, hemograma completo, dosagem serica ou urinaria de gonodotrofina coriônica humana, exame e culturas de urina, culturas vaginais e esfregaços do colo uterino pode esxcluir infecções ou complicações da gestação.
Exames de imagem:
USG: Tanto a transabdominal como a transvaginal (UTV) são muito utilizadas para o diagnostico de endometriose. A UTV é a principal ferramenta na avaliação da doença, é acurado na detecção de endometriomas e ajuda a excluir outras causas de dor pélvica. Entretanto, as imagens obtidas de endometriose superficial ou das aderências endometrioticas não são satisfatórias. Apresentam-se como estruturas císticas com ecos internos de baixa intensidade.
TC: Muito utilizada no diagnóstico de endometriose intestinal.
Laparoscopia: Principal método usado para o diagnostico de endometriose, os achados incluem lesões endometrióticas discretas, endometrioma e aderências. As lesões escuras são pigmentados por deposito de hemossiderina oriundo de resíduos menstruais não expelidos
Tratamento: Deve ser direcionado para as queixas da paciente, assim como para a localização e extensão da doença. O tratamento clinico é eficaz e deve ser escolhido na ausência de indicações absoluta de cirurgia. O principal objetivo é o alivio dos sintomas álgicos e a melhora da qualidade de vida, não se esperando diminuição das lesões ou cura da doença, mas sim o controle do quadro.
Progestagênio: O uso de progestagênio de forma continua resulta em bloqueia ovulatório e inibição do crescimento endometrial, com consequente atrofia das lesões. Sendo efetivos no tratamento da dor pélvica decorrente da endometriose. Um dos mais utilizados é o acetato de noretindrona, na dose de 2,5 a 10 mg ao dia de forma continua. Pode ser administrados também por via subcutânea, intramuscular e por meio do DIU. Os efeitos colaterais são ganho de peso, alteração de humor, perda de massa óssea.
Contraceptivo combinado: O uso de pílulas combinadas de estrogênios e progestagênios é indicado como tratamento de primeira linha. O mecanismo de ação é similar ao dos progestagênios, agindo principalmente na decidualização e atrofia do tecido endometrial ectópico. Não há consenso se seu uso deve ser de forma continua ou cíclica, estudos demonstraram que o uso de forma continua foi mais eficaz na redução de sintomas álgicos, especialmente nos casos de dismenorreia severa. Podem ser administrados via oral, IM, adesivo de absorção ou anel vaginal.
Danazol: Medicamento derivado da 17ª-etiniltestosterona, age inibindo a liberação de LH e a esteroidogênese e aumentando a testosterona livre, de forma que ocorre o bloqueio do eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano e da ovulação, criando assim, um ambiente hipoestrogênico. Estudos mostraram benefícios nos sintomas álgicos. É administrado VO de 100 ou 200 mg/dia. Pouco utilizado devido aos efeitos colaterais como hirsutismo, acne e ganho de peso.
Agonista do GnRH: Agem no hipotálamo, ocupando os receptores do GnRH, o que provoca a inibição da liberação de FSH e LH pela hipófise. Consequentemente, ocorre um estado de anovulação e hipoestrogenismo, semelhante ao observado no climatério. O hipoestrogenismo pode acarretar em sintomas climatéricos como fogachos, secura vaginal, redução de libido e perda de massa óssea. Por isso, sugere-se evitar o uso prolongado dessa medicação.
Inibidores da aromatase: Uso off-label, age inibindo a aromatase, resultando na redução dos níveis de estradiol circulantes. Pode ser utilizada com outras medicações nos casos refratários de dor severa e nas pacientes que persistem os sintomas mesmo após a menopausa, mas tem indicação restrita devido aos efeitos colaterais, especialmente pela indução de formação de cistos ovarianos volumosos.
Anti-inflamatórios não hormonais (AINHs): São frequentementes utilizados na dismenorreia primária, porem não existe evidencia cientifica no uso para endometriose.
Tratamentos complementares: A acunputura pode ser utilizada para complementar o tratamento de dor pélvica.
A DPC pela endometriose pode causar alterações posturais e contraturas musculares, o que pode resultar em alterações musculoesqueléticas, o encaminhamento da paciente para acompanhamento com fisioterapeuta para melhora postural e fortalecimento da musculatura pélvica pode ser útil.
Além disso, pacientes com dor crônica estão mais suscetíveis a desenvolver quadros depressivos e estresse psicológico, sendo necessário o encaminhamento para psicólogos ou psiquiátricas para auxilio no tratamento e acompanhamento clinico.
Nos casos refratário, pode-se considerar o seguimento em conjunto com um especialista no manejo da dor, a fim de se otimizar a analgesia, com uso de relaxantes musculares, medicações neurolépticas e bloqueios nervosos.
Tratamento cirúrgico: Endometrioma ovariano maior que 6 cm. Lesão em ureter, íleo, apêndice ou retossigmoide (com sinais de suboclusão).