Ciclo menstrual e sindrome dos ovarios policisticos

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Módulo II: Saúde da mulher 
Problema 3
Tem cura, doutora?!
	G.P.I., sexo feminino, 20 anos, estudante, sedentária, vem à consulta com ginecologista com queixa de excesso de pelos em face e ciclos menstruais irregulares, cada vez mais longos, sendo a última menstruação há 3 meses. Está preocupada, pois tem planos de engravidar no próximo ano, e quer saber se terá alguma dificuldade. Menarca aos 13 anos. Nega tabagismo e etilismo. Ao exame, presença de acantose nigricans em região cervical e axilar, peso: 85 Kg, IMC: 32,3 kg/m², PA: 120X80 mmHg e CA: 90 cm. 
A paciente traz uma ultrassonografia transvaginal realizada há poucos dias, evidenciando: útero com contornos regulares, volume 45,8 cm³, endométrio hiperecogênico, medindo 8 mm. Ovário direito com contagem de folículos antrais de 16 e volume de 9,8 cm³. Ovário esquerdo com contagem de folículos antrais de 18 e volume de 9,3 cm³.
A médica solicita alguns exames laboratoriais, incluindo exames hormonais, prescreve contraceptivo hormonal oral e orienta quanto à mudança do estilo de vida: realização de dieta e atividade física, com o objetivo de perda de peso. 
O eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HHO), funcionalmente, envolve neurônios do hipotálamo médio basal, gonadotropos hipofisários e células teca-granulosas da unidade folicular ovariana. As gonodotrofinas sofrem variações qualitativas e quantitativas especificas em resposta às ações exercidas pelo hipotálamo, pela hipófise, pelos esteroides ovarianos e moduladores locais parácrinos, autócrinos e intrácrinos. As modificações endócrinas desse eixo podem resultar diretamente em alterações clinicas (insuficiência folicular, anovulação, alterações menstruais, infertilidade e hiperandrogenismo).
Hipotálamo: É a parte do diencéfalo, assoalho e parte das paredes laterais do terceiro ventrículo. Limita-se anteriormente pelo quiasma ótico e lâmina terminalis e posteriormente pelos corpos mamilares. Estruturalmente, é organizado em regiões anteriores, tuberal e posterior, sendo cada uma delas composta das áreas medial e lateral. A área hipotalâmica lateral assegura a comunicação com o restante do cérebro. As áreas medial e anterior tem comunicações com o hipotálamo e a hipófise, via diferentes núcleos neuronais.
Celulas neurais peptidérgicas hipotalâmicas sintetizam e secretam peptídeos neuro-hormonais. Neurônios capazes de sintetizar o hormônio liberador de gonodotrofinas (GnRH), estão distribuídos na área hipofisiotrópica, esses neurônios constituem o pulso gerador de GnRH e são conectados entre si ou a outros neurônios dentro e fora do hipotálamo. A secreção pulsátil de GnRH está ainda associada à existência de atividade elétrica episódica espontânea no hipotálamo, após sua síntese, o GnRH é transportado, via axônio, até a porção terminal da eminencia média e, saí, é secretado na rede venosa capilar do sistema porta que banha a hipófise anterior.
O sistema neural adrenérgico do tronco cerebral projeta-se diretamente aos neurônios GnRH e GABA, sendo que a noradrenalina tanto estimula o sistema GnRH quando atua diretamente, como inibe-o pela via neurônios GABA. Os neurônios com receptores para a kisspeptina, tem função atenuada pelos estrogênios (feedback negativo) e os localizados nos núcleos periventriculares anteroventral tem função amplificada pelos estrogênios (feedback positivo). A dopamina, inibe a síntese e/ou liberação do GnRH na eminencia média e circulação porta hipofisária noradrenalina, kisspeptina, acetilcolina e GABA, atuam como neurotransmissores excitatórios na modulação da liberação de GnRH. A ação dos esteroides sexuais nos neurônios GnRH são intermediadas principalmente pelos neurônios GABA e kisspeptina mas a identificação recente de receptores esteroides nos próprios neurônios GnRH sugere possível ação direta. No hipotálamo, a ação estrogênica depende da dose e tempo de ação. Em qualquer concentração, inibe a liberação de GnRH, porém quando seus níveis ultrapassam a 200pg/ml e serem mantidos neste patamar por um período mínimo de 50 horas podem exercer feedback positivo. A progesterona, em qualquer concentração, atua inibindo a secreção de GnRH, por alterar a sua pulsatilidade.
Hipófise: Localizada na fossa hipofisária comunica-se com o hipotálamo pela haste hipofisária. A neuro-hipofise contém fibras nervosas amielínicas e axônios de neurônios hipotalâmicos secretores que conduzem e promovem ali a secreção de ocitocina e vasopressina. A adeno-hipófise libera seus produtos na corrente sanguínea através do sistema porta-hipofisário, sendo responsável pela produção das gonadotrofinas (FSH, LH), prolactona (PRL), TSH, GH, hormônio adenocorticotrofico (ACTH), em resposta a moduladores hipotalâmicos específicos.
Os gonadotropos localizados nas regiões laterais da glândula sofrem modulação do GnRH via circulação porta-hipofisária. A molécula do GnRH liga-se a receptores específicos na membrana, induzindo a expressão de mRNA para a síntese de subunidades alfa de LH e FSH. Estes receptores para o GnRH são regulados por muitos agentes como o próprio GnRH, esteroides sexuais, inibina, ativina e peptídeos da família dos fatores transformadores do crescimento. A interação GnRH-receptor no gonodotropo altera o número de receptores disponíveis e a própria sensibilidade do gonodotropo ao GnRH. A exposição continua ao GnRH dessensibiliza o gonadotropo, a exposição pulsátil previne a dessensibilização e aumenta a sensibilidade. Pulsos mais frequentes de GnRH favorecem a secreção de LH e pulsos mais esparsos favorecem a secreção de FSH. Flutuações cíclicas na amplitude e drequencia dos pulsos de GnRH, combinadas com mudanças locais na capacidade secretora do gonadotropo e níveis variáveis de esteroides sexuais, respondem pelo perfil de secreção das gonadotrofinas.
Na hipófise, os esteroides gonadais modulam a resposta a resposta do gonadotropo ao GnRH. O estradiol estimula a síntese e o armazenamento das gonadotrofinas, mas impede a liberação destas glicoproteínas na circulação sistêmica, promovendo, então, o acumulo destas moléculas no interior das celulas. Atualmente, considera-se que o pico do LH na metade do ciclo menstrual possa constituir também uma resposta à ação direta do estradiol (feedback +) sobre a hipófise anterior. Embora o mecanismo dessa ação não seja bem conhecido, parece haver aumento na concentração dos receptores para o GnRH. A progesterona imprime resposta bifásica, sendo capaz tanto de inibir como estimular a liberação de LH. Caso o gonadotropo tenha sido previamente exposto ao estradiol, e quando ainda em pequenas quantidades, favorece a síntese de FSH e LH. Em níveis maiores que 0,8-1,0ng/ml, o estrogênio inibe a atividade do gonodotropo, e, em conjunto com a inibição os pulsos de GnRH em nível hipotalâmico diminui a frequência dos pulsos de LH e FSH. A ação inibitória dos progestogênicos, marcante na secreção de LH, é mínima na síntese de FSH. Os androgênicos na hipófise, de modo geral, inibem a secreção de gonofotrofina. Logo, a secreção de FSH e LH pelo gonadotropo obedece aos pulsos de GnRH modulados pelos esteroides sexuais, a concentração das gonadotrofinas sofre variação segundo a fase do ciclo menstrual. Além da influência dos esteroides sexuais a secreção de FSH, mas não a de LH, sofre modulação dos peptídeos ovarianos ativina, inibina e folistatina.
Ovários e oogênese: Os folículos ovarianos são formados a partir da interação entre as células germinativas que alcançam a crista gonadal e as celulas somáticas da crista. Pouco antes da 20° semana de gestação encerra-se a formação de novos folículos, tendo início o consumo gradual desses folículos previamente formados. A velocidade de consumo folicular, modulada por mecanismos endócrinos, parácrinos e intrácrinos, não é a mesma nos diferentes períodos da vida. A mulher nasce com um número determinado de folículos nos dois ovários, diminuindo gradualmente este número por atresia e/ou recrutamento para ovulação. Dos 6-7 milhoes de folículos existentes na 20° semana, o feto feminino nasce com 1 a 2 milhões, este períodode vida intrauterino é marcado por uma perda rápida, na ordem de 50.000 foliculos diariamente entre a 20° semana e o nascimento. Do nascimento à puberdade, a velocidade de consumo folicular é atenuada a 300-500 foliculos/dia, permitindo que a mulher inicie sua vida reprodutiva com uma população de 300.000-500.000 foliculos. Nos anos reprodutivos, a mulher consome cerca de 1000 foliculos a cada ciclo ou 30 foliculos diariamente. De modo que numa mulher de 50 anos, com ciclos menstruais ainda regulares, cada ovário contem entre 2.500-4000 foliculos residuais já insensiveis às gonadotrofinas. A função ovariana basal é continua e os ovários tem sua própria atividade e regulação local. Nos anos reprodutivos, a resposta ovariana aos pulsos de LH e FSH ocorre de maneira variável em ciclos de aproximadamente 28 dias. Essa ciclicidade sobrepõe-se à atividade basal gonadotrofina-independente. Logo, hipotálamo e hipófise, via modificações nos níveis de LH e FSH, controlam e modulam apenas a etapa final do crescimento folicular. À medida que diminui a reserva folicular, os níveis basais de FSH se elevam. Os níveis basais de LH, relevantes na fase folicular tardia, permanecem mais estáveis e elevam-se tardiamente na vida reprodutiva, já no período pré-menopausa. Após sua secreção o alvo para FSH é exclusivamente a célula da granulosa, já o LH, tem múltiplos sítios-alvo, e além da granulosa, celulas da teca, estroma ovariano e outras celulas luteínicas.
A produção hormonal ovariana é dependente de duas estruturas que atuam em diferentes fases do ciclo: o folículo, que sintetiza estrogênios a partir de precursores androgênicos (testosterona e androstenediona), na fase pré-ovulatória, e o corpo lúteo, que se forma no ponto da eclosão ovular, que fabrica estrogênios e progesterona a partir do colesterol. Para o correto funcionamento, é necessário a maturação adequada do folículo que resulte na ovulação e consequentemente na formação do corpo luteo. Os hormônios ovarianos lançados na circulação agem em diferentes níveis do organismo feminino, do cérebro à pele, mas tem sua principal atuação no trato genital e nas mamas: os estrogênios propiciam o desenvolvimento de estruturas uterinas, da vagina, da vulva e dos ductos mamários, enquanto a progesterona exerce uma ação trófica nos alvéolos mamários e estimulam as alterações secretórias do endométrio, indispensáveis a implantação do ovo, além de inibir a contratilidade uterina (ação necessária para a manutenção da integridade gestacional). Quando a gravidez não ocorre, os níveis de E e P caem, devido à atresia do corpo luteo, ocasionando a perda menstrual.
A regulação do ciclo ovariano depende da interação entre os diferentes níveis de estimulo e controle da produção das gonadotrofinas e dos esteroides. O FSH propicia a maturação folicular e a produção de estradiol e receptores de LH no folículo. O LH desencadeia a ovulação e estimula a síntese de precursores androgênicos pelas células tecais e de progesterona e estradiol pelo corpo luteo. A prolactina, é produzida pela hipófise em quantidade controlada pela dopamina sintetizada no cérebro, em níveis fisiológicos, estimula a mama e a lactação, a síntese de esteroides pelo corpo luteo e de testosterona pelo testículo. Quando aumentada, atua negativamento no retrcontrole de alça curta, na maturação do folículo e na fabricação de hormônios no corpo luteo.
Fisiologia ovariana: No ovário, as funções endócrinas e reprodutivas estão intimamente ligadas, pois a produção hormonal é dependente da maturação folicular, da qual decorre a ovulação, ao tempo em que a implantação do ovo depende da correta atuação do estradiol e da progesterona sobre o endométrio.
Foliculogênese: As gonadotrofinas hipofisária, produzidas de forma cíclica, induzem, a cada ciclo, o crescimento de um grupo de folículos, responsáveis pela fabricação de estrogênios na primeira fase do ciclo, um dos quais, denominado folículo dominante ou de Graaf, romper-se-á no meio do ciclo. Além dos hormônios, fatores paracrinos e autócrinos que ainda estão sendo identificados contribuem para a regulação deste processo. Além dos hormônios esteroides, compostos peptídicos são fabricados pelos folículos ovarianos, como precursores androgênicos, relaxina, inibina, ativina.
Os estrogênios ovarianos (estradiol e estrona) são produzidos pelo mecanismo “das duas celulas”:
-LH estimula a produção de androgênios na teca a partir do colesterol.
-Precursores androgênicos penetram na granulosa por difusão passiva. Uma parte é lançada na corrente sanguínea e constitui a fração de androgênios circulantes de origem ovariana.
-FSH induz a aromatização dos androgênios em estrogênios.
-Estrogênios entram na circulação. Uma parcela é secretada diretamente no liquido folicular.
Ovulação: Na fase pré-menstrual, em decorrência do aumento da frequência de pulsos do GnRH, taxas crescentes de FSH iniciam o recrutamento dos folículos primordiais, cada um contendo um oócito parado na fase diplótena, chamado de folículo dominante.
Concentrações séricas de inibina B são máximas nesta fase. Há também um rápido aumento na frequência pulsátil da liberação de GnRH, que sobe de um pulso a cada quatro horas na fase lutea tardia para um pulso a cada 90 minutos na fase folicular precoce.
Os folículos em crescimento muitos dos quais atingem o estágio antral, aceleram a síntese de estrogênios que auxiliam o FSH na fabricação de seus próprios receptores.
Estradiol elevado, atuando em conjugação com inibina A, deprime as concentrações de FSH e de LH, assim como a amplitude dos pulsos de LH. O LH ativa a síntese de androgênios na teca e inicia a luteinização e a produção de progesterona na camada granulosa.
Ao mesmo tempo o gerador hipotalâmico acelera os pulsos de GnRH para uma frequência média de um por hora, devido ao feedback negativo da progesterona remanescente do ciclo anterior.
Na pré-ovulação, os níveis de estradiol e inibina A aumentam diariamente, causando a diminuição das concentrações de FSH e LH pelo feedback negativo. Á medida que o folículo dominante é selecionado, aumenta a fabricação de receptores de LH no folículo e a secreção ovariana de fatores de crescimento intra-uterinos, como o fator de crescimento semelhantes a insulina (IGF-1). O folículo dominante cresce cerca de 2 mm por dia, até alcançar o tamanho de 22 a 26 mm, enquanto os demais param de crescer e sofrem atresia. Os níveis de androgênios locais e periféricos, provenientes dos folículos em crescimento, aumentam. 
Nesta fase, a frequência dos pulsos de LH continua em torno de um por hora, mas a amplitude aumenta acentuadamente. A concentração de estradiol se eleva continuamente até atingir um pico no dia anterior à ovulação, quando detona a “onda” de LH, que aumenta cerca de 10 vezes. Outros fatores ovarianos parecem contribuir para o pico de LH. Elevação pré-ovulatória de progesterona facilita a ação de feedback positivo dos estrogênios e induz FSH máximo no meio do ciclo.
O surto de LH induz o termino da divisão de redução do oócito contido no folículo dominante e condiciona a fabricação de ativador do plasminogênio e de outras citocinas envolvidas na ovulação. Prossegue a luteinização da granulosa e a produção de progesterona e de prostaglandinas.
Progesterona aumenta a atividade das enzimas proteolíticas responsáveis pela digestão e ruptura da parede folicular.
Elevação de FSH libera o oócito das fixações foliculares e assegura a produção de receptores de LH necessários para assegurar uma fase lútea adequada.
A ruptura do folículo acontece 36 horas após os surtos de LH. A ovulação é seguida da queda nas taxas de estradiol, pela perda do grande promotor da sua produção (o folículo dominante).
Corpo lúteo: Imediatamente após a ovulação as células da granulosa aumentam de tamanho e são transformadas em células lúteas, que produzem estradiol e progesterona.
Esses esteroides controlam a sua própria produção por um sistema regulatório intra-ovariano e pela interação com o hipotálamo e a hipófise, através da retroação de alça longa.A prolactina, em condições normais, não exerce efeitos positivos no folículo e no corpo lúteo.
Estradiol e progesterona voltam a crescer com o aumento da secreção do corpo lúteo, situação que se mantem até a regressão da estrutura, caso a fecundação não ocorra. Inibina A também é produzida pelo corpo luteo e sua concentração sérica máxima é encontrada na fase lútea média.
Progesterona atinge taxas máximas cerca de oito dias após a ovulação e, além das ações sistêmicas, age no próprio ovário, impedindo o crescimento de novos folículos. Progesterona sinaliza o gerador hipotalâmico a diminuir a frequência dos pulsos de LH, que se espaçam progressivamente até o ritmo de um pulso a cada quatro horas na fase lútea tardia.
Queda gradativa da secreção de LH resulta na diminuição da produção de estradiol e progesterona pelo corpo lúteo na ausência da gestação. A involução do corpo lúteo completa-se em torno de 14 dias depois da ovulação, quando a menstruação ocorre.
A baixa de estradiol e progesterona libera o eixo do feedback negativo e a liberação de FSH estimula a síntese de estradiol antes mesmo do início da menstruação.
Ciclo endometrial: Em condições normais, em um ciclo ovulatória, o endométrio é estimulado em sequência pelo estradiol e pela progesterona secretados no ovário. Na fase folicular do ciclo, que começa com o início da menstruação e termina no dia do pico de LH, sob a influência do estradiol e dos fatores de crescimento (vasculho-endotelial, epidérmico, IGFs), o endométrio se regenera de forma bastante rápida, recobrindo inicialmente os cotos dos vasos abertos durante o sangramento menstrual e atingindo a espessura máxima em torno da ovulação. É a fase proliferativa, caracterizada por divisão celular intensa, pelo crescimento e aumento do calibre dos vasos e das glândulas, que se tornam bastante tortuosas, e pela presença de pequenas quantidades de secreção na luz das glândulas. Nela ocorre uma extensa formação de receptores de progesterona, indispensáveis para a atuação desse hormônio na fase seguinte.
Após a ovulação, na fase lútea do ciclo, que se estende do dia do pico de LH até o inicio da próxima menstruação, a progesterona condiciona o aumento do comprimento e da tortuosidade das glândulas e dos vasos espiralados, que se acompanham do incremento na secreção glandular, constituindo a fase secretora. A mucosa não mais aumenta, devido a cessação das mitoses, e começa a sofrer compactação que atinge o acme no pré-menstruo.
A camada basal do endométrio é formado por celulas estromais recoberta por celulas epiteliais, é delgada, abriga glândulas curtas e é irrigada pelas artérias retas. É a partir dela que o endométrio se reconstitui a cada ciclo. A camada funcional, constituída de celulas epiteliais colunares, ciliadas e ricas em glicogênio, glândulas tortuosas e vasos espiralados, tem sua estrutura celular, glandular e vascular modificada em diferentes fases do ciclo. Após a menstruação o endométrio apresenta-se mais espesso, com aumento do numero de glândulas e formação de um padrão de “faixa tripla”. A elevação do estradiol provoca o gradual aumento da espessura, das glândulas e da proliferação vascular, atingindo o máximo imediatamente após o pico de LH. Após a ovulação, a produção crescente de progesterona provoca mudanças na mucosa endometrial, cessando as mitoses e reorganizando as glândulas, a imagem de faixa tripla desaparece e o endométrio torna-se uniformemente claro. Na fase luteal tardia, o decréscimo da síntese de estradiol e de progesterona resulta na compactação da mucosa, na diminuição acentuada da vascularização e início da desagregação endometrial, que prossegue até o início do fluxo menstrual.
Síndrome dos ovários policísticos: É um distúrbio no eixo neuro-endocrino-reprodutor, associado a alteração morfológica ovariana (múltiplos pequenos cistos ovarianos), oligo ou anovulação e à produção androgênica elevada. Sua prevalência varia entre 6 a 8 % da população feminina durante o período reprodutivo. A característica mais marcante é o hiperandrogenismo associado ao estado de anovulação crônica.
Em um consenso definiu-se que para considerar uma paciente portadora de SOP deve ter pelo menos dois dos seguintes critérios (de Rotterdan):
-Oligo—ovulação e/ou anovulação
-Hiperandrogenismo (clinico e/ou bioquímico)
-Ovários policísticos identificados na USG
Para fechar o diagnostico, que normalmente é de exclusão, deve-se excluir outras etiologias que podem provocar sintomas semelhantes como a hiperplasia suprerrenal congênita, tumores secretores de androgênios e hiperprolactinemia.
Etiologia: Acredita-se que o SOP possua origem genética multifatorial e poligênica, tendo em vista a documentação de casos de síndrome dentro das famílias. Acredita-se no envolvimento de genes relacionados com a síntese de androgênios e à resistência à insulina.
Fisiopatologia:
Gonadotrofinas: A anovulação em mulheres com SOP é caracterizada por secreção inadequada de gonadotrofinas. Especificamente, alterações na pulsatilidade do hormônio liberador da gonodotrofina (GnRH) resultam na produção preferencial do LH em detrimento do FSH. Não se sabe se essa disfunção hipotalâmica é a causa primária de SOP ou se é secundária ao feedback anormal dos esteroides. Independente do caso, os níveis séricos de LH aumentam, chegando a proporção de LH:FSH maior que dois na maioria dos casos.
Resistência à insulina: Essas mulheres apresentam graus elevados de resistência insulínica e hiperinsulinemia compensatória em comparação com mulheres não afetadas. A resistência à insulina é definida como absorção reduzida de glicose em resposta a uma determinada quantidade de insulina. O mecanismo dessa sensibilidade à insulina aparentemente está relacionado com uma anormalidade pós-ligação na transdução do sinal mediado pelo receptor insulínico. A resistência insulínica foi associada a um aumento de vários distúrbios incluindo DM2, HAS, dislipidemia, DCV. Dessa forma, nota-se que a SOP não é simplesmente um distúrbio com consequências em curto prazo, como mentruações irregulares ou hirsutismo, mas também com sequelas para a saúde em longo prazo.
Androgênios: Tanto a insulina como o LH estimulam a produção androgênica das celulas da teca ovariana. Como resultado, os ovários afetados secretam níveis elevados de testosterona e androstenediona. Os níveis elevados de androstenediona contribuem para o aumento dos níveis de estrona em razão da conversão periférica de androgênios em estrogênios por meio da atividade aromatase.
Globulina de ligação ao hormônio sexual: Mulheres com SOP apresentam níveis elevados de globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG). Essa glicoproteína, produzida no fígado, liga-se a maior parte dos esteroides sexuais. A síntese do SHBG é suprimida por insulina e por androgênios, corticoides, progesterona e hormônio do crescimento. Devido a produção suprimida de SHBG, há menos androgênios circulantes ligados a proteínas e mais circulam livres e disponíveis para ligarem-se aos receptores nos órgãos-alvo. Níveis baixos de SHBG também foram associados a problemas no controle da glicose e a risco de desenvolvimento de DM2.
Anovulação: Embora os níveis androgênicos normalmente estejam elevados, os níveis de progesterona são baixos em razão dos ciclos anovulatórios. Ainda não é bem esclarecido o mecanismo da anovulação, porem a hipersecreção de LH implica na irregularidade menstrual. Além disso, a anovulação pode resultar de resistência insulínica. A enorme coorte de folículos antrais observados nas pacientes com SOP pode contribuir para a anovulação.
Sinais e sintomas: As queixas têm origem em diversos efeitos endócrinos, os sintomas se tornam evidentes alguns anos após a puberdade.
Disfunção menstrual: Varia de amenorreia a oligomenorreia até menometrorragia episódica com anemia. Em muitas mulheres, a amenorreia e à oligomenorreia resultam de anovulação. Nesse cenário, a ausência de ovulação impede a produção de progesterona e, evidentemente, a queda da progesterona que desencadeia a menstruação. Alternativamente,a amenorreia pode ser causada por níveis elevados de androgênios nas pacientes com SOP, os androgênios podem neutralizar o estrogênio e produzir endométrio atrófico.
As pacientes também podem se apresentar com sangramento intenso e imprevisível. Nessas mulheres, não há produção de progesterona em função da ausência de ovulação, o que resulta em exposição crônica aos estrogênios. Com isso, há estimulação mitogenica constante do endométrio, a instabilidade do endométrio espessado resulta em sangramento com padrão imprevisível.
A oligomenorreia (menos de oito períodos menstruais em um ano) ou a amenorreia (ausência de menstruação durante três meses consecutivos ou mias) com SOP inicia-se com a menarca. Aproximadamente, 50% de todas as meninas na pós-menarca apresentam períodos irregulares por até dois anos em razão da imaturidade do eixo hipotálamo-hipofise-ovario. Entretanto, meninas com SOP, os ciclos menstruais mensais não se estabelece no meio da adolescência, e elas caracteristicamente continuam a ter ciclos irregulares.
Hiperandrogenismo: Em geral, se manifesta clinicamente na forma de hirsutismo, acne e/ou alopecia androgênica. Sinais de virilização como aumento da massa muscular, engrossamento da voz e clitoromegalia não são típicos da SOP. A virilização reflete níveis androgênicos elevados e exige investigação imediata para verificar a presença de tumores androgênicos no ovário ou na glândula suprerrenal. 
Hirsutismo: É definida como presença de pelos terminais escuros e ásperos distribuídos com padrão masculino, deve ser distinguido da hipertricose que é o aumento lanuginoso generalizado, ou seja, presença de pelos macios e ligeiramente pigmentados associado ao uso de alguns medicamentos. As mulheres com SOP relatam o surgimento do hirsutismo na fase final da adolescência, ou seja, inicio da terceira década de vida.
-Fisiopatologia: O aumento dos níveis androgênicos desempenha papel importante na determinação do tipo e da distribuição de pelos. Dentro de um folículo piloso, a testosterona é convertida em di-hidrotestosterona (DHT) pela enzima 5-alfa-redutase, tanto a testosterona como a DHT convertem pelos finos e curtos e não pigmentados em pelos ásperos, a DHT é mais eficaz que a testosterona. A conversão é irreversível, e apenas os pelos de áreas sensíveis a androgênios são alterados dessa forma em pelos terminais. Assim, as áreas mais comumente afetadas com o excesso de crescimento piloso são: lábio superior, queixo, costeletas, tórax e linha alba da parte inferior do abdome. Para a quantificação do grau de hissutismo é feita com base no sistema de pontuação de Ferriman-Gallwey, a distribuição anormal de pelos é avaliada em nove áreas do corpo e pontuadas de 0 a 4. Aumentos na pontuação numérica correspondem a maior densidade pilosa em uma determinada área, por ser complexa a maioria prefere classifica-lo em brando, moderado ou grave.
Acne: É um achado clinico frequente em adolescentes. Entretanto, a acne persistente ou de inicio tardio sugere SOP. A sua patogênese envolve quatro fatores:
-Bloqueio da abertura folicular por hiperceratose
-Produção excessiva de sebo
-Proliferação de propionibacterium acnes comensal
-Inflamação
Em mulheres com excesso androgênico, a estimulação excessiva dos receptores androgênicos na unidade pilossebácea resulta em aumento da produção de sebo, que finalmente, causa inflamação e formação de comedão. A inflamação provoca o principal efeito colateral a longo prazo da acne, as cicatrizes. Portanto, o foco do tratamento é reduzir a inflamação, diminuir a produção de queratina e reduzir a colonização por P.acnes e os níveis androgênicos para diminuir a produção sebácea.
Assim como no folículo piloso, a testosterona é convertida no interior das glândulas sebáceas a seu metabolito mais ativo (DHT) pela 5alfa-redutase que possui duas isoenzimas, a tipo 1 que predomina nas glândulas sebáceas. Nos tipos de pele propensos à acne, como na pele facial, a atividade da isoenxima tipo 1 é mais intensa e, consequentemente, essas glândulas sebáceas produzem mais DTH.
Alopecia: É um achado menos comum em mulheres com SOP. A perda de cabelo evolui lentamente e se caracteriza por afinamento difuso na coroa, com preservação do contorno frontal do couro cabeludo e pela recessão bitemporal. Sua patogênese envolve excesso de atividade da 5alfa-redutase no folículo piloso, resultando em aumento dos níveis de DHT. Além disso, há aumento na expressão de receptores androgênicos nessas mulheres.
Outras disfunções endócrinas:
Resistência à insulina: Apesar de não definir sua etiologia, a associação entre resistência insulínica, hiperandrogenismo e SOP foi reconhecida há algum tempo, estudos demonstram que tanto mulheres magras como obesas com SOP apresentam taxas elevadas de resistência á insulina e DM2.
Acantose nigricante: Caracteriza-se por placas aveludadas espessas de cor marrom acinzentada que se localizam nas áreas de flexão, como parte posterior do pescoço, axilas, dobra abaixo dos seios e região inguinal, é considerado um marcador cutâneo de resistência insulínica. A resistência a insulina leva à hiperinsulinemia, que provavelmente estimula o crescimento de queratinócitos e fibroblastos dérmicos, produzindo mudanças características na pele.
Dislipidemia: O perfil lipoproteico aterogênico clássico observado na SOP se caracteriza por níveis elevados de lipoproteína de baixa densidade (LDL), de triglicerídeos e aumento na razão entre colesterol total e lipoproteína de alta densidade (HDL). Independente do colesterol total, essas alterações aumentam o risco de doença cardiovascular em mulheres com SOP.
Obesidade: Em comparação com controles de idade comparável, as mulheres com SOP tem maior probabilidade de serem obesas, o que reflete em aumentos no IMC e na proporção entre cintura e quadril. Essa proporção indica padrão androide ou central de obesidade, que é fator de risco para DCV, além de ter se mostrado preditivo de resistência insulínica.
Infertilidade: E subfertilidade são queixas frequentes e resultam dos ciclos anovulatórios.
Diagnostico: A SOP é considerada um diagnóstico de exclusão, há indicação de excluir rotineiramente outros distúrbios potencialmente graves que possam ser confundidos clinicamente com a SOP.
Hormônio estimulante da tireoide e prolactina: Frequentemente a doença da tireoide causa disfunção menstrual semelhante à observada em mulheres com SOP. Portanto, normalmente solicita-se a dosagem serica do TSH. Da mesma forma, a hiperprolactinemia é uma causa conhecida de irregularidades menstruais e, ocasionalmente, de amenorreia. Níveis elevados de prolactina levam à anovulação por meio da inibição da secreção pulsátil do GnRH pelo hipotálamo.
Testosterona: Tumores ovarianos e suprarrenais são causas raras, porem graves de excesso de androgênios. Vários tipos de neoplasias ovarianas, benignas e malignas, podem produzir testosterona e levar à virilização. Assim, a dosagem serica de testosterona pode ser usada para excluir tumores ovarianos. A dosagem de testosterona livre é mais sensível que a total, contudo não possuem padrão laboratorial uniforme. Por isso, os níveis de testosterona total são a melhor abordagem para exclusão de tumores. Valores além de 200 ng/ml justificam a investigação complementar para lesão ovariana.
Gonadotrofinas: Para verificar a presença de amenorreia é necessário dosar os níveis de FSH e LH para excluir insuficiência ovariana prematura e hipogonadismo hipogonadotrófico. Entretanto esses níveis pouco acrescentam no diagnóstico de SOP.
Cortisol: A síndrome de Cushing é resultado de exposição prolongada a níveis elevados de glicocorticoides endógenos ou exógenos. A síndrome é causada com maior frequência pela administração de corticoides exógenos, pode se apresentar com sintomas sugestivos de SOP. Através do exame laboratorial pode se confirmar se há produção excessiva de glicocorticoide, inicialmente utiliza-se a excreção de cortisol livre na urina em 24 horas, valores inferiores a 90 ug em 24 horas são considerados normais, e acimade 300 ug por dia são diagnosticados SC.
USG: Os ovários policísticos se caracterizam por aumento de volume, numero de folículos em fase de amadurecimento e atrésicos, espessura estromal cortical e ninhos de celulas hilares. Muitas dessas alterações podem ser observadas na ultrassom, os critérios para o diagnostico ultrassonográfico incluem 12 ou mais cistos pequenos (2 a 9 mm de diâmetro) ou volume ovariano aumentado (mais de 10 ml), ou ambos. Apenas um ovário com essas características é suficiente para definir a SOP. Esses critérios não se aplicam a mulheres que usam contraceptivos orais combinados.
Tratamento: A escolha do tratamento para cada sintoma depende dos objetivos da paciente e da gravidade da disfunção endócrina. Mulheres portadoras de SOP com intervalos cíclicos regulares (8 a 12 menstruações por ano) e hiperandrogenismo brando preferem não fazer nenhum tipo de tratamento, entretanto é prudente fazer rastreamento periódico para dislipidemia e DM.
Perda de peso: Mulheres obesas com SOP, mudanças no estilo de vida com foco na dieta e em exercícios são imprescindíveis para o tratamento em cada fase da vida, a perda de peso, ainda que modesta pode resultar em restauração dos ciclos ovulatórios normais.
Exercícios: Exercicios físicos auxiliam no tratamento de DM e na prevenção de DCV.
Oligo e anovulação: Caracteristicamente apresentam menos de oito menstruações por ano e, com frequência, deixam de menstruar durante vários meses consecutivos. O fluxo pode ser escasso ou muito longo e intenso, resultando em anemia.
Contraceptivos orais combinados (COCs): É o tratamento de primeira linha para irregularidades na menstruação, sua função é induzir ciclos menstruais regulares. Os COCs reduzem os níveis androgênicos, em especial suprimem a liberação de gonadotrofina, o que, por sua vez, resulta em redução da produção de androgênio ovariano, a progesterona antagoniza o efeito proliferatico endometrial do estrogênio, reduzindo os riscos de hiperplasia endometrial pela presença de estrogênio sem oposição.
Progesteronas cíclicas: Em pacientes que não sejam candidatas ao uso de COCs, utiliza-se o progesterona por 1 a 3 meses, na dose de 5 a 10mg/dia por 12 dias, ou 200 mg/dia de progesterona micronizada por VO por 12 dias.
Hirsutismo: O objetivo é reduzir os níveis androgênicos para evitar novas conversões de pelos finos não pigmentados em pelos terminais, contudo, o tratamento não consegue eliminar o crescimento de pelos anormais já presentes.
COCs: Regula o ciclo menstrual e reduz a produção de androgênios ovarianos, o componente estrogênico eleva os níveis de SHBG que se ligam ao testosterona livre que se torna indisponível para o folículo piloso.
Cloridrato de eflornitina: Creme tópico antimetabólito deve ser aplicado duas vezes ao dia nas áreas de hirsutismo facial, sendo um inibidor irreversível da ortinina-descarboxilase, enzima importante para a divisão e função das células do folículo piloso, e sua inibição resulta em crescimento mais lento dos pelos. No entanto, a enzima não remove os pelos em caráter permanente sendo necessário utilizar métodos de remoção.
Remoção dos pelos: Tecnicas como depilação e epilação são utilizadas.
Acne: Semelhante ao do hirsutismo envolve a redução dos níveis androgênicos. A terapia consiste em: COCs, antiandrogênicos (espirolactona, flutamida, inibem a ligação dos androgênios com os receptores) ou inibidores da 5-alfa-redutase, como a finasterida.
Acantose nigricante: O tratamento deve ser relacionado para redução da resistência insulínica e da hiperinsulinemia.