HPV: Diagnóstico, Tratamento e Prevenção

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Bibliografia: MURRAY, Patrick R.; ROSENTHAL, Ken S.; PFALLER, Michael A. Microbiologia médica - 8. ed. - Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. Capítulo: 41 – Papilomavírus e Poliomavírus 
Exame E6 E7 para diagnóstico da atividade oncogênica do HPV papilomavirus humano - YouTube 
	Família
	Papillomaviridae
	Gênero
	Alphapapillomavirus, Betapapillomavirus e Gammapapillomavirus
	
Morfologia
	Não envelopado, genoma DNA fita dupla circular e capsídeo proteico (L1 e L2 reconhecem os receptores e fazem a adsorção)
	
Genoma
	DNA do HPV codifica 7 ou 8 genes precoces (E1 a E8), e 2 genes tardios (L1 e L2)
· Genes que começam com E: gene precoce (começa a leitura)
- E1: liga-se ao DNA na ori e promove a replicação do DNA viral e apresenta atividade da helicase 
- E2: liga-se ao DNA e auxilia E1 na síntese do RNAm viral, ou seja, regula a expressão de oncogenes virais (E6 e E7)
- E4: rompe citoqueratinas para promover a liberação
- E5: ativa o receptor EGF para promover a multiplicação
- E6 e E7: nas cepas de alto risco – genes de imortalização e associados ao câncer cervical humano – inibem a p53 e pRb respectivamente
· Genes que começam com L: gene tardio (começa a leitura tardiamente) e são proteínas estruturais do capsídeo 
	
Genótipos e Tropismo
	180 genótipos de HPV podem causar infecção no homem
 45 envolvidos em DST
- 27 genótipos de baixo risco (não oncogênicos – apenas verrugas genitais): HPV-6, HPV-11
Tropismo: células cutâneas/tecido epitelial
Causa: alterações no tecido epitelial: papilomas e condiloma
- 12 genótipos de alto risco (oncogênicos): HPV-16, HPV-18
Tropismo: tecido mucoso
Causa: neoplasia 
· NIC I
· NIC II
· NIC III
NIC II e NIC III: alto risco para a evolução de carcinoma 
Observação: pode haver coinfecção com HPV de baixo e de alto risco
	
Transmissão
	· Contato direto
· Contato sexual
- Intercurso genital: genital-genital, manual-genital, oral-genital
Observação: o uso de preservativo pode reduzir o risco, mas não é totalmente seguro
· Rotas não-sexuais
- Mãe para recém-nascido
- Objetos: roupas intimas, luvas cirúrgicas, fórceps para biopsias, etc.
Observação: imunossuprimidos possuem recorrência e casos mais graves 
	
Diagnóstico
	- Papanicolau ou teste de Citopatologia (a nível celular)
· Coilocitose: vacúolos nas células – região mais clara no citoplasma
· Binucleação
· Disceratose: núcleos aumentados 
ASCUS: resultado de exames citopatológico
- Colposcopia:
- Biópsia (a nível histopatológico)
- Teste de biologia molecular: único que tem como saber se é genótipo de baixo risco ou de alto risco
PCR (identifica a sequência de DNA viral a partir de uma sequência conhecida – reação em cadeia da Polimerase – detecção do DNA viral e expressão do RNAm de E6 e de E7), genotipagem, captura hibrida
Observação: biologia molecular apenas se precisar porque uma infecção pode ser transitória (tem que fazer o acompanhamento)
· Laudos inconclusivos
· Lesões persistentes
· Pacientes com recidivas
· Histórico familiar (fatores mutados familiar pode servir de fator de risco) 
Se, for detectado HPV de alto risco:
· Tranquilizar o paciente
· Acompanhar paciente de 6 em 6 meses
· Iniciar tratamento
· Triagem do parceiro sexual 
	Tratamento
	Baixo risco: retirada de verrugas (estética), porém é melhor esperar que a verruga suma sozinha
Alto risco: remoção cirúrgica do carcinoma cervical + quimioterapia e/ou radioterapia 
	
Prevenção
	O preservativo previne 100% dos casos de câncer cervical, mas previne 80 a 90% dos casos de condiloma
- Mudança do comportamento sexual
- Eliminação dos fatores de risco
- Diagnóstico precoce 
- Vacinação (vetor recombinante e aplica via intramuscular). Principal antígeno: proteínas L1 do capsídeo 
· Público: HPV-16 e HPV-18 (bivalente – Cervarix)
· Particular: HPV-6,11,16 e 18 (tetravalente – Gardasil) 
	Ciclo de replicação dos genótipos de baixo risco
	Apresenta tropismo para as células basais da epiderme, logo o vírus alcança a camada de células basais por meio de fissuras na pele
A proteína L1 do HPV vai se ligar a proteoglicanos de heparina e integrina alfa-6 e outros receptores da célula
Há o desnudamento
Os genes precoces estimulam a multiplicação celular no núcleo (o DNA viral continua circular) 
Quando o vírus está dentro da célula, ele induz mitoses de células de camadas acima da que ele está; estando o vírus nos ceratinócitos basais, ele estimula que células do extrato espinhoso que se multipliquem, o processo é chamado de acantose 
Conforme as células vão se diferenciando, as partículas virais aumentam também
Nas camadas superficiais (granulosa ou córnea), os genes de queratina são superexpressos por estimulo viral, o que faz ter maior síntese de queratina (hiperceratose), formando, assim, projeções epiteliais (papilomatose) e, consequentemente, verrugas
À medida que a célula da pele infectada amadurece e se direciona para a superfície, o vírus atravessa as camadas da pele, sendo liberado com as células mortas da camada superior
Logo, não há resposta inflamatória porque o vírus sai de acordo com a descamação da camada córnea e para combater o vírus é necessário NK e LT T CD8 (por se intracelular)
	Ciclo dos genótipos de alto risco
	Após a penetração do vírus na camada mucosa por meio de fissuras na epiderme, o HPV desnuda nas células e começa a replicação viral no núcleo
Para que se tenha a integração do DNA viral ao DNA humano, na região do gene E2 ocorre uma clivagem e o gene E2 perde sua função (regula a expressão do E6 e do E7). Com isso, o DNA viral que antes era circular, vira linear e assim, há a inserção do DNA viral no humano
Observação: nos vírus de baixo grau o DNA continua circular por isso não gera carcinogênese 
Quando se tem muita expressão do gene E2, os genes E6 e E7 são suprimidos, há uma lesão benigna e o DNA permanece circular sem interação com o DNA humano. Já, quando há pouca expressão gênica do gene E2, os genes E6 e E7 exercem sua função:
· E6 se fixa e degrada o produto proteico do p53, deixando a célula humana livre da regulação negativa do p53 – ubiquitinação (a p53 regula o ciclo celular, não permitindo que a célula continue o ciclo de mitose se estiver algo errado – para as células em G1 e induz a apoptose)
· Em uma lesão celular causada pelo vírus, a E7 se liga a pRb, mimetizando uma fosforilação, inibindo a pRb e essa interação permite que a E2F atue nos fatores transcricionais, o que leva a progressão do ciclo celular (normalidade: quando há lesão celular, a Rb inibe o gene E2F e o ciclo celular é interrompido G1 para S)
Visto isso, o novo DNA integrado começa a ser traduzido e as células passam por mudanças neoplásicas: