Histopatologia das Afecções Reumatológicas

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Artrite Reumatoide 
• Distúrbio inflamatório sistêmico que pode afetar diversos tecidos e órgãos: pele, vasos sanguíneos, coração, 
pulmões e músculos, mas ataca principalmente as articulações, produzindo uma sinovite proliferativa e 
inflamatória não supurativa que em geral progride para a destruição da cartilagem articular e anquilose das 
articulações 
• Predisposição genética, ambiental e autoimunidade 
 
 
 
PATOGENIA 
• Resposta imune exacerbada que leva a inflamação e destruição da arquitetura articular; 
• Ativação de células T auxiliares, liberação de citocinas, indução de inflamação, produção de anticorpos 
(fator reumatoide), formação de imunocomplexo; 
• Hipersensibilidade tipo III 
• O exame histológico da sinóvia revela hiperplasia sinovial, um infiltrado linfoplasmocitário acentuado e 
exsudação fibrinosa; 
• O tecido inflamatório sinovial em proliferação é chamado de “pannus”: espessamento inflamatório 
(hiperplasia e hipertrofia) da membrana sinovial, abundante em células, citocinas e enzimas ativas; 
• Após a cartilagem ter sido destruída, o pannus une os ossos apostos para formar uma anquilose fibrosa, 
que eventualmente ossifica e resulta em anquilose óssea. 
 
Espessamento inflamatório (hiperplasia e 
hipertrofia) da membrana sinovial, abundante 
em células, citocinas e enzimas ativas. 
 
• AUTOIMUNE 
o A perda da auto tolerância em indivíduos geneticamente predispostos resulta em ativação aberrante de 
respostas imunes inata e adaptativa, o que resulta em hiperplasia sinovial e destruição óssea 
• GENÉTICA 
o Vários genes estão relacionados com a AR, com evidências mais estabelecidas para a doença 
soropositiva [fator reumatoide (FR) ou anticorpos contra proteínas e peptídios citrulinados [CPA)]. 
o Os principais fatores genéticos de risco para a AR são as variantes alélicas no gene que codifica a 
cadeia beta do HLA-DR (HLA-DRB1). O HLA-DR é um receptor da família de moléculas do complexo 
principal de histocompatibilidade (major histocompatibility complex – MHC) de classe II, presente nas 
células apresentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas e linfócitos B), e responsável por 
apresentar epítopos antigênicos às células T (via receptor de células T – TCR). 
• AMBIENTAL - PRINCIPALMENTE O TABAGISMO E A INTERAÇÃO COM O MICROBIOMA 
o A exposição pulmonar a agentes tóxicos, entre eles fumaça do cigarro e partículas da sílica, bem como 
agentes microbianos ativam os receptores Toll, em particular TLR4 (toll like receptor – TLR). Isso induz 
a expressão da enzima peptidil-arginina deiminase tipo 4 (PAD4). Outro evento relacionado é a 
contribuição dos agentes nocivos ao pulmão para o acúmulo e ativação das APC no próprio pulmão, 
incluindo células dendríticas e células B. O resultado da ação dos agressores brônquicos seria a 
transformação de resíduos de arginina em citrulina, evento denominado citrulinização, mediado pela 
PAD4. Comportando-se como um neoepítopo, esse “novo” aminoácido, por perda de tolerância, 
favorece uma reação contra proteínas citrulinadas, dando origem aos anticorpos antiproteínas e 
peptídeos citrulinados (ACPA), que podem ser identificados pela pesquisa de anticorpos antipeptídio 
citrulinado (anti-CCP). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A sinovite associada à artrite reumatoide 
(AR) é caracterizada por hiperplasia da 
camada de revestimento (setas), infiltração 
de células imunes no sublinho e 
hipervascularidade (pontas de setas) 
Muitos sinoviócitos semelhantes a 
macrófagos e sinoviócitos semelhantes a 
fibroblastos superexpressam o fator de 
necrose tumoral (coloração marrom) 
Osteoclasto (seta) com origem 
na sinóvia invadindo o osso. 
Acumulação de células inflamatórias no “pannus”. Seguida, a angiogênese é 
acentuada para suporte metabólico. A provisão excessiva de ligando do 
receptor ativador do fator nuclear kappa B(RANKL) a partir das células 
acumuladas no “pannus” aumenta a osteoclastogénese 
Destruição óssea 
pelo “pannus” 
Revestimento por osteoclastos 
maduros. As várias células 
inflamatórias e estromais 
compreendem o “pannus” 
Pannus 
 
NÓDULOS REUMATOIDES 
• São as lesões cutâneas mais comuns. 
• Ocorrem em cerca de 25% dos indivíduos afetados, geralmente aqueles com doença grave, e surge em 
regiões da pele sujeitas a pressão; 
• Os nódulos reumatoides são firmes, indolores e arredondados; na pele eles surgem no tecido subcutâneo. 
• Microscopicamente, possuem uma zona central de necrose fibrinoide circundada por um bordo proeminente 
de histiócitos epitelioides e inúmeros linfócitos e plasmócitos 
 
Lúpus Eritematoso Sistêmico 
• O LES é uma doença autoimune que envolve múltiplos órgãos, caracterizada por uma grande quantidade 
de autoanticorpos, particularmente anticorpos antinucleares (ANAs) ou fatores antinúcle (FAN), nos quais a 
lesão é causada principalmente pela deposição de complexos imunes e ligação dos anticorpos a várias 
células e tecidos. 
• Doença crônica, remitente e recidivante, caracterizada principalmente por lesões da pele, das articulações, 
do rim e das serosas 
CRITÉRIOS DE 1997 REVISADOS PARA A CLASSIFICAÇÃO DO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO 
 
 
 
 
 
 
 
Nódulo reumatoide composto por necrose 
central margeada por histiócitos em paliçada. 
 
PATOGENIA 
Os anticorpos ou fatores antinucleares são dirigidos contra antígenos nucleares (FANs) e podem ser agrupados 
em quatro categorias: 
1. Anticorpos contra o DNA 
2. Anticorpos contra histonas 
3. Anticorpos contra proteínas não histonas ligadas ao RNA 
4. Anticorpos contra antígenos nucleolares. 
O método mais amplamente usado para detectar FANs é a imunofluorescência indireta, que pode identificar 
anticorpos que se ligam a vários antígenos nucleares, inclusive DNA, RNA e proteínas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Especificidade do 
autoanticorpo 
% positiva Associação com a 
característica da doença 
DNA com dupla fita 40-60 Nefrite; específica do LES 
U1-RNP 30-40 
Antígeno (Sm) Smith (proteína 
central das pequenas partículas 
RNP) 
20-30 Específico do LES 
Nucleoproteínas Ro (SS-A)/La 
(SS-B) 
30-50 Bloqueio cardíaco congênito; lúpus 
neonatal 
Complexos fosfolipídio-proteína 
(anti-PL) 
30-40 Síndrome antifosfolipídio (em ∼10% 
dos pacientes com LES) 
Múltiplos antígenos nucleares 
(“ANAs genéricos”) 
95-100 Encontrados em outras doenças 
autoimunes, não específicos 
 
PADRÃO DE FLUORESCÊNCIA 
O padrão de fluorescência nuclear sugere o tipo de anticorpo presente no soro do paciente. São reconhecidos 
quatro padrões básicos: 
• COLORAÇÃO NUCLEAR HOMOGÊNEA OU DIFUSA geralmente reflete anticorpos contra cromatina, 
histonas e, ocasionalmente, DNA de cadeia dupla. 
• PADRÕES DE COLORAÇÃO NA ORLA OU PERIFÉRICA são mais frequentemente indicativos de 
anticorpo contra DNA de cadeia dupla. 
• PADRÃO PONTILHADO “SALPICADO” refere-se à presença de pontilhados uniformes ou com 
tamanhos variáveis. Este é um dos padrões de fluorescência mais comumente observados. Reflete a 
presença de anticorpos contra constituintes nucleares não DNA, como o antígeno Sm a ribonucleoproteína 
e antígenos reativos SS-A e SS-B 
• PADRÃO NUCLEOLAR refere-se à presença de alguns pontos distintos de fluorescência no interior do 
núcleo e representa anticorpos contra o RNA. Este padrão é relatado mais frequentemente em pacientes 
com esclerose sistêmica. 
 
 
 
 
 
A coloração homogênea ou difusa dos núcleos 
é típica de anticorpos reativos contra dsDNA, 
nucleossomos e histonas, e é comum no LES. 
O padrão pontilhado é visto com 
anticorpos contra vários antígenos 
nucleares, incluindo o Sm e os RNPs. 
O padrão nucleolar é típico de 
anticorpos contra proteínas nucleolares 
O padrão de coloração dos anticorpos 
anticentrômeros é visto em alguns casos de esclerose 
sistêmica, síndrome de Sjögren e outras doenças. 
 
 
 
 
 
 
 
 
MORFOLOGIA 
• As lesões mais característicasdecorrem de imunocomplexos depositados nos vasos, rins, tecido conjuntivo 
e pele. 
• Pode estar presente uma vasculite necrosante aguda envolvendo capilares, pequenas artérias e arteríolas 
em qualquer tecido. 
• A arterite caracteriza-se por depósitos fibrinoides nas paredes dos vasos. Em estágios crônicos, os vasos 
sofrem espessamento fibroso com estreitamento do lúmen. 
• Rim - são reconhecidos cinco padrões: mesangial mínimo (classe I); proliferativo mesangial (classe II); 
proliferativo focal (classe III); proliferativo difuso (classe IV); e membranoso (classe V). 
• Eritema característico em borboleta afeta a área facial (zigomático, dorso do nariz e faces). Também podem 
ocorrer urticária, bolhas, lesões maculopapulares e ulcerações. A exposição à luz do sol incita ou acentua 
o eritema 
• Histologicamente, as áreas envolvidas mostram degeneração vacuolar da camada basal da epiderme 
 
 
 
Deposição do anticorpo IgG em padrão 
granular, detectado por imunofluorescência. 
Um corte corado pela H&E exibe degeneração 
liquefativa da camada basal da epiderme e 
edema na junção dermoepidérmica. 
Uma microfotografia imunofluorescente 
com coloração para IgG revela depósitos de 
Ig ao longo da junção dermoepidérmica 
 
 
 
Caso 1 e 2 
LÚPUS ERITEMATOSO AGUDO 
• Ocorre invariavelmente no contexto de um flare de doença extracutânea e pode manifestar-se 
o Forma localizada inclui o clássico eritema malar em asa de borboleta distribuído simetricamente pelas 
regiões malares e ponte nasal, com edema associado. Estas lesões podem estender-se à região frontal, 
orelhas, mento, pescoço e V do decote, mas poupam, caracteristicamente, a pele foto protegida das 
pregas nasogenianas e da região submentoniana 
o Forma generalizada consiste num exantema morbiliforme com predileção pela pele das áreas foto 
expostas, dorso dos braços e mãos, poupando a das articulações inter-falângicas, de modo inverso ao 
que sucede na dermatomiosite. As lesões, em regra, são precipitadas ou exacerbadas pela exposição 
à radiação ultravioleta e resolvem rapidamente, em horas a semanas, sem cicatriz. 
• HISTOLOGICAMENTE 
o Caracteriza-se por alterações subtis, incluindo escasso infiltrado inflamatório mononucleado focal na 
junção dermo-epidérmica, com exocitose de linfócitos e discretas alterações de tipo 
degenerativo/vacuolar nos queratinócitos basais, ou seja, dermite de interface pauci-inflamatória 
o A epiderme, que habitualmente é focalmente acantótica, pode exibir áreas de adelgaçamento 
suprajacente às alterações vacuolares dos queratinócitos. 
o A necrose de queratinócitos é rara na fase inicial. 
o As ectasias vasculares presentes na derme superficial relacionam-se com o aspeto clínico eritematoso 
das lesões, com pouca ou nenhuma infiltração à palpação 
o O habitual tom basofílico da derme profunda resulta da presença de depósitos mucinosos, que podem 
ser evidenciados pela coloração pelo ferro coloidal ou azul de Alcian. 
 
o A membrana basal epidérmica, em regra, não está espessada, mas pode apresentar reduplicação 
linear, mais evidente na coloração pelo ácido periódico de Schiff (PAS). Nas lesões mais recentes 
podem observar-se neutrófilos na junção dermo-epidérmica, que provavelmente estão envolvidos no 
processo inflamatório estimulado pelo sistema imune inato 
 
 
 
 
 
 
 
 
Caso 3 
Lúpus eritematoso subagudo 
• Caracteriza-se por lesões cutâneas eritematosas não infiltradas, geralmente simétricas, não cicatriciais,e 
recidivantes, mais frequentes em áreas foto expostas, especialmente nas áreas laterais da face, V do 
decote, dorso superior, ombros e superfície extensora dos membros, embora alguns casos possam ser 
generalizados. 
Focos de infiltrado inflamatório 
mononucleado na junção 
dermo-epidérmica associado a 
exocitose linfocitária e ectasias 
vasculares na derme superficial 
Esboço de reduplicação da 
membrana basal da epiderme 
FORMA LOCALIZADA 
FORMA GENERALIZADA 
Focos de acantose com alterações da maturação 
epidérmica compatíveis com recidiva de LE agudo, 
dermite de interface pauci-inflamatória e tom basofílico 
da derme reticular (depósitos mucinosos). 
 
• Variantes clínicas: a anular ou policíclica e a papular-escamosa ou psoriasiforme, embora alguns doentes 
desenvolvam características de ambas. 
• Os achados serológicos típicos do LE subagudo incluem, para além da positividade dos ANA em 60-80% 
dos casos,4 a elevação dos anticorpos anti-Ro/SSA (70-90%) e anti-La/SSB (30-50%), embora estes não 
sejam essenciais para o diagnóstico. 
• HISTOLOGICAMENTE 
o As alterações do tipo degenerativo dos queratinócitos basais são mais acentuadas do que no LE agudo, 
com a presença de queratinócitos apoptóticos (corpos citoides) em níveis suprabasais. A exocitose de 
linfócitos com satelitose ao redor dos corpos citoides é uma alteração característica 
o Habitualmente, o infiltrado inflamatório é superficial e a dermite de interface pode conter um padrão 
híbrido: alternância de áreas pauci-inflamatórias com áreas de infiltrado denso em banda. 
o Cursa frequentemente com atrofia epidérmica, com diminuição ou mesmo ausência da camada de 
células granulares 
o Em geral, a membrana basal está moderadamente espessada e a identificação dos depósitos de 
mucopolissacarídeos ácidos na derme é útil no diagnóstico diferencial, sobretudo com dermatoses 
liquenóides. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Caso 4 
Lúpus eritematoso subagudo induzido pela terbinafina 
• A terbinafina foi recentemente implicada como o fármaco causal mais frequente de LE subagudo num estudo 
Sueco 
Histologicamente, aparente atrofia e esboço 
de retilinização da epiderme, com redução ou 
ausência da camada de células granulares. 
Hialinização da derme papilar. Em pormenor, 
alterações do tipo degenerativo da interface 
associadas a infiltrado inflamatório 
mononucleado intersticial e perivascular na 
derme superficial. 
Histologicamente, dermite de interface com 
acentuadas alterações degenerativas e derme 
com infiltrado inflamatório mononucleado 
denso em banda. Corpos citoides 
proeminentes e em localização suprabasal. 
Pormenor da exocitose de linfócitos com 
satelitose (círculos azuis) em redor de corpos 
citoides. 
 
• Os achados histopatológicos incluem características do LE subagudo idiopático, nomeadamente dermite 
de interface com corpos citoides a vários níveis da epiderme e depósitos mucinosos na derme. No entanto, 
nesta forma induzida por fármacos observa-se, frequentemente, hiperqueratose orto e paraqueratósica 
focal, infiltrado inflamatório perivascular na derme profunda e a presença de ocasionais eosinófilos 
intersticiais e perivasculares 
 
 
 
 
Caso 5 
Lúpus eritematoso discóide clássico 
• Trata-se do subtipo mais comum de LE cutâneo crónico e caracteriza-se por placas arredondadas, 
eritematosas, infiltradas, por vezes, com discromia periférica e escama aderente, que quando removida 
exibe, tipicamente, espículas queratósicas na superfície inferior, denominadas como “carpet tack” na 
literatura anglo-saxónica. 
• As lesões evoluem, tipicamente, para cicatrizes atróficas21, estando descrita a ocorrência de carcinoma 
espinhocelular em lesões de longa duração4. Na sua forma localizada, atingindo apenas a cabeça e o 
pescoço, associa-se a um risco de aproximadamente 5% de LE extracutâneo, que aumenta para 20% na 
forma generalizada 
• O envolvimento facial é comum, com predileção pelas áreas peri-orificiais. O couro cabeludo, as 
sobrancelhas e a pele da barba podem ser atingidos com risco de evolução para alopécia cicatricial 
secundária à destruição dos folículos pilosos; pode cursar com envolvimento ungueal. 
• Histologicamente observa-se hiperqueratose ortoqueratósica, atrofia epidérmica e dilatação dos orifícios 
foliculares, com queratose folicular que, em regra, é exuberante e responsável pelo sinal clínico “carpet 
tack”. A dermite de interface envolve,preferencialmente, a unidade pilossebácea, com atrofia ou mesmo 
perda das glândulas sebáceas. 
Erupção cutânea em placas, anulares, 
assintomáticas dispersas pelo tronco e 
membros superiores com aparecimento 7 dias 
depois do início de terbinafina (250mg/dia, 
p.o.), devido lesão única de tinha do corpo 
(seta preta), confirmada por cultura com 
isolamento de Trichophyton rubrum. 
Analiticamente, elevação dos ANA, anti-Ro e 
anti-La. Histologicamente, epiderme com 
hiperqueratose orto- e paraqueratósica focal 
(*), dermite de interface e matriz basofílica 
entre as fibras de colagénio da derme, 
resultante de depósitos mucinosos. 
Corpos citoides dispersos, 
num padrão de tipo citotóxico 
das lesões de LE subagudo, 
acompanhada de normalização 
das alterações serológicas. 
 
 
 
 
 
Caso 6 
Lúpus eritematoso túmido 
• É uma das variantes mais fotossensíveis, em que as alterações da interface específicas de LE cutâneo são 
escassas ou virtualmente ausentes; na maioria dos casos não há evidência de doença extracutânea ou 
positividade de auto-anticorpos, sendo controverso se este é um verdadeiro subtipo de LE cutâneo ou uma 
entidade independente 
• Caracteriza-se clinicamente por pápulas e placas eritemato-violáceas, urticariformes e edematosas, não 
cicatriciais, sem evidência de escama suprajacente. 
• Histologicamente 
o Consiste em alterações na derme (papilar e reticular), que incluem infiltrado inflamatório mononucleado 
perivascular e perianexial e depósitos abundantes de mucina, num padrão que pode lembrar o LE 
discóide foliculotrópico, embora sem espessamento da membrana basal da epiderme, nem dermite de 
interface perifolicular 
• Esta histopatologia típica, associada à fotossensibilidade e à resposta excelente aos antimaláricos, 
configura esta entidade no espetro do LE cutâneo 
A - Epiderme retilinizada, com hiperqueratose ortoqueratósica, infiltrado inflamatório 
mononucleado denso, perivascular e perianexial, na derme superficial e profunda. Em 
pormenor, queratose folicular, dermite de interface envolvendo, predominantemente, 
as unidades pilossebáceas, e ectasias vasculares na derme superficial. 
B - Orifícios foliculares dilatados com 
hiperqueratose folicular e atrofia das glândulas 
sebáceas. Dermite de interface peri folicular e tom 
basofílico da derme reticular (depósitos 
mucinosos). sebáceas. Dermite de interface peri 
folicular e tom basofílico da derme reticular 
(depósitos mucinosos). 
C - Espessamento irregular da 
membrana basal da epiderme 
 
 
Caso 7 
Paniculite lúpica 
• A paniculite lúpica cursa com nódulos subcutâneos firmes, 1 a 3 cm de maior diâmetro, que regridem ao 
longo do tempo, com atrofia da derme e do tecido celular subcutâneo, causando depressões cutâneas 
características, com infiltração, mais frequentes na cabeça, raiz dos membros, mamas e nádegas. 
• A superfície cutânea pode ser normal ou associar-se a alterações de LE discóide, nomeadamente eritema, 
atrofia, hiperqueratose, nestes casos designa-se por LE profundo. Estas lesões, em regra, são 
assintomáticas, mas podem calcificar ou ulcerar, provocando dor 
• A pesquisa de auto-anticorpos é, frequentemente, negativa e os sintomas sistémicos de LE, raramente 
presentes, são de gravidade reduzida 
• Histologicamente 
o É predominantemente lobular, com infiltrado inflamatório mononucleado denso, por vezes com esboço 
de folículos linfóides, constituído por linfócitos, histiócitos e plasmócitos. Pode observar-se infiltração da 
parede dos vasos por linfócitos, com apagamento do contorno das células endoteliais e obliteração 
parcial do lúmen vascular, contendo ocasionalmente fibrina, um padrão de tipo “vasculite linfocítica” 
o A identificação ocasional de depósitos de mucina na derme pode ser útil no diagnóstico 
o A necrose hialina dos adipócitos é gradualmente substituída por tecido fibroso nos estadios mais 
avançados da progressão das lesões subcutâneas 
Infiltrado inflamatório mononucleado, 
exclusivamente perivascular e perianexial, 
na derme superficial e profunda. 
A abundância de depósitos de 
mucopolissacarídeos ácidos na derme 
realçada pelo ferro coloidal 
Epiderme e membrana basal sem 
alterações valorizáveis 
 
 
 
 
Depressões crateriformes na raiz dos 
membros superiores 
Histologicamente, paniculite, 
predominantemente lobular, com 
infiltrado inflamatório mononucleado 
denso 
Infiltrado inflamatório 
constituído por linfócitos, 
histiócitos e plasmócitos 
Linfócitos na parede dos vasos 
com estenose do lúmen 
 
• A espondilite anquilosante provoca a destruição da cartilagem articular e anquilose óssea, 
especialmente das articulações sacroilíacas e apofisárias (entre tuberosidades e processos 
vertebrais). 
• É também conhecida como espondilite reumatoide e doença de Marie-Strümpell. 
• A doença que envolve as articulações sacroilíacas e as vértebras se torna sintomática na 2ª e 3ª décadas 
de vida, como dor lombar e imobilidade da coluna vertebral. 
• O envolvimento das articulações periféricas, como os quadris, joelhos e ombros, ocorre em pelo menos um 
terço dos pacientes. 
• Aproximadamente 90% dos pacientes são positivos para HLA-B27; associações também foram encontradas 
com o gene do receptor de IL-23. 
• A inflamação da inserção tendinoligamentar leva às suas ossificações, produzindo fusão de corpos 
vertebrais e projeções ósseas que resultam em imobilidade espinal grave. 
• Geralmente se torna sintomática na segunda e terceira décadas de vida. 
• Os indivíduos afetados apresentam de modo característico a dor lombar, que frequentemente segue um 
curso progressivo crônico. O envolvimento das articulações periféricas também pode acontecer. 
• A fratura da coluna, uveíte, aortrite e amiloidose são outras complicações reconhecidas.