Introdução à Farmacologia do SNC

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Farmacologi� d� SNC
O SNC é constituído pelo encéfalo e pela
medula espinal e é responsável pela
integração da informação sensorial e
geração de saída motora e outros
comportamentos necessários para
interagir com sucesso com o ambiente e
aprimorar a sobrevivência da
espécie.
As membranas dos neurônios contêm
dois tipos de canais definidos com base
nos mecanismos que controlam os seus
portões (abertura e fechamento): os
canais regulados por voltagem e os
canais regulados por ligantes.
Os neurotransmissores exercem seus
efeitos sobre os neurônios por sua ligação
a duas classes distintas de receptores.
A primeira classe é designada como
canais regulados por ligantes ou
receptores ionotrópicos.
Esses receptores consistem em múltiplas
subunidades, e a ligação do
neurotransmissor ligante abre diretamente
o canal, que constitui uma parte
integrante do complexo do receptor.
Esses canais são insensíveis ou apenas
fracamente sensíveis ao potencial de
membrana.
A ativação desses canais costuma
resultar em uma breve abertura (de
alguns milissegundos até dezenas de
milissegundos) do canal. Os canais
regulados por ligantes são responsáveis
pela transmissão sináptica rápida típica
das vias hierárquicas do SNC.
A segunda classe de receptor de
neurotransmissores é designada como
receptores metabotrópicos.
Trata-se de receptores acoplados à
proteína G, que atravessam sete vezes a
membrana. A ligação do neurotransmissor
a esse tipo de receptor não resulta em
regulação direta de um canal. Na
verdade, a ligação ao receptor envolve
uma proteína G, resultando na produção
de segundos mensageiros que medeiam
cascatas de sinalização intracelulares.
Nos neurônios, a ativação dos receptores
metabotrópicos de neurotransmissores
frequentemente leva à modulação de
canais regulados por voltagem.
Essas interações podem ocorrer
inteiramente dentro da membrana e são
designadas como vias delimitadas pela
membrana.
Nesse caso, a proteína G
(frequentemente a subunidade βγ)
interage diretamente com o canal iônico
regulado por voltagem. Em geral, dois
tipos de canais iônicos regulados por
voltagem constituem os alvos dessa forma
de sinalização: os canais de cálcio e os
canais de potássio.
Quando as proteínas G interagem com os
canais de cálcio, elas inibem a função do
canal. Esse mecanismo é responsável
pela inibição da liberação do
neurotransmissor que ocorre quando os
receptores metabotrópicos pré-sinápticos
são ativados. Em contrapartida, quando
esses receptores são pós-sinápticos, eles
ativam os canais de potássio (causam sua
abertura), resultando em inibição
pós-sináptica lenta.
Os receptores metabotrópicos também
podem modular os canais regulados por
voltagem de maneira menos direta, pela
geração de segundos mensageiros
difusíveis.
Um exemplo clássico desse tipo de ação
é fornecido pelo receptor β-adrenérgico,
que gera AMP cíclico (AMPc) pela
ativação da adenililciclase.
OBS: Enquanto as ações delimitadas pela
membrana ocorrem dentro de
microdomínios na membrana, os efeitos
mediados pelos segundos mensageiros
podem ocorrer em distâncias
consideráveis.
Por fim, uma importante consequência da
participação das proteínas G na
sinalização do receptor é o fato de que,
diferentemente do efeito breve dos
receptores ionotrópicos, os efeitos da
ativação dos receptores metabotrópicos
podem durar dezenas de segundos até
minutos. Os receptores metabotrópicos
predominam nos sistemas neuronais
difusos do SNC.
A comunicação entre neurônios do SNC
ocorre por meio de sinapses químicas na
maioria dos casos. (Alguns exemplos de
acoplamento elétrico entre neurônios
foram documentados, e esse
acoplamento pode desempenhar uma
função na sincronização da descarga
neuronal. Entretanto, é improvável que
essas sinapses elétricas constituam um
importante local de ação de fármacos.)
Quando uma via excitatória é estimulada,
registra-se uma pequena despolarização
ou potencial excitatório pós-sináptico
(PEPS).
Esse potencial é causado pela ação do
transmissor excitatório sobre um receptor
ionotrópico, causando um aumento da
permeabilidade a cátions.
À medida que sinapses excitatórias
adicionais são ativadas, há uma soma
graduada dos PEPS para aumentar o
tamanho da despolarização.
Quando um número suficiente de fibras
excitatórias é ativado, o PEPS despolariza
a célula pós-sináptica até o limiar,
ocorrendo a geração de um potencial de
ação tudo ou nada. De modo alternativo,
se houver disparo repetitivo de uma
entrada excitatória, a soma temporal dos
PEPS também pode alcançar o limiar do
potencial de ação.
Quando uma via inibitória é estimulada, a
membrana pós-sináptica é
hiperpolarizada, devido à abertura seletiva
dos canais de cloreto, produzindo um
potencial inibitório pós-sináptico (PIPS).
Entretanto, tendo em vista que o potencial
de equilíbrio para o cloreto é apenas
ligeiramente mais negativo do que o
potencial de repouso, a hiperpolarização é
pequena e só contribui modestamente
para a ação inibitória.
A abertura do canal de cloreto durante o
PIPS provoca “vazamento” no neurônio,
de modo que é mais difícil alcançar
mudanças no potencial de membrana.
Esse efeito de desvio diminui a mudança
no potencial de membrana durante o
PEPS. Em consequência, um PEPS que
evocou um potencial de ação em
condições de repouso não consegue
evocar um potencial de ação durante o
PIPS.
Um segundo tipo de inibição é a inibição
pré-sináptica.
Foi descrita pela primeira vez em fibras
sensoriais que entram na medula espinal,
onde os terminais sinápticos excitatórios
recebem sinapses denominadas sinapses
axoaxônicas. Quando ativadas, as
sinapses axoaxônicas reduzem a
quantidade de transmissor liberado dos
terminais das fibras sensoriais.
É interessante observar a presença de
receptores inibitórios pré-sinápticos em
quase todos os terminais pré-sinápticos
no cérebro, embora as sinapses
axoaxônicas pareçam estar restritas à
medula espinal.
No cérebro, o transmissor pode sair da
sinapse e ativar receptores pré-sinápticos,
seja na mesma sinapse (autorreceptor) ou
em sinapses vizinhas.
Locais de ação dos fármacos:
Praticamente todos os fármacos que
atuam no SNC produzem seus efeitos ao
modificar alguma etapa da transmissão
sináptica química.
Os fármacos que atuam na síntese, no
armazenamento, no metabolismo e na
liberação de neurotransmissores estão
incluídos na categoria pré-sináptica.
A transmissão sináptica pode ser
deprimida pelo bloqueio da síntese ou do
armazenamento do transmissor.
Por exemplo, a reserpina causa depleção
das sinapses monoamínicas de
transmissores ao interferir no
armazenamento intracelular.
O bloqueio do catabolismo do transmissor
no interior do terminal nervoso pode
aumentar as concentrações do
transmissor, e foi relatado que aumenta a
quantidade de transmissor liberada por
impulso.
Os fármacos também podem alterar a
liberação dos transmissores. A
anfetamina, um estimulante, induz a
liberação de catecolaminas das sinapses
adrenérgicas.
Uma vez liberado na fenda sináptica, a
ação do transmissor termina em
decorrência de sua captação ou
degradação.
No caso da maioria dos
neurotransmissores, existem mecanismos
de captação no terminal sináptico, bem
como na neuróglia circundante.
Por exemplo, a cocaína bloqueia a
captação das catecolaminas nas sinapses
adrenérgicas e, portanto, potencializa a
ação dessas aminas.
Entretanto, a acetilcolina é inativada por
meio de degradação enzimática, e não
pela sua recaptação.
As anticolinesterases bloqueiam a
degradação da acetilcolina e, portanto,
prolongam a sua ação.
Na região pós-sináptica, o receptor do
transmissor proporciona o principal local
de ação dos fármacos.
Os fármacos podem atuar como agonistas
do neurotransmissor, como os opioides,
que reproduzem a ação da encefalina, ou
podem bloquear a função do receptor.
O antagonismo dos receptores constitui
um mecanismo de ação comum dos
fármacos do SNC.
Um exemplo é o bloqueio do receptor de
glicina, um transmissor inibitório, pela
estricnina. Esse bloqueio, que é
subjacente à ação convulsivante da
estricnina, ilustra como o bloqueio dos
processosinibitórios resulta em excitação.
Os fármacos também podem atuar
diretamente sobre o canal iônico dos
receptores ionotrópicos.
Por exemplo, o anestésico cetamina
bloqueia o subtipo NMDA de receptores
ionotrópicos de glutamato por meio de
sua ligação ao poro do canal iônico.
No caso dos receptores metabotrópicos,
os fármacos podem atuar em qualquer
uma das etapas distais ao receptor. Talvez
o melhor exemplo seja fornecido pelas
metilxantinas, que são capazes de
modificar as respostas do
neurotransmissor mediadas pelo segundo
mensageiro, o AMPc. Em altas
concentrações, as metilxantinas
produzem elevação dos níveis de AMPc
ao bloquear o seu metabolismo,
prolongando, assim, a sua ação.
De acordo com o ponto de vista
tradicional, a sinapse funciona como uma
válvula, transmitindo a informação em
uma única direção.
Entretanto, sabe-se hoje que a sinapse
pode gerar sinais que retroalimentam o
terminal pré-sináptico, modificando a
liberação do transmissor.
Os endocanabinoides representam o
melhor exemplo documentado dessa
sinalização retrógrada. A atividade
pós-sináptica leva à síntese e à liberação
de endocanabinoides que, em seguida,
ligam-se aos receptores no terminal
pré-sináptico.
ORGANIZAÇÃO CELULAR DO
CÉREBRO:
Sistemas hierárquicos:
Os sistemas hierárquicos incluem todas
as vias diretamente envolvidas na
percepção sensorial e no controle motor.
Em geral, essas vias são claramente
delineadas, sendo compostas de grandes
fibras mielinizadas, que frequentemente
podem conduzir potenciais de ação em
uma velocidade de mais de 50 m/s. A
informação costuma ser fásica e ocorre
em salvas de potenciais de ação.
Nos sistemas sensoriais, a informação é
processada de modo sequencial por
integrações sucessivas em cada núcleo
de relé em seu trajeto para o córtex. A
ocorrência de uma lesão em qualquer
ligação incapacita o sistema.
Dentro de cada núcleo e no córtex,
existem dois tipos de células: os
neurônios de relé ou de projeção e os
neurônios de circuito local.
Os neurônios de projeção formam as vias
de interconexão que transmitem sinais ao
longo de grandes distâncias. Os corpos
celulares desses neurônios são
relativamente grandes e seus axônios
podem se projetar por grandes distâncias,
mas também emitem pequenos colaterais
que fazem sinapse em interneurônios
locais. Esses neurônios são excitatórios e
suas influências sinápticas, que envolvem
receptores ionotrópicos, são de duração
muito curta. O transmissor excitatório
liberado dessas células é, na maioria dos
casos, o glutamato.
Os neurônios de circuito local são em
geral menores que os neurônios de
projeção, e seus axônios ramificam-se na
proximidade imediata do corpo celular.
Esses neurônios são, em sua maioria,
inibitórios, e liberam GABA ou glicina.
Fazem sinapse principalmente no corpo
celular dos neurônios de projeção, mas
também podem fazer sinapse nos
dendritos dos neurônios de projeção, bem
como entre si.
Os dois tipos comuns de vias para esses
neurônios incluem as vias de
retroalimentação recorrentes e as vias de
anteroalimentação. Uma classe especial
de neurônios de circuito local na medula
espinal forma sinapses axoaxônicas nos
terminais dos axônios sensitivos.
Sistemas neuronais inespecíficos ou
difusos:
Os sistemas neuronais que contêm muitos
dos outros neurotransmissores, incluindo
as monoaminas e a acetilcolina, diferem
de várias maneiras fundamentais dos
sistemas hierárquicos.
Esses neurotransmissores são produzidos
apenas por um número limitado de
neurônios, cujos corpos celulares estão
localizados em pequenos núcleos
distintos, frequentemente no tronco
encefálico.
Como os axônios desses neurônios de
projeção difusa são finos e não
mielinizados, a sua condução é muito
lenta, de cerca de 0,5 m/s. Os axônios
ramificam-se repetidamente e são muito
divergentes.
Ramificações do mesmo neurônio podem
inervar várias partes funcionalmente
diferente do SNC, fazendo sinapse em
neurônios dentro dos sistemas
hierárquicos e modulando-os. No
neocórtex, essas fibras exibem uma
organização tangencial e, portanto,
podem influenciar grandes áreas do
córtex.
Além disso, os neurotransmissores
utilizados por sistemas neuronais difusos,
incluindo a norepinefrina, atuam, em sua
maioria, predominantemente nos
receptores metabotrópicos e, portanto,
iniciam efeitos sinápticos de longa
duração.
Com base nessas observações, fica claro
que os sistemas de monoaminas não
podem transmitir tipos topograficamente
específicos de informação; em vez disso,
grandes áreas do SNC precisam ser
afetadas simultaneamente e de maneira
bastante uniforme.
Por conseguinte, não é surpreendente
que esses sistemas tenham sido
implicados em funções globais, como
iniciar o sono e despertar, assim como a
atenção, o apetite e os estados
emocionais.
DEPRESSÃO:
O diagnóstico de depressão depende
principalmente de uma entrevista clínica.
O transtorno depressivo maior (TDM)
caracteriza-se por humor deprimido na
maior parte do dia, durante pelo menos
duas semanas, ou por perda de interesse
ou prazer na maioria das atividades ou
por ambos. Além disso, a depressão
caracteriza-se por distúrbio do sono e do
apetite e por déficits na cognição e perda
de energia. Pensamentos de culpa,
inutilidade e suicidas são comuns.
Fisiopatologia:
Além do conceito mais antigo, segundo o
qual a ocorrência de um déficit na função
ou na quantidade de monoaminas (a
hipótese monoaminérgica) é fundamental
na biologia da depressão, há evidências
de que os fatores neurotróficos e
endócrinos desempenham uma
importante função (a hipótese
neurotrófica).
Há evidências substanciais sobre a
importante função desempenhada por
fatores de crescimento dos nervos, como
o fator neurotrófico derivado do encéfalo
(BDNF, de brain-derived neurotrophic
factor), na regulação da plasticidade
neural, resiliência e neurogênese.
Os dados sugerem que a depressão está
associada a uma perda do suporte
neurotrófico, e que as terapias
antidepressivas efetivas aumentam a
neurogênese e a conexão sináptica nas
áreas corticais, como o hipocampo.
Acredita-se que o BDNF exerça a sua
influência sobre a sobrevida neuronal e
efeitos de crescimento ao ativar a
tirosina-cinase do receptor B tanto nos
neurônios como na glia.
A infusão direta de BDNF no
mesencéfalo, no hipocampo e nos
ventrículos laterais de roedores tem um
efeito semelhante ao dos antidepressivos
em modelos animais.
Além disso, todas as classes conhecidas
de antidepressivos estão associadas a um
aumento dos níveis de BDNF em modelos
animais com a administração crônica
(mas não aguda).
Esse aumento nos níveis de BDNF está
consistentemente associado ao aumento
da neurogênese no hipocampo nos
modelos animais.
Outras intervenções consideradas efetivas
no tratamento da depressão maior,
inclusive a eletroconvulsoterapia, também
parecem estimular acentuadamente os
níveis de BDNF e a neurogênese no
hipocampo de modelos animais.
A hipótese monoaminérgica da depressão
sugere que a depressão está relacionada
com uma deficiência quantidade ou na
função da serotonina (5-HT), norepinefrina
(NE) e dopamina (DA) corticais e límbicas.
Os pacientes que respondem aos
antidepressivos não adrenérgicos, como a
desipramina, têm menos tendência a
sofrer recidiva com uma dieta desprovida
de triptofano.
Além disso, a depleção das catecolaminas
em pacientes deprimidos que
anteriormente responderam a agentes
não adrenérgicos também tende a estar
associada à ocorrência de recidiva.
A administração de um inibidor da síntese
de norepinefrina também está associada
a um rápido retorno dos sintomas
depressivos em pacientes que respondem
a antidepressivos noradrenérgicos, mas
não necessariamente naqueles que
respondem a antidepressivos
serotoninérgicos.
*Além das monoaminas, o
neurotransmissor excitatório glutamato
parece ser importante na fisiopatologia da
depressão.
Fatores neuroendócrinos na fisiopatologia
da depressão:
Sabe-se que a depressão está associada
a diversas anormalidades hormonais.
Entre os mais importantes desses
achados, estão anormalidades do eixo
HHSR em pacientes com TDM. Além
disso, oTDM está associado a níveis
elevados de cortisol, não supressão da
liberação do hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH) no teste de
supressão com dexametasona e elevação
crônica dos níveis do hormônio de
liberação da corticotrofina.
A importância dessas anormalidades do
eixo HHSR não está bem esclarecida,
porém acredita-se que indiquem uma
desregulação do eixo dos hormônios do
estresse.
É mais comum que tipos mais graves de
depressão, como a psicótica, associem-se
a anormalidades do eixo HHSR do que
formas mais leves.
Sabe-se que tanto os glicocorticoides
exógenos como a elevação do cortisol
endógeno estão associados a sintomas
de humor e déficits cognitivos
semelhantes àqueles observados no
TDM.
Foi também relatada a ocorrência de
desregulação da glândula tireoide em
pacientes deprimidos. Essas
anormalidades incluem redução da
resposta da tireotrofina ao hormônio de
liberação da tireotrofina e a elevações dos
níveis circulantes de tiroxina durante
estados deprimidos. Com frequência, o
hipotireoidismo clínico ocorre com
sintomas depressivos, que desaparecem
com a suplementação com hormônio
tireoidiano. Os hormônios tireoidianos
também são usados em associação com
antidepressivos convencionais para
aumento dos efeitos terapêuticos desses
últimos.
Por fim, os esteroides sexuais também
estão implicados na fisiopatologia da
depressão. Acredita-se que os estados de
deficiência de estrogênio, que ocorrem
nos períodos pós-parto e pós-menopausa,
desempenham uma função na etiologia
da depressão em algumas mulheres. De
forma semelhante, a deficiência grave de
testosterona nos homens está algumas
vezes associada a sintomas depressivos.
A terapia de reposição hormonal em
homens e mulheres com hipogonadismo
pode estar associada à melhoria do
humor e à diminuição dos sintomas
depressivos.
ESQUIZOFRENIA:
A esquizofrenia é considerada um
transtorno de neurodesenvolvimento. Isso
significa a presença de alterações
estruturais e funcionais do cérebro até
mesmo in utero em alguns pacientes, ou o
seu desenvolvimento na infância e
adolescência, ou ambos.
HIPÓTESE SEROTONINÉRGICA:
Foi constatado que o bloqueio dos
receptores 5-HT2A representa um
fator-chave no mecanismo de ação da
principal classe de agentes antipsicóticos
atípicos, dos quais a clozapina é o
protótipo, e que incluem, por ordem de
introdução na prática médica mundial, a
melperona, risperidona, zotepina,
blonanseína, olanzapina, quetiapina,
ziprasidona, aripiprazol, sertindol,
paliperidona, iloperidona, asenapina e
lurasidona.
Esses fármacos são agonistas inversos
do receptor 5-HT2A, isto é, bloqueiam a
atividade constitutiva desses receptores.
Esses receptores modulam a liberação de
dopamina, norepinefrina, glutamato,
GABA e acetilcolina, entre outros
neurotransmissores, no córtex, na região
límbica e no estriado.
A estimulação dos receptores 5-HT2A
leva à despolarização dos neurônios
glutamatérgicos, mas também à
estabilização dos receptores
N-metil-d-aspartato (NMDA) nos
neurônios pós-sinápticos.
Recentemente, foi constatado que os
alucinógenos são capazes de modular a
estabilidade de um complexo constituído
por receptores 5-HT2A e NMDA.
A estimulação dos receptores 5-HT2C
proporciona um meio adicional de modular
a atividade dopaminérgica cortical e
límbica. A estimulação dos receptores
5-HT2C leva à inibição da liberação
cortical e límbica de dopamina. Muitos
agentes antipsicóticos atípicos, por
exemplo, a clozapina, a asenapina e a
olanzapina, são agonistas inversos do
5-HT2C.
HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA:
Continua muito relevante para a
compreensão das principais dimensões
da esquizofrenia, como sintomas positivos
e negativos (embotamento emocional,
isolamento social, falta de motivação),
comprometimento cognitivo e,
possivelmente, depressão.
Várias evidências sugerem que a
atividade dopaminérgica límbica
excessiva desempenha uma função na
psicose: (1) muitos fármacos
antipsicóticos bloqueiam acentuadamente
os receptores D2 pós-sinápticos no
sistema nervoso central (SNC), sobretudo
no sistema mesolímbico e no
estriatal-frontal, o que inclui agonistas
parciais da dopamina, como o aripiprazol
e o bifeprunox; (2) os fármacos que
aumentam a atividade dopaminérgica,
como a levodopa, as anfetaminas e a
bromocriptina e apomorfina, agravam a
esquizofrenia ou produzem psicose de
novo em alguns pacientes; (3) foi
constatado que a densidade de
receptores de dopamina post mortem está
aumentada nos cérebros de
esquizofrênicos que não foram tratados
com fármacos antipsicóticos; (4) alguns
estudos post mortem de indivíduos
esquizofrênicos, mas nem todos,
relataram um aumento dos níveis de
dopamina e da densidade de receptores
D2 no nucleus accumbens, caudado e
putame; (5) os exames de imagem
demonstraram uma liberação aumentada
de dopamina estriatal induzida por
anfetaminas, aumento da ocupação basal
dos receptores D2 estriatais pela
dopamina extracelular e outras medidas
compatíveis com aumento da síntese e
liberação de dopamina estriatal.
HIPÓTESE GLUTAMATÉRGICA:
O glutamato é o principal
neurotransmissor excitatório no cérebro.
A fenciclidina (PCP) e a cetamina são
inibidores não competitivos do receptor
NMDA, que exacerbam tanto o
comprometimento cognitivo como a
psicose em pacientes com esquizofrenia.
A PCP e uma substância relacionada,
MK-801, aumentam a atividade
locomotora e, de forma aguda ou crônica,
uma variedade de prejuízos cognitivos em
roedores e primatas.
Esses efeitos foram amplamente
utilizados como meio para desenvolver
novos fármacos antipsicóticos capazes de
aumentar a atividade cognitiva.
Os antagonistas seletivos de 5-HT2A,
bem como os fármacos antipsicóticos
atípicos, são muito mais potentes do que
os antagonistas D2 no bloqueio desses
efeitos da PCP e MK-801.
Esse foi o ponto inicial para a hipótese de
que a hipofunção dos receptores NMDA,
localizados nos interneurônios
GABAérgicos, resultando em diminuição
das influências inibitórias na função
neuronal, contribui para a esquizofrenia.
A diminuição da atividade GABAérgica
pode induzir uma desinibição da atividade
glutamatérgica distal, podendo levar a
uma hiperestimulação dos neurônios
corticais por meio de receptores não
NMDA.
Referência:
KATZUNG B.G.;TREVOR A.J.;
Farmacologia básica e clínica – 13. ed. –
Porto Alegre: AMGH, 2017.