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Relação do diâmetro com a probabilidade de desenvolver metástase: ----------------ANGIOGÊNESE x METÁSTASE---------------- ➔ São processos funcionalmente relacionados, pois ambos envolvem uma tríade de eventos fisiopatológicos: - Mobilidade celular; - Proteólise tecidual; - Proliferação celular; ---------------COMO OCORRE A METÁSTASE--------------- 1. Interações célula-célula e célula-matriz. 2. Liberação de células tumorais a partir do tumor primário 3. Intravasão e migração no sistema linfático ou vasos sanguíneos. Para se disfarçar dentro da corrente sanguínea, as células se juntam às plaquetas, evitando que o sistema imune as reconheça. 4. Ancoramento no sistema capilar do órgão alvo e extravasamento, permitindo a presença de células cancerosas em outros tecidos. Elas podem ficar dormentes por anos até conseguirem se tornar macrometástases. ➔ As micrometástases que se espalham pelo corpo podem conseguir a capacidade de se tornar macrometástases, portanto as células descendentes também terão essa capacidade, o que torna o processo metastático rápido. ----------------INTERAÇÕES NA METÁSTASE--------------- ➔ Classes principais de receptores celulares envolvidos nas interações para a perda de adesão célula-célula e célula-matriz: Caderinas ➔ Ligam o citoesqueleto de uma célula às suas vizinhas, formando uma unidade de ligação mecânica. ➔ Esta ligação contribui para a integridade mecânica do tecido. ➔ As junções celulares podem falhar em consequência das mutações que alteram moléculas de adesão celular (CAMs). ➔ Perda da função do alelo do gene (CDH1) que codifica a E-Caderina: Integrinas ➔ São proteínas de membrana que se ligam à matriz extracelular (MEC). ➔ As integrinas fazem ligação entre o citoesqueleto de actina a as fibras da MEC, tais como colágeno e fibronectina. MUTAÇÕES E A SECREÇÃO DE PROTEASES ➔ Proteases: Enzimas que tem ação proteolítica ➔ Relação com o câncer: ➔ As proteases são fisiologicamente produzidas no organismo, participando de processos como a expressão gênica, diferenciação e morte celular e morfogênese. ➔ No câncer há o estímulo da expressão dessas enzimas em células vizinhas neoplásicas e não neoplásicas favorecendo a expansão tumoral. -----INTERAÇÕES CÉLULA-MATRIZ EXTRACELULAR------ ➔ A degradação da MEC mediada por algumas famílias de proteases extracelulares facilitando a migração tumoral: - Serina-proteases; - Cisteína-proteases; - Aspartato-proteases; - Metaloproteases; Biomarcadores: Quando há uma alta quantidade de proteases há uma probabilidade grande da presença de metástase, sendo possível avaliar a conduta terapêutica e a chance de melhora do paciente. Inibidores de proteases ➔ Serpin; ➔ Cistatinas; ➔ Inibidores de MMPs (TIMPS); ➔ Estudos demonstram que a utilização dos inibidores de proteases em células tumorais pode suprimir não só a metástase, mas também o crescimento tumoral e a neovascularização → Perspectivas terapêuticas. ------QUANDO AS JUNÇÕES CELULARES FALHAM?------- 1. Atravessar a membrana basal. 2. Remodelar o ambiente que as circundam. 3. Alcançar caminhos que podem facilitar a migração da célula. ------------ESCOLHA DO LOCAL DE METÁSTASE----------- Circulação sanguínea: Predileção Pulmões: A circulação do sangue venoso acaba no pulmão e devido a quantidade e o calibre dos capilares acaba sendo um local propício para a fixação de uma célula cancerosa. Fígado: A circulação porta também é de retorno e antes de chegar ao coração, o sangue passa pelo fígado. No fígado também há a presença de muitos capilares. --------TEMPO PARA DETECÇÃO DE METÁSTASES-------- ➔ É relativo, depende da agressividade do tumor. ➔ Da mesma forma que um tumor pode apresentar metástase rapidamente, outro pode levar anos para o “amadurecimento” das micrometástases. ➔ Como o tumor é capaz de regular o seu crescimento, a retirada de tumores primários pode desencadear o crescimento dos microtumores, já que estes estarão sem a regulação pelos agentes inibidores. ➔ Comparação de um tumor de mama primário e a sua metástase no cérebro:
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