Resumo Metabolismo Integrado

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Metabolismo Integrado
· Revival Bioquímica - Heitor
Glicemia em jejum: 70-90 mg/dl
Insulina age no pico da glicose, estimulando a célula beta pancreática a expor receptores de glicose, colocando-a para dentro, uma vez que é uma molécula altamente reativa e oxidante. Quando a glicemia volta ao nível basal, o glucagon age. Esse mecanismo de jogar a glicose para dentro da célula significa eliminar algo que é tóxico para o organismo e gerar energia/armazenamento como consequência. Alguns órgãos, como o fígado, não tratam a glicose como algo tóxico e o transporte é feito independentemente de insulina. A glicose é transportada por GLUT-2 e é fosforilada pela HK-IV (glucokinase: que só fosforila a molécula após determinada concentração da mesma e, indo a glicose-6-fosfato, sintetiza glicogênio. No caso das células beta pancreáticas, a presença de GLUT-2 (independente de insulina), transportador de alto Km (baixa afinidade por glicose, não satura em condições fisiológicas de glicose, e Vmax elevado que permite o transporte rápido concomitante ao aumento da glicemia), faz com que essas células “sintam” a glicose e traduzam a liberação de insulina. A glicose vai a piruvato, libera CO2 e H2O, além de gerar ATP. O aumento de ATP intracelular fosforila os canais de potássio, levando a uma despolarização da membrana, abrindo os canais de cálcio e o cálcio intracelular leva a liberação da insulina que está dentro das vesículas. O fígado é responsável pela manutenção da glicemia no jejum. O glucagon, produzido nas células alfa do pâncreas, estimula a lipólise, cetogênese (no fígado), além da produção hepática de glicose, mediada pela glicogenólise e gliconeogênese. 
· Efeito Metabólico de Hormônios – Mauro
O hormônio é uma molécula de qualquer natureza, com a função de sinalização e indução ou estimulação de respostas. Um neurotransmissor sempre é um hormônio, mas nem todo hormônio é um neurotransmissor. O efeito de um hormônio depende de qual célula está sendo sinalizada. A sinalização pode ser proveniente de ação autócrina (quando na mesma célula ou mesmo tipo celular), parácrina (em células adjacentes) ou endócrina (quando o hormônio cai na circulação, por exemplo: insulina sai da ilhota > pâncreas endócrino > porta hepática > veia hepática > coração > circulação> ...). 
O NO é um hormônio gasoso. 
A ação autócrina da insulina (na célula beta pancreática) é de produção de insulina. A ação da insulina parácrina é sobre as células alfa (glucagon) e delta (somatostatina). O tempo entre a sinalização e liberação de insulina é de, aproximadamente, 6 horas. 
“Precisa-se de mais insulina para inibir a secreção de glucagon do que para o músculo e tecido adiposo captarem glicose.”.
Hormônio tireoidiano: quanto mais hormônio, mais receptores beta adrenérgicos. 
Gastrina: melhora, endocrinamente, a resposta à insulina. É secretada a partir de estímulo mecânico. 
· Fome e Saciedade – Heitor
No epitélio intestinal há células produtoras de hormônios. Essas células são capazes de detectar aminoácidos, lipídeos, carboidratos, o fluxo intestinal e, em resposta a esses estímulos, temos os hormônios. Esses hormônios atuam no núcleo arqueado do hipotálamo, sobre os neurônios da fome e saciedade. Há dois conceitos “saciedade” e “saciação” que definem “o quanto preciso comer para parar de comer?” e “quanto tempo eu fico sem comer até sentir fome?”. Isso significa que, por mais que o indivíduo consuma a mesma quantidade de salada e feijoada, estamos tratando de conceitos diferentes de saciedade. Isto é, alimentos ricos em lipídeos e proteínas levam mais tempo para serem degradados e, por tanto, permitem uma saciedade mais prolongada, por exemplo. O organismo responde a conjuntos de sinalizações e não apenas a sinais isolados, e, aspectos como prazer e vida social têm grande peso. O controle hedônico da alimentação facilita a engorda. 
Hormônios relacionados a saciedade: 
1. GLP1 – é o principal hormônio produzido pelo TGI em resposta a alimentação. As células que possuem mecanorreceptores também produzem GLP1. 
2. Insulina – Está relacionada a uma saciedade aguda. Isso ocorre porque a insulina aumenta à medida que a glicemia aumenta e, em condições normais, a glicemia é aumentada após uma refeição. 
3. Leptina – Esse hormônio é produzido nos adipócitos e é liberado em resposta a um aumento do estoque de gordura. A leptina age em longo prazo. 
Neurônios produtores de POMC (clivada para geração de neurotransmissores) geram alfa-MSH, induzindo saciedade.
Hormônios relacionados a fome:
1. Grelina – Esse hormônio está ligado a manutenção do peso numa determinada faixa. Está relacionado ao controle homeostático da alimentação. A grelina atua sobre NPY (neuropeptídeo Y) que é um indutor de fome (inibido pelo alfa-MSH). Produzida a partir de estímulos de uma rotina. Normalmente, o pico de grelina é próximo dos horários em que a pessoa costuma se alimentar.
 OBS: A alimentação também é um tipo de estresse metabólico e, por isso, é importante manter uma rotina alimentícia e preparação do organismo para receber aquele estímulo. Quando isso não ocorre, o estresse tende a ser maior. 
OBS1: Pessoas que fazem plantão tendem a maior incidência de diabetes tipo II e obesidade porque o organismo não está adaptado/preparado para receber um café as 3h da manhã, por exemplo, que é um horário em que, normalmente, aquele individuo estaria dormindo (e não se alimentando).
OBS2: Dormir pouco também aumenta a incidência de obesidade porque desrespeita o ciclo circadiano. 
O ganho de peso está associado à resistência à insulina:
 GLP1
Ganho de Peso → Insulina → Resistência → Perda do Controle → Ganho de Peso
 Leptina 
· Diabetes – Heitor
O que caracteriza a diabetes são distúrbios da insulina. A glicemia alta é uma consequência. Os distúrbios podem ser dois: Na produção/secreção (DM I) ou pode haver uma resistência, levando a uma baixa resposta tecidual à insulina (DM II). 
Atualmente, 90% dos casos de diabetes são do tipo II, chamado anteriormente de “diabetes do adulto ou tardia”, mas essa definição não faz tanto sentido, levando em consideração que, devido aos hábitos da atualidade, a obesidade pode acometer até mesmo crianças. A DM II está associada a maus hábitos alimentares e, embora se ache que não há resposta à insulina, ela existe, apenas está reduzida. Também pode ocorrer de haver uma mutação no receptor de insulina, mas isso seria um caso mais incomum. 
Na DM I, também conhecida como diabetes juvenil ou precoce, há um peso de caráter genético, mas também pode estar relacionada à autoimunidade (quando linfócitos atacam as células beta pancreáticas). Entre os sintomas clínicos, temos polidipsia (muita sede), fraqueza, poliúria (excesso de urina) e perda de peso bastante rápida. Os dois últimos são mais característicos. O indivíduo ingere muita água porque urina muito e urina muito por conta da hiperglicemia que é tão alta/prolongada que satura o sistema de reabsorção de glicose na urina. Considerando que o nível normal de glicose na urina é zero (uma vez que reabsorvemos toda, em condições normais), e no diabético, a glicose pode sair na urina, há um quadro de glicosúria, que é um dado laboratorial, tal qual a hiperglicemia, níveis de insulina, hemoglobina glicada e corpos cetônicos. 
A insulina é responsável por uma adaptação metabólica à alimentação, porém, no diabético tipo I, como há falha na produção/secreção de insulina, o indivíduo vive num “pseudo-jejum” em que, mesmo estando alimentado, há estado crônico de catabolismo e consequente perda de peso, pois sem a insulina, não há desligamento do modo de jejum. No pseudo-jejum ocorre lipólise com liberação de ácidos graxos para geração de corpos cetônicos, levando a perda de massa gorda também. Esse processo também pode levar a um aumento dos triglicerídeos e colesterol (dislipidemia). A formação de corpos cetônicos leva a geração de ácidos fracos, ocasionando um possível desequilíbrio ácido-base, levando a acidose.Essa acidose pode levar o indivíduo a um coma diabético. Uma consequência desagradável (mas não tão grave) é a presença de halitose: um odor característico decorrente da volatilidade de alguns corpos cetônicos. 
A hiperglicemia no diabético é decorrente da absorção proveniente da alimentação e da produção hepática de glicose (quebra do glicogênio e degradação de proteínas, levando a perda de massa muscular). Na ausência da insulina, não há reposição das massas magra e gorda. 
O diabético apresenta tendência à hipoglicemia devido aos baixos estoques de glicose. Além disso, apresenta polifagia (excesso de fome), uma vez que o organismo entende que está sempre em jejum. 
A hiperglicemia desenfreada leva a problemas como:
1. Catarata – aumento da pressão intraocular, levando ao desgaste da retina ou mesmo por glicação de proteínas do cristalino, gerando turvação e ocasionando possível cegueira. 
2. Necrose em Extremidades – a hiperglicemia é responsável por danos endoteliais, já que são a primeira célula em contato. As lesões vasculares farão com que o sangue não possua um bom fluxo. As lesões ocorrem, especialmente, nos pés, pois há bastante quantidade devido à ação da gravidade mas um fluxo ruim. Pode ocorrer necrose infeccionada devido à má cicatrização. 
Utiliza-se como parâmetro de monitoramento e diagnóstico, a hemoglobina glicada. Escolhe-se a hemoglobina pois é uma proteína de T1/2 elevado – 120 dias - em relação a outras (albumina, por exemplo, meia vida baixa). A hiperglicemia leva a glicação de proteínas e, por isso, é possível realizar esse exame. Não é porque a glicemia de jejum de um indivíduo é normal que ele é obrigatoriamente não diabético. O paciente pode fazer um jejum suficiente para mascarar a doença. 
*Teste (Oral) de Tolerância à Glicose. 
· Síndrome Metabólica
Basicamente, a síndrome metabólica se trata de doenças decorrentes da obesidade. O indivíduo obeso tem mais células adiposas (hiperplasia) e células maiores (hipertrofia). Portanto, o tecido adiposo de uma pessoa obesa é fisiologicamente diferente do de uma pessoa saudável. Há células inflamatórias infiltradas no tecido, não como em uma inflamação, mas observa-se uma resposta constante e de baixo grau. A proteína C reativa, produzida pelo fígado, é aumentada, indicando inflamação. 
O receptor de insulina, tirosina kinase, é fosforilado em resíduos de tirosina, levando a ativação de segundos mensageiros, que podem levar à uma ação estimulatória ou inibitória. As MAP kinases, quando ativadas, bloqueiam o receptor de insulina e, como o TNF alfa é aumentado na obesidade e, também ativa as MAPk, o indivíduo pode desenvolver, com maior tendência, resistência à insulina. 
Obs: Isso não significa que quando a pessoa engorda, há aumento do TNF. Mas, quanto mais TNF, maior a tendência a desenvolver resistência. Quando mais o tecido adiposo se expande, mais espaço há para as células inflamatórias infiltrarem e há menor secreção de adiponectinas (substâncias anti-inflamatórias). Segue esquema: 
AGE=produtos finais de glicação avançada; AGL=ácidos graxos livres
Alguns sinais da síndrome metabólica são:
1. Resistência a insulina: DM II – Tratamento com uso de Metformina, normalmente.
2. Obesidade
3. Dislipidemia (ocorre devido a resistência a insulina > a via da lipólise não é desligada e há aumento de triglicerídeos e LDL – o LDL pode levar a formação de placas de ateroma: quando há uma obstrução no vaso. Pode haver perda de estabilidade e o tecido se soltar e funcionar como um êmbolo, podendo levar a infartos no caso de obstruir a chegada de sangue a determinado tecido, ocasionando morte por anóxia. O processo inflamatório que ocorre no local produz ROS, potencial oxidante do LDL, tornando a placa ainda mais inflamatória. O tecido inflamado fica cheio de fatores teciduais e esses sinais podem disparar cascata de coagulação, aumento ainda mais a obstrução daquele vaso. – Tratamento com uso de Estatinas, normalmente.
4. Aumenta o risco de doenças circulatórias – Tratamento com uso de aspirina, em doses baixas, normalmente, devido sua ação redutora da ativação plaquetária. 
5. Hipertensão.