Neoplasias: Comportamento e Nomenclatura

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[GABRIELA BARBOSA] Turma 74– Medicina Unimontes 
 
PROBLEMA 02 – PROLIFERAÇÃO 
 NEOPLASIA 
- O câncer é uma desordem genética causada por mutações do DNA que são em sua maior parte adquiridas espontaneamente ou induzidas por 
agressões do ambiente; 
- Alterações Epigenéticas nos Cânceres: aumento focal da metilação de DNA e alterações nas modificações da histona, de modo a alterar a 
expressão ou função de genes-chave que regulam o crescimento, a sobrevida e a senescência da célula – devem-se as mutações adquiridas nos 
genes que as regulam; 
- Não é uma doença, mas sim um conjunto de muitas desordens que compartilham uma profunda desregulação de crescimento; 
- Seleção Darwiniana – as células mutadas apresentam vantagens de crescimento ou sobrevivência, de modo a dominar a população de células 
vizinhas – influencia na progressão e recorrência dos cânceres; 
- As suas alterações genéticas são hereditárias, passando-as para as gerações de células-filhas a partir da divisão celular que é responsável por 
originar os tumores clonais, ou seja, progênie da única célula com vantagens seletivas; 
- Propriedades Características do Câncer: (1) autossuficiência nos sinais de crescimento (crescimento das células tumorais não é regulado por 
indícios fisiológicos), (2) ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento que controlam a proliferação celular não neoplásica, (3) 
evasão da morte celular (sobrevivem em condições que induzem as células normais à apoptose), (4) potencial replicativo ilimitado (células 
carcerosas imortais), (5) desenvolvimento da angiogênese (sustenta o crescimento das células cancerosas), (6) capacidade de invadir tecidos 
locais e se disseminar para locais distantes, (7) reprogramação das vias metabólicas (mesmo na presença de oxigênio apresenta uma alteração 
para a glicólise aeróbica) e (8) capacidade de escapar o sistema imune - originadas pelo acúmulo de mutações genéticas e sustentadas pelo 
desenvolvimento da instabilidade genômica; 
- A autonomia das células neoplásicas, que continuam a proliferar independente das influências regulatórias de controle do crescimento normal, 
não é completa, uma vez que essas dependem do hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo, além de que algumas neoplasias 
também requerem suporte endócrino; 
- Seu índice de cura e fatalidade varia conforme o tipo de câncer – ex: os linfomas de Hodgkin são altamente curáveis, enquanto o câncer de 
pâncreas é quase sempre fatal; 
1. NOMENCLATURA NEOPLASIAS 
 
- Neoplasia -> neo (novo) + plasia 
(crescimento) – pode ser referida como 
tumor; 
- Oncologia -> oncos (tumor) + logos 
(estudo de); 
- Podem ser classificadas em benignas e 
malignas, conforme o comportamento 
clínico potencial; 
- Componentes básicos dos tumores 
benignos e malignos: parênquima e 
estroma; 
- Parênquima – constituição: células 
neoplásicas ou transformadas – 
determina de forma predominante o 
comportamento biológico da neoplasia; 
- Estroma – constituição: tecido 
conectivo, vasos sanguíneos e células 
inflamatórias do hospedeiro – dá suporte 
ao crescimento do parênquima e 
determina o crescimento da neoplasia; 
**o crescimento do tumor é mantido por 
uma conversação em mão dupla das 
células estromais e as neoplásicas** 
- Em sua maioria as neoplasias benignas e 
malignas apresentam padrões 
semelhantes, indicando que surgiram de 
uma única célula progenitora (padrão 
monoclonal); 
 
 
 
 
 Hamartroma 
- Malformação desenvolvimentar, que pode apresentar translocações adquiridas (sugere origem neoplásica); 
- Composição: massa de tecido desorganizado nativo de local específico; 
- Ex: massa de células hepáticas maduras, desorganizadas com vasos sanguíneos e ductos biliares dentro do fígado; nódulo no pulmão com ilhas de cartilagem, 
brônquios e vasos sanguíneos; 
 Coristoma 
- Anomalia congênita com resto heterotópico de células, porém na maioria dos casos sem significância; 
- Ex: nódulo de tecido pancreático organizado na submucosa do estômago, duodeno ou intestino delgado; 
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a. TUMORES BENIGNOS 
 
- Tipo celular de surgimento + sufixo OMA - ex: fibroma (surge do tecido fibroso), condroma 
(surge do tecido cartilaginoso); 
Tumores epiteliais benignos – classificados com base em seu padrão microscópico, 
macroscópico ou por suas células de origem; 
Adenoma – neoplasia epitelial benigna que produz padrão glandular ou neoplasia derivada 
de glândulas, mas que não apresenta padrão glandular – ex: neoplasia epitelial benigna que 
surge das células tubulares renais e cresce em padrões do tipo glandular ou massa de células 
epiteliais benignas que surge no córtex suprarrenal, mas que não produz padrão glandular; 
Papiloma – neoplasia epitelial benigno que surge em qualquer superfície, produzindo rondes 
microscópicos ou macroscópicos, semelhantes a dedos; 
Pólipo – massa que se projeta acima de uma superfície mucosa, formando uma estrutura 
macroscopicamente visível – também podem ser o padrão de crescimento de tumores 
malignos e de pólipos não neoplásicos; 
Cistoadenomas – massas císticas ocas que surgem no ovário; 
 
- Adenoma Pleomórfico / Tumores Mistos – casos incomuns em que as células tumorais 
sofrem diferenciação divergente – origem: células epiteliais e/ou mioepiteliais - ex: tumor 
misto da glândula salivar (células epiteliais dispersas pelo estroma fibromixoide, podendo 
estar ancorado a ilhas de cartilagem ou osso), fibroadenoma de mama [mistura elementos 
ductais proliferativos (adenoma) incrustados em tecido fibroso frouxo (fibroma) e teratoma 
(originam-se de células germinativas totipotentes, que apresentam capacidade de se 
diferenciar em qualquer tipo celular no corpo adulto, contendo células maduras/imaturas 
reconhecíveis ou tecidos representativos de mais de uma camada de células germinativas e 
assim apresentando a capacidade de se diferenciar em qualquer tipo celular no corpo adulto 
– pode originar neoplasias com porções de osso, epitélio, músculo, gordura e nervo); 
b. TUMORES MALIGNOS / CÂNCERES 
- Sarcomas – neoplasias malignas que surgem em tecidos mesenquimais sólidos – são designados pelo tipo celular de sua origem/composição –
ex: fibrossarcoma (originado de tecido fibroso) e condrossarcoma (neoplasia maligna composta por condrócitos); 
- Leucemias ou Linfomas – neoplasias malignas que surgem de células mesenquimais sanguíneas; 
- Carcinomas – neoplasias malignas que surgem das células epiteliais, independentemente do tecido de origem (originados de diferentes 
camadas germinativas) – ex: neoplasias que surgem no epitélio tubular renal (mesoderma), cânceres de pele (ectoderma) e do epitélio intestinal 
(endoderma) – subdivisão: adenocarcinoma (crescem em padrão glandular), carcinomas de células escamosas (produzem células escamosas), 
carcinoma + tecido/órgão de origem, carcinoma indiferenciado/mal diferenciado (pouca ou nenhuma diferenciação); 
**o mesoderma pode originar carcinomas (epiteliais), sarcomas (mesenquimais) e tumores hematolinfoides (leucemias e linfomas)** 
- Inconsistências na nomenclatura – utilização dos termos linfoma, mesotelioma, melanoma e seminoma para neoplasias malignas; 
2. CARACTERÍSTICAS FUNDAMENTAIS PARA DIFERENCIAÇÃO DAS NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS 
 
- Características Gerais Neoplasia Benigna – apresenta 
características micro e macroscópicas “inocentes”, com 
características genéticas simples e estáveis, devido ao menor 
número de mutações e ao menor índice de alterações no genótipo 
com o tempo - sua estabilidade genotípica justifica o fato de que 
esses raramente se transformam em malignidade – permanecem 
localizados, sendo tratados com remoção cirúrgica; 
**em alguns casos os tumores benignos podem ser responsáveis 
por doenças graves** 
- Características Gerais Neoplasia Maligna - aderem-se a qualquer 
parte de modo obstinado, semelhante ao caranguejo, podendo 
invadire destruir as estruturas adjacentes, além de apresentar 
potencial metastático, podendo disseminar para locais distantes – 
não são necessariamente mortais, podendo ser curáveis; 
- A diferenciação entre tumores benignos e malignos é realizada de 
forma acurada, considerando critérios clínicos e anatômicos que 
em geral são bem estabelecidos ao indicar inocência ou 
malignidade; 
a. DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA 
- Ocorre apenas nas células parenquimatosas neoplásicas; 
- Diferenciação – quanto as células neoplásicas parenquimatosas se assemelham às células parenquimatosas normais, em relação aos aspectos 
morfológicos e funcionais; 
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- Quanto mais diferenciada a célula tumoral, mais ela retém de forma completa as capacidades funcionais de suas contrapartes normais, como 
por exemplo as neoplasias benignas ou cânceres bem diferenciados de glândulas endócrinas que produzem os hormônios características de sua 
origem, os carcinomas de células escamosas bem diferenciados que produzem queratina e os carcinomas hepatocelulares bem diferenciados 
que secretam bile; 
 Neoplasia Benigna 
 
 
- Apresenta células bem diferenciadas morfologicamente e funcionalmente, assemelhando-
se com as células parenquimatosas normais; 
- Quando bem diferenciados apresentam mitoses raras e configuração normal; 
- Ex: lipoma (formado por células adiposas maduras cheia de vacúolos lipídicos) e condroma 
(formado por células de cartilagem maduras, que sintetizam sua matriz cartilaginosa); 
 Neoplasia Maligna 
 
- Apresenta diversas diferenciações celulares parenquimatosas, 
variando entre as moderadamente diferenciadas, bem 
diferenciadas e as completamente indiferenciadas; 
- O estroma com suprimento sanguíneo é crucial para o 
crescimento de tumores malignos – não ajuda na distinção entre 
benignos e malignos; 
- A quantidade de tecido conjuntivo estromal determina a 
consistência da neoplasia – ex: tumores cirrosos [cânceres duros, 
devido à indução de um estroma fibroso abundante (desmoplasia)]; 
- Anaplasias – formação retrógrada, ou seja, desdiferenciação 
estrutural e funcional das células maduras normais, caracterizando 
as neoplasias malignas compostas por células indiferenciadas; 
- Falha na Identificação – ocorre em cânceres que surgem de 
células-tronco nos tecidos, justificando a sua aparência 
indiferenciada; 
- Pleomorfismo – variação de tamanho e forma presente nas células 
anaplásicas; 
- Células Gigantes – células grandes, maiores que as vizinhas, com 
núcleo enorme ou vários núcleos; 
- Núcleos Anaplásicos: variáveis, hipercromáticos (coloração escura), grandes (pode ocupar todo o citoplasma, passando da proporção comum 
de 1:4 para próximo de 1:1), tamanho e forma bizarros, cromatina grosseira e grumosa, nucléolos grandes; 
- Mitoses – ocorrem em alta frequência e de forma atípica, com múltiplos fusos anárquicos e produção de figuras mitóticas tri ou quadripolares; 
- Perdem a polaridade normal, falhando em desenvolver padrões reconhecíveis de orientação para outro padrão; 
- Podem crescer em lâminas, com perda das estruturas comunais, como ocorre com as glândulas ou arquitetura escamosa estratificada; 
- Quanto mais anaplásico e mais rápido crescer o tumor, menor é a probabilidade de que apresente atividade funcional especializada; 
- Quanto mais diferenciada a célula tumoral, mais ela retém de forma completa as capacidades funcionais de suas contrapartes normais, porém 
em alguns casos podem surgir nos cânceres funções imprevistas, como por exemplo cânceres que produzem proteínas fetais não produzidas no 
adulto, células de origem não endócrina que produzem hormônios ectópicos (ex: carcinoma pulmonar que produz ACTH, insulina, glucagon e 
hormônio paratireóideo); 
 Displasia 
 
 
- Proliferação desordenada não neoplásica presente em lesões 
epiteliais; 
- Localização: dentro do epitélio, normalmente nas camadas basais, 
podendo estar presentes em todos os níveis e nas células 
superficiais; 
- Características: perda da uniformidade das células individuais e da 
sua orientação arquitetural, pleomorfismo considerável, núcleos 
hipercromáticos anormalmente grandes para o tamanho da célula, 
número abundante de mitoses e anarquia arquitetural (ex: perca 
da maturação progressiva de células altas na camada basal para 
células escamosas achatadas na superfície, ocorrendo mistura de 
células similares as basais nas demais camadas); 
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- Carcinoma In Situ – alterações displásicas acentuadas, envolvendo toda a espessura do epitélio – estádio pré-invasivo de câncer; 
- Displasias leves a moderadas que não envolvem toda a espessura do epitélio podem regredir completamente se as causas incitantes forem 
removidas, mas caso não regredirem quase invariavelmente antecederão o aparecimento do câncer; 
- Geralmente essas alterações displásicas são encontradas adjacentes aos focos de transformação maligna; 
b. VELOCIDADE / TAXA DE CRESCIMENTO 
 Neoplasia Benigna 
- Em sua maioria crescem lentamente em meses a anos; 
- Fatores que podem alterar seu crescimento: disponibilização hormonal (em tumores hormônio-dependentes), suprimento sanguíneo, 
restrições de pressão; 
**exemplo da forma como o suprimento sanguíneo afeta a velocidade de crescimento: adenomas da hipófise encerrados na sela túrcica sofrem 
uma onda de necrose, à medida que seu aumento progressivo comprime o suprimento sanguíneo, encolhendo-se rapidamente** 
- Exceções – tumores benignos que crescem com mais facilidade que alguns cânceres – ex: leimioma (tumor benigno da musculatura lisa do 
útero que pode crescer rapidamente durante a gravidez influenciado pelos níveis circulantes de estrógeno, cessando seu crescimento 
posteriormente e após a menopausa adquirindo fibrocalcificações); 
 Neoplasia Maligna 
- Em sua maioria, crescem rapidamente, disseminando localmente e para sítios distantes (por metástase) e causando morte; 
- Sua taxa de crescimento se correlaciona inversamente com o seu nível de diferenciação, de modo que tumores mal diferenciados tendam a 
crescer mais rapidamente; 
- Aumentam progressivamente de tamanho com o tempo lentamente ou rapidamente; 
- Apresentam ampla variedade na taxa de crescimento, de modo que podem: (1) crescer de forma lenta e uniforme (o crescimento pode quase 
parar), (2) crescer lentamente por anos para então entrar em fase de crescimento rápido devido ao surgimento de subclone agressivo de células 
transformadas, (3) tornar totalmente necróticos, deixando apenas implantes metastáticos secundários; 
- Em sua maioria, levam anos para evoluírem para lesões clinicamente manifestas; 
- Características Tumores Malignos de Crescimento Rápido – áreas centrais de necrose isquêmica devido à insuficiência do suprimento sanguíneo 
tumoral em atendem as necessidades de oxigênio da massa em expansão; 
 Hipótese da Célula Tronco Cancerosa 
- Propõe que devido aos cânceres serem imortais e apresentarem ilimitada capacidade proliferativa, eles contenham células com propriedades 
do tipo tronco; 
**células tronco teciduais – dividem-se de maneira assimétrica para produzirem células filhas em que uma mantenha o potencial de célula-
tronco, enquanto a outra sofre diferenciação terminal para formar tecidos especiais e apresente limitado potencial proliferativo** 
- Dentre as células tumorais apenas um subgrupo de células dentro dos tumores apresentaria capacidade para autorrenovação; 
- Essas células tronco cancerosas, devido à sua baixa taxa de divisão celular e à expressão do fator 1 de resistência à múltiplas drogas, as torna 
resistentes às terapias convencionais, de modo a explicar o sucesso limitado das terapias em matar as células-tronco malignas, que 
fundamentam o câncer; 
- Podem surgir de célula-tronco teciduais normais ou de células mais diferenciadas, como parte do processo de transformação, adquirindo a 
propriedadede autorrenovação – ex: leucemia mielógena crônica se origina da contraparte maligna da célula tronco hematopoética normal, 
enquanto a leucemia mielógena aguda se origina de precursoras mieloide mais diferenciadas, que adquirem a capacidade anormal de 
autorrenovação; 
c. INVASÃO LOCAL 
 Neoplasia Benigna 
 
 
- Neoplasia de lenta expansão que permanece localizada em seu 
sítio de origem, não apresentando capacidade de se infiltrar, 
invadir ou metastatizar para locais distantes; 
- Em sua maioria desenvolvem uma cápsula fibrosa derivada do 
estroma do tecido hospedeiro e do próprio tumor, pois a pressão 
do tumor em expansão leva à atrofia das células parenquimatosas 
- ex: adenomas; 
**embora a cápsula seja regra nos tumores benignos, a falta de 
cápsula não significa que seja um tumor maligno** 
- Neoplasias benignas não encapsuladas – leiomioma uterino (é 
demarcado da musculatura lisa circundante pela zona de 
miométrio normal comprimida e atenuada, sem cápsula 
desenvolvida, mas com plano de clivagem bem definido em torno 
da lesão), neoplasia vascular benigna da derme (tumor benigno não 
encapsulado (não é encapsulado, nem nitidamente definido); 
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 Neoplasia Maligna 
 
- Neoplasia que cresce por meio da infiltração, invasão, destruição 
e penetração do tecido circundante; 
**a invasividade local é a segunda característica mais confiável, 
além da metástase, para distinguir os tumores malignos dos 
benignos** 
- Não desenvolve cápsula bem definida, mas em alguns tumores 
malignos de crescimento lento pode-se confundir na macroscopia 
o estroma do tecido hospedeiro circundante com uma cápsula, que 
é diferenciado na microscopia que evidencia pedículos cancerosos 
penetrando na margem e infiltrando nos tecidos adjacentes; 
- Ressecção – deve ser realizada com margem ampla do tecido 
normal circunjacente, buscando evitar que sobrem resquícios de 
células neoplásicas no tecido que permanecerá (margens livres) – 
para garantir a margem ampla o tecido ressecado, ainda durante a 
cirurgia, é avaliado por patologistas, para assegurar que são 
margens livres (desprovidas de células cancerosas); 
d. METÁSTASE 
 
- Implantes secundários e descontínuos do tumor primários, estando localizados em tecidos 
remotos, que não se comunicam com o tecido acometido pelo tumor primário; 
- Característica presente apenas nas neoplasias malignas, sendo a principal característica 
para distinguir os tumores malignos dos benignos, porém não são todos os cânceres que 
metastatizam; 
- Neoplasias Malignas que Raramente Metastatizam – carcinomas de células basais da pele, 
tumores primários do sistema nervoso central – apresentam alta invasividade local; 
**30% dos pacientes com tumores sólidos recém-diagnosticados apresentam metástases clinicamente evidentes e 20% adicionais apresentam 
metástases ocultas no momento do diagnóstico** 
- Quanto mais anaplásica e maior a neoplasia primária, mais provável sua disseminação metastática – existem exceções em que neoplasias 
pequenas se metastatizam e neoplasias grandes não se disseminam; 
- Sarcomas osteogênicos – metastatizam para os pulmões no momento da descoberta inicial; 
- É um sinal de pior prognóstico e menor probabilidade de cura; 
 Vias de Disseminação 
 Semeadura nas Cavidades Corporais 
- Neoplasias que invadem uma cavidade natural do corpo, recobrindo diversas superfícies, mas não invadem os tecidos subjacentes (a capacidade 
de implantar em outra parte é diferente da capacidade de invadir); 
- Ex: (1) câncer de ovário que cobre as superfícies peritoneais, (2) neoplasias do SNC (meduloblastoma ou ependimoma) que são transportados 
a partir do líquido cefalorraquidiano e se implantam nas superfícies meníngeas, dentro do cérebro ou na medula espinhal; 
 Disseminação Linfática 
- Típica dos carcinomas; 
- Ocorre inicialmente para os linfonodos proximais à área de tumor primário; 
- Carcinomas Pulmonares – surge nas passagens respiratórias -> linfonodos bronquiais regionais -> linfonodos traqueobronquiais e hilares; 
- Carcinomas de Mama – os que surgem no quadrante externo superior -> linfonodos axilares -> linfonodos supraclaviculares e infraclaviculares/ 
os que surgem nos quadrantes mediais -> drena pela parede torácica para os nodos ao longo da artéria mamária interna -> linfonodos 
supraclaviculares e infraclaviculares – pode sofrer metástases saltadas, atravessando todos os linfonodos para alcançar o compartimento 
vascular, a partir do ducto torácico; 
- Metástases Saltadas – as células cancerosas atravessam os canais linfáticos dentro dos linfonodos proximais, mas são capturados apenas em 
linfonodos subsequentes; 
**devido as diversas interconexões entre o sistema linfático e vascular, todas as formas de câncer podem se disseminar por um ou ambos os 
sistemas** 
- Linfonodo Sentinela – primeiro linfonodo regional que recebe o fluxo linfático do tumor primário – durante a ressecção cirúrgica esse linfonodo 
pode ser identificado pela injeção de corantes azuis ou radiotraçadores próximos do tumor, sendo biopsiados durante a cirurgia por patologistas, 
para determinar, assim a extensão da disseminação do tumor e planejar o tratamento – quando o linfonodo sentinela não apresenta células 
tumorais, é um indicativo de que não houve metástase, sendo indicado apenas a ressecção local da neoplasia maligna, enquanto se o forem 
encontradas células tumorais no linfonodo sentinela, tem-se o diagnóstico de metástase, sendo necessário ressecar além do sítio primário 
neoplásico, as cadeias linfáticas próximais (ex: em câncer de mama com metástase, resseca-se além do sítio primário da lesão, os linfonodos 
axilares, supraclaviculares e infraclaviculares); 
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- Aumento de tamanho dos linfonodos proximais da neoplasia primária – pode ocorrer devido à disseminação metastática, aos produtos 
necróticos da neoplasia e às respostas imunológicas evocadas pelos antígenos tumorais [linfadenite (hiperplasia dos folículos) e histiocitose 
sinusal (proliferação de macrófagos nos seios subcapsulares)] – quando percebido deve ser indicada a verificação histopatológica do linfonodo; 
 Disseminação Hematogênica 
- Típica dos sarcomas, mas os carcinomas também a utilizam; 
- As artérias são penetradas menos prontamente que as veias; 
- Invasão Venosa – as células sanguíneas que seguem o fluxo venoso drenam o local da neoplasia, podendo “carregar” células tumorais para o 
leito capilar mais próximo, sendo conduzidas pela circulação para as áreas secundárias de implante – a drenagem da área portal flui para o 
fígado, enquanto os fluxos sanguíneos cavais fluem para os pulmões, sendo esses os locais secundários mais envolvidos na disseminação 
hematogênica; já os carcinomas de tireoide e de próstata podem embolizar-se pelo plexo paravertebral, implantando proximamente da coluna 
vertebral; 
- Carcinomas que crescem dentro das veias: (1) o carcinoma de células renais invade a veia renal e cresce até a veia cava inferior, podendo 
alcançar o lado direito do coração; (2) o carcinoma hepatocelular invade e cresce nas radículas portais e hepáticas, até alcançar os principais 
canais venosos – o crescimento intravenoso pode não ser acompanhado por disseminação ampla; 
- A localização anatômica de uma neoplasia e sua drenagem venosa não podem explicar completamente as distribuições sistêmicas das 
metástases – ex: carcinomas broncogênicos que tendem a envolver as suprarrenais e o cérebro, e os neuroblastomas que disseminam para o 
fígado e para os ossos; 
3. EPIDMEIOLOGIA DO CÂNCER 
 
- Contribui para o conhecimento sobre a origem do câncer; 
- Houve declínio na taxa de mortalidade do câncer cervical devido à realização do exame colpocitopatológico de forma preventiva nas mulheres 
com vida sexual ativa; 
- Os fatores ambientais são a causa predominante da maior parte dos cânceres esporádicoscomuns, pois causam a variação genética; 
- Os carcinógenos ambientais fazem-se presentes no local de trabalho, no alimento, nas práticas pessoais, na luz solar, entre outros; 
- A dieta pode ser um fator predisponente – ex: os altos níveis de ingestão de gordura dietética e a baixa ingestão de fibras aumenta a incidência 
de câncer colônico; 
- O tabagismo e o uso alcoólico crônico são fatores predisponentes – o tabagismo é associado ao câncer pulmonar; 
- O risco de câncer cervical se associa com à idade da primeira relação sexual e com o número de parceiros sexuais; 
- Os cânceres são mais comuns nos dois extremos da idade, ou seja, infância e velhice; 
- A frequência do câncer aumenta com a idade, devido ao acúmulo de mutações somáticas durante os anos de vida e ao declínio da competência 
imune associada ao envelhecimento; 
- Hereditariedade - Síndromes de Câncer Autossômicas Dominantes (a herança de um único gene mutante aumenta muito o risco de desenvolver 
uma tumor, ligando-se à herança de mutação de linhagem germinativa de genes supressores do câncer - ex: retinoblastoma da infância), 
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Síndromes Autossômicas Recessivas do Reparo do DNA Defeituoso (caracterizada por instabilidade cromossômica ou de DNA, com reparo 
defeituoso do DNA herdados – ex: xeroderma pigmentoso) e Cânceres Familiares de Herança Incerta (características: idade de início precoce, 
tumor em dois ou mais parentes próximos e tumores múltiplos ou bilaterais - carcinoma de cólon, mama, ovário e cérebro); 
- Lesões Pré-Neoplásicas Adquiridas – aumentam a probabilidade de malignidade, pois estimulam a continuação da proliferação regenerativa 
ou pois expõem as células aos produtos da inflamação que podem induzir mutações somáticas, mas em sua maioria não progridem – ex: (1) 
metaplasia e displasia escamosa da mucosa bronquial em fumantes habituais; (2) hiperplasia e displasia endometriais em mulheres com 
estimulação estrogênica não oposta; (3) leucoplasia da cavidade oral, vulva ou pênis; (4) adenoma viloso do cólon – devem ser reconhecidas e 
acompanhadas, podendo ser indicado a remoção ou reversão para prevenir o desenvolvimento de um câncer, principalmente nos que 
apresentam maior probabilidade de malignização, como por exemplo os adenomas de cólon crescentes (50% dos casos); 
**cada tipo de tumor benigno está associado a um nível específico de risco de malignização, que vai de alto a praticamente inexistente** 
 CARCINOGÊNESE 
- Fundamentada no dano genético ou mutação não letal, que pode ser adquirida pela ação de agentes ambientais (radiação, vírus ou substâncias 
químicas) ou herdada na linhagem germinativa; 
- Hipótese Genética: a massa tumoral resulta da expansão clonal de uma só célula progenitora que sofreu dano genético – os tumores são 
monoclonais; 
- Classes de genes reguladores normais, que são os principais alvos do dano genético: proto-oncogenes promotores de crescimento, genes 
supressores de tumor inibidores do crescimento, genes que regulam a morte celular programada (apoptose) e genes envolvidos no reparo do 
DNA; 
- Oncogenes – versões mutadas ou superexpressas de genes celulares normais (proto-oncogenes) dominantes (a mutação de um único alelo 
pode levar à transformação celular), que induzem um fenótipo transformado quando expressos, coordenando a codificação de fatores de 
transcrição, de proteínas reguladoras do crescimento e/ou de proteínas envolvidas na sobrevivência célula; 
- Genes Supressores de Tumor – normalmente impedem o crescimento descontrolado, porém quando sofrem mutação ou se perdem de uma 
célula de ambos os alelos normais (recessivo) permitem o desenvolvimento do fenótipo transformado – dividem-se em: governantes 
(supressores de tumor clássicos, como os RB, que iniciam e controlam a resposta de controle do dano ao freiar a proliferação celular ou induzir 
à apoptose) e guardiões (como o TP53, que participam do reconhecimento e do reparo do DNA – sofre mutação nas síndromes autossômicas 
recessivas de reparo do DNA, não apresentando efeito direto sobre a proliferação ou apoptose, mas permite acelerar a aquisição de mutações 
em oncogenes e genes supressores de tumor, de modo a favorecer o fenótipo mutante); 
**em alguns casos a perda de um único alelo de gene supressor tumoral pode promover a transformação** 
1. LESÕES GENÉTICAS NO CÂNCER 
- Caracterizam as mutações associadas ao câncer; 
- As mutações podem ser sutis (mutações pontuais, inserções e/ou deleções) ou grandes (altera o cariótipo); 
- Mutações Pontuais – podem ativar ou inativar os produtos resultantes de proteína – ex: mutações pontuais nos proto-oncogenes RAS ou EGFR 
que altera um aminoácido regulador interno e a produção de uma proteína ativa, resultando em sua superatividade; enquanto mutações 
pontuais nos supressores tumorais RB e TP53 reduzem ou incapacitam a função da proteína codificada; 
a. ALTERAÇÕES CARIÓTIPICAS NOS TUMORES 
- Lesão genética grande que afeta todo o cariótipo, ativando oncogenes ou inativando os genes supressores de tumor; 
- Alguns cânceres têm praticamente cariótipo normal enquanto outros são aneuploides, com perda e ganho de cromossomos inteiros ou braços 
de cromossomos; 
- Em algumas neoplasias as anormalidades cariotípicas não são aleatórias, mas sim comuns ou características de determinado tumor; 
- Tipos comuns de anormalidades estruturais não aleatórias em células tumorais: translocações equilibradas, deleções e manifestações 
citogenéticas de amplificação do gene; 
- Neoplasias malignas com anormalidades específicas: leucemias, linfomas e tumores não hematopoéticos; 
 Translocações Equilibradas 
 
- Associam-se principalmente a neoplasias hematopoéticas e mesenquimais; 
 Formas de Ativação das Pro-Oncogenes 
- Translocações que removem os elementos reguladores normais de proto-oncogenes, os 
colocando sob o controle de um promotor inadequado e altamente ativo, de modo a resultar 
na sua supereexpressão – Ex: (1) linfoma de Burkitt (ocorre uma translocação entre os 
cromossomos 8 e 14, ocasionando a superexpressão do gene MYC no cromossomo 8, pela 
justaposição com elementos reguladores do gene da imonuglobulina de cadeia pesada no 
cromossomo 14); (2) linfomas de células B foliculares (translocação recíproca entre os 
cromossomos 14 e 18, ocasionando a superexpressão do BCL2, gene antiapoptótico, no 
cromossomo 18, que será impulsionado pelos elementos do gene da imunoglobulina) e (3) 
rearranjos do gene HMGA2 encontrado em adenomas pleomórficos (ocasiona a 
superexpressão do fator de transcrição HMGA2 ao substituir a região 3’ não traduzida do 
HMGA2 pela de outro gene, removendo os locais de ligação do micro-RNA regulador 
negativo); 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74– Medicina Unimontes 
 
- Translocações que criam genes de fusão codificadores de proteínas quiméricas novas – Ex: (1) leucemia mielógena crônica, com a translocação 
recíproca e equilibrada entre os cromossomos 22 e 9, surgindo o cromossomo Filadélfia (Ph - cromossomo 22 derivado abreviado), que origina 
o gene de fusão BCR-ABL, com potente atividade de tirosina quinase; (2) genes de fusão TMPRSS-ETS presentes em carcinomas de próstata, que 
põem os genes do fator de transcrição familiar ETS sob o controle do promoter ativado por androgênios, gerando a expressão inadequada e 
dependente de androgênio desses fatores de transcrição; (3) gene de fusão EML4-ALK presentes em 4% dos casos de carcinomas de pulmão, 
produzindo a EML4-ALK quinase ativa, de modo a aumentar a sinalização por vários trajetos pró-crescimento; 
 Células Alvos Frequentes desses Rearranjos 
- Células Linfoides – são com grande frequência os alvos dos rearranjos de genes por translocações, inversões ou deleções intersticiais, devido 
as rupturas intencionais do DNA durante os processamentos do anticorpo ou durante a recombinação do gene receptor da célula T; 
- Neoplasias mieloides (leucemias mieloides agudase desordens mioproliferativas) e sarcomas – possuem translocações cromossômicas 
recorrentes de causa desconhecida – Ex: sarcoma de Ewing, que apresenta a translocação t(11;22)(q(24;12), de modo a fundir o fator de 
transcrição EWS com Fli-1; 
 Deleções 
- Segunda anormalidade cariotípica mais prevalente em células tumorais; 
- Tumores sólidos não hematopoéticos - apresentam mais comumente as deleções grandes o suficiente para serem observadas cariotipicamente; 
- Tumores hematopoiéticos – apresentam deleções em nível molecular; 
- A deleções de regiões específicas dos cromossomos podem resultar na perda de genes supressores de tumor, porém para que esses contribuam 
para a carcinogênese deve-se inativar ambos os alelos – geralmente o mecanismo ocorre a partir da mutação pontual de inativação de um alelo, 
seguida pela deleção de outro alelo não mutado; 
- Resultam na perda da heterozigosidade (LOH) – as primeiras variantes genéticas heterozigóticas apresentarão somente um alelo e todas as 
variantes genéticas dentro da região deletada serão detectadas como homozigóticas; 
- Ex: deleções envolvendo 13q14 (sítio do gene RB) se associa ao retinoblastoma, enquanto a deleção de 17p se associa a perda de p53; 
 Amplificação do Gene 
 
- Conversão de proto-oncogenes em oncogenes por amplificação, podendo produzir 
centenas de cópias do proto-oncogene na célula tumoral; 
- A amplificação gênica gera a superexpressão de proteínas normais; 
- Os genes amplificados podem produzir alterações cromossomais que são identificadas 
microscopicamente ao observar duplos diminutos (múltiplas pequenas estruturas 
extracromossômicas) ou regiões homogeneamente coradas (inserção do gene amplificado 
em novas localizações cromossômicas); 
- Ex: em 25 a 30% dos neuroblastomas o NMYC está amplificado e associado ao mau 
prognóstico; em 20% dos cânceres de mama o NER2/NEU está amplificado; 
 Aneuploidia 
- Número de cromossomos que não é múltiplo do estado haploide, ou seja, não é múltiplo de 23; 
- É notável em carcinomas; 
- Causa: erros do ponto de controle mitótico, que seria o principal mecanismo de controle do ciclo para prevenir a desagregação cromossômica 
defeituosa, ao inibir a transição irreversível para a anáfase até que os cromossomos replicados tenham realizado efetivas fixações aos 
microtúbulos fusiformes; 
- Quando o ponto de controle mitótico é ausente de forma completa ocorre rápida letalidade autônoma celular, devido à maciça dessegregação 
cromossômica; 
b. MICROS-RNAs (miRNAs) E CÂNCER 
 
 
- São RNAs de fita única, com extensão de 
22 nucleotídeos; 
- Função: reguladores negativos de genes 
–> inibem a expressão genética por meio 
de pós-transcrição reprimindo a tradução 
ou clivando o RNA mensageiro (RNAm); 
- Não são codificadores; 
- Relacionam-se com a carcinogênese 
devido à sua importante função de 
controlar o crescimento, a diferenciação 
e a sobrevivência celular; 
- Ao aumentar a expressão dos 
oncogenes ou reduzir a expressão dos 
genes supressores de tumor participam 
da transformação neoplásica; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74– Medicina Unimontes 
 
- Redução quantitativa ou funcional de miRNA que inibe a tradução de um oncogene - ocorre a superprodução do produto do oncogene; 
- Superatividade do miRNA que tem como alvo um gene supressor tumoral - ocorre a redução da proteína supressora tumoral; 
- Ex: em algumas leucemias e linfomas ocorre a regulação decrescente ou a deleção de certos miRNAs, que se comportam como genes 
supressores de tumor, resultando no aumento da expressão do BCL2 (gene antiapoptótico); em tumores de pulmão e em leucemias de células 
B ocorre a regulação crescente mediada miRNA dos oncogenes RAS e MYC; 
c. MODIFICAÇÕES EPIGENÉTICAS E CÂNCER 
- Alterações reversíveis e hereditárias na expressão genética que ocorrem sem mutação; 
- A expressão gênica é afetada por modificações pós-translacionais de histonas e metilação do DNA, uma vez que as modificações epigenéticas 
regulam a expressão genética, permitindo que células com a mesma constituição genética apresentem aparência e funções diferentes; 
- Nas células diferenciadas normais a porção principal do genoma não é expressa, pois a metilação do DNA e as modificações da histona as 
silenciam, porém nas células cancerosas ocorre hipometilação global do DNA e hipermetilação seletiva no promoter; 
- Pode ocasionar a hipermetilação das sequências do promoter que apresentam os genes supressores de tumor; 
- CDKN2A – lócus complexo que codifica os supressores tumorais p14/ARF e p16/INK4a produzidos por duas estruturas de leitura diferentes, 
afetando as vias p53 e Rb, ou seja, remove dois pontos de controle em uma única alteração – a p14/ARF é silenciada epigeneticamente nos 
cânceres colônico e gástrico, enquanto a p16/INL4a silenciada em ampla variedade de cânceres; 
- A hipometilação ampla no genoma pode causar instabilidade cromossômica, induzindo tumores; 
- Mutações em genes que regulam modificações epigenéticas em cânceres favorecem o crescimento e a sobrevivência do câncer; 
- O estado epigenético dos tipos celulares determinaram sua resposta aos sinais que controla o crescimento e a diferenciação; 
2. ETAPAS DA CARCINOGÊNESE 
 
- A carcinogênese ocorre em múltiplas etapas; 
a. TRANSFORMAÇÃO 
- Acúmulo de múltiplas alterações genéticas que coletivamente 
originam o fenótipo transformado; 
- Podem surgir de lesões precursoras não neoplásicas, que já 
possuem mutações necessárias para o estabelecimento do câncer; 
- As mutações proporcionam vantagens seletivas às células de lesão 
precursora; 
- Após iniciados os cânceres continuam a sofrer seleção darwiniana; 
b. PROGRESSÃO TUMORAL 
- Atributos fenotípicos das neoplasias malignas: crescimento 
excessivo, invasividade local e capacidade de formar metástases 
distantes; 
- Durante algum tempo muitos tumores se tornam mais agressivos 
e adquirem maior potencial maligno; 
- Inclui: aumento do tamanho tumoral, crescimento da malignidade 
de modo incremental devido ao acúmulo de múltiplas mutações 
em diferentes gerações celulares; 
c. PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS GENETICAMENTE INSTÁVEIS 
- As diferentes gerações de células acumulam múltiplas mutações, gerando subclones com diferentes características relacionadas à capacidade 
metastática, cariótipo, responsividade hormonal e suscetibilidade a drogas antineoplásicas; 
- As mutações que ocorrem nas diferentes gerações celulares podem ser letais ou podem estimular o crescimento celular, ao afetar os proto-
oncogenes e/ou os genes supressores de tumor; 
- Todos os tumores tem origem monoclonal, porém quando se tornam clinicamente evidentes as suas células constituintes podem ser 
extremamente heterogêneas; 
d. VARIANTES DE CÉLULA TUMORAL 
- Processos de Seleção das Células Tumorais – durante a progressão as células que são altamente antigênicas são destruídas pelas defesas do 
hospedeiro, enquanto as com reduzidas necessidades do fator de crescimento são positivamente selecionadas, de modo a enriquecer o tumor 
em crescimento com subclones que superam as expectativas ao serem competentes em sobrevivência, crescimento, invasão e metástase; 
- Resistência Adquirida – os tumores que recorrem após a quimioterapia quase sempre são resistentes ao mesmo regime dos medicamentos em 
caso de readministração, sendo essa resistência uma manifestação da seleção dos subclones que sofreram mutações responsáveis pelo 
crescimento do tumor -> explica por que os cânceres tendem a se tornarem mais agressivos e menos responsivos à terapia com o tempo; 
 
 
 
 
 
 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74– Medicina Unimontes 
 
3. CARACTERÍSTICAS DO CÂNCER 
 
- São as várias alterações fundamentais na fisiologia celular, que em 
conjunto ditam o fenótipo maligno; 
- Existem centenas de genes associados ao câncer, sendo que cada 
um desses genes apresentam função específica, cuja desregulação 
contribui para a origem ou para a progressão damalignidade e para 
a manifestação de algumas ou de todas as características gerais do 
câncer; 
a. AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO 
- Proliferação Celular Normal em Condições Fisiológicas – (1) fator 
de crescimento se liga ao receptor específico na membrana celular, 
(2) ativação transitória desse receptor, desencadeando uma cadeia 
de reações que ativa várias proteínas transdutoras de sinal no 
folheto interno da membrana plasmática, (3) o sinal é transmitido 
pelo citosol até o núcleo por segundos mensageiros ou por uma 
cascata de moléculas de transdução de sinal, (4) os fatores 
reguladores nucleares são induzidos e ativados, regulando a 
transcrição do DNA, (5) a célula entra e progride no ciclo celular, 
até sua divisão em duas células filhas idênticas; 
- As células cancerosas utilizam se uma série de estratégias para se tornarem insensíveis aos reguladores de crescimento normal e para 
impulsionar sua proliferação; 
- Todas as etapas que atuam sobre a regulação do ciclo celular podem ser corrompidas pelas células cancerosas; 
- Proto-oncogenes – genes celulares normais que produzem proteínas relacionadas à proliferação celular; 
- Oncogenes – versões mutantes ou superexpressas de proto-oncogenes – funcionam de maneira autônoma sem necessidade de sinais 
promotores de crescimento normais, promovendo a proliferação descontrolada das células, a partir: (1) da expressão independente de estímulo 
do fator de crescimento e do seu receptor, (2) da mutação em genes codificadores dos receptores e do fator de crescimento, (3) da mutação em 
genes codificadores das moléculas de sinalização, (4) da superprodução ou atividade desregulada dos fatores de transcrição e (5) das mutações 
que ativam os genes da ciclina ou inativam os reguladores negativos das ciclinas e as quinases dependentes de ciclina; 
 Fatores de Crescimento 
- Agentes produzidos por um tipo celular que agem sobre a célula vizinha, estimulando-a a se proliferar (ação parácrina) – nas células normais 
não forma circuitos de feedback positivo dentro de uma mesma célula, já que as células que produzem o fator de crescimento não expressam o 
receptor cognato; 
- As células cancerosas adquirem autossuficiência, não dependendo dos fatores de crescimento para sua proliferação; 
- Autossuficiência de Crescimento das Células Cancerosas – as células passam a produzir e a responder aos seus próprios fatores de crescimento 
(ação autócrina) – ex: (1) os gliobastomas secretam fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e expressam o receptor PDGF, (2) muitos 
sarcomas produzem o fator de transformação de crescimento alfa (TGF-alfa) e seu receptor; 
- Interação com o Estroma – as células tumorais enviam sinais para ativar as células normais no estroma de suporte, assim as células do estroma 
produzem os fatores de crescimento que promovem o crescimento tumoral; 
 Receptores do Fator de Crescimento e Tirosina Quinases Não Receptoras 
- Alguns oncogenes geram a superexpressão ou a mutação dos receptores do fator de crescimento; 
- Proteínas Receptoras Mutantes – liberam sinais mitogênicos contínuos para as células, mesmo quando não existem fatores de crescimento no 
ambiente; 
- Superexpressão dos Receptores do Fator de Crescimento – torna as células cancerosas hiper-responsivas a níveis do fator de crescimento que 
não deflagrariam a proliferação, em condições normais; 
- ERBB1 – receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF) – é superexpresso em 80% dos carcinomas de células escamosas do pulmão, em 
50% dos gliobastomas e em 80 a 100% dos tumores epiteliais de cabeça e pescoço 
- HER2/NEU (ERB2) – gene codificador de um receptor relacionado que encontra-se amplificado em 25 a 30% dos cânceres de mama, 
adenocarcinomas do pulmão, ovário e glândulas salivares – o alto nível da proteína HER2/NEU é um indicador de mau prognóstico; 
 Proteínas Transdutoras de Sinal a Jusante 
- Mutação em genes codificadores de vários componentes das vias de sinalização após os receptores do fator de crescimento, fundamentando 
a autonomia do crescimento das células cancerosas; 
- Função: acoplam-se ao fator de crescimento ativado e o transmitem ao núcleo por segundos mensageiros ou por uma cascata de fosforilação 
e ativação das moléculas de transdução de sinal; 
 
 
 
 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74– Medicina Unimontes 
 
 RAS 
 
- Proto-oncogene que é mutado com maior frequência nos tumores humanos, estando 
presente em 30% de todos os tumores humanos, com frequência maior nos 
adenocarcinomas de pâncreas e cólon; 
- Membro da família de pequenas proteínas G que se liga ao GDP quando estão inativas 
(estado quiescente); 
- A estimulação celular por fatores de crescimento (ex: EGF e PDGF) fosforila a RAS, ligando-
a ao GTP e assim produzindo o estado ativo; 
- A RAS ativa apresenta vida curta, sendo que o GTP é logo hidrolisado para GDP pela GTPase, 
retornado-a a seu estado quiescente e assim controlando a ativação da RAS, ao servir como 
freio molecular; 
- A RAS quando ativa estimula uma cascata de sinalização dos reguladores da proliferação 
que sinalizam ao núcleo; 
- As mutações dos mensageiros da cascata de sinalização pode simular os efeitos promotores 
de crescimento de RAS ativada – Ex: mutações da BRAF, da via RAF/ERK/MAP quinase, nos 
melanomas e as mutações de PI3 quinase, da via PI3K/AKT, em alguns tipos de tumor; 
- Mutações que Ativam a RAS com Mais Frequência – mutações pontuais em resíduos de 
aminoácidos dentro da bolsa de ligação à GTP ou mutações na região enzimática 
determinante da hidrólise do GTP – ambas interferem na hidrólise de GTP que é essencial 
para inativar a RAS, de modo que essa continue em sua forma ativada, forçando a célula em 
um estado de continua proliferação; 
- As consequências das mutações na proteína RAS são simuladas por mutações com perda de 
função nos GAPs, com falha na simulação de hidrólise da GTP, reprimindo as proteínas RAS 
normais; 
 ABL 
- Proto-oncogene que tem atividade de tirosina quinase, associada a não receptores, que é transdutora de sinais; 
- É deprimida por domínios reguladores negativos internos; 
- Proteína Híbrida BCR-ABL – translocação do gene ABL do cromossomo 9 para o cromossomo 22, fundindo-se com parte do gene BCR do ponto 
de interrupção, formando a proteína BCR-ABL, que mantém o domínio da tirosina quinase e os autoassociados do domínio BCR (desencadeia a 
atividade constitutiva da tirosina quinase), de modo a ativar todos os sinais após a RAS – ocorre principalmente em leucemia mielógena crônica 
e em certas leucemias agudas, sendo um vício do oncogene, ou seja, pode ser o iniciador da leucemogênese e o tumor é profundamente 
dependente dessa única molécula (viga mestre); 
 Fatores de Transcrição Nuclear 
- Os genes que coordenam as células pelo ciclo mitótico são estimulados pelas vias de transdução de sinal, assim como a sinalização pelas RAS 
ou ABL é inadequada, ocorre contínua estimulação dos fatores de transcrição nucleares, que impulsionam a expressão dos genes promotores 
do crescimento – faz com que a autonomia do crescimento possa ser uma consequência das mutações que afetam os genes reguladores da 
transcrição do DNA; 
- Produtos dos oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS e REL funcionam como fatores de transcrição reguladores da expressão dos genes promotores 
de crescimento; 
- Proteína MYC – frequentemente mais envolvida, sendo resultante de uma translocação t(8;14) que ocorre no linfoma de Burkitt (tumor de 
células B) - ativa os genes promotores de crescimento (quinases dependentes de ciclinas – Cdks) e inibe os genes que impedem o crescimento 
celular (inibidores de Cdk – Cdk1s) – sua desregulação aumenta a expressão dos genes que promovem a progressão pelo ciclo celular e reprime 
os genes que lentificam ou impedem a progressão do ciclo, auxiliando a tumorigênese; 
**a MYC também regula o metabolismo intermediário, promovendo as alterações metabólicas característicasdas células cancerosas sendo 
essas a regulação crescente dos genes que promovem a glicólise aeróbica (efeito de Warburg) e a maior utilização de glutamina** 
 Ciclinas e Quinases Dependentes de Ciclina 
 Ciclo Celular Normal 
- Os fatores de crescimento ou a sinalização por componentes da MEC estimulam a replicação das células; 
- O ciclo celular, após a ativação da célula quiescente (G-zero), percorre as fases G1, S, G2 e M para que ocorra a replicação e a divisão do DNA entre duas células 
filhas, sendo que cada uma dessas fases são dependentes da ativação e da conclusão da fase anterior; 
- É fortemente controlado por substâncias ativadoras e inibidoras, como o complexo ciclina-quinase dependente de ciclina (complexo ciclina-Cdk), que orquestra todo 
o ciclo celular ao fosforilar as proteínas-alvo de cada fase, e como os inibidores de Cdk (CDKIs); 
- Pontos de controle – mecanismos de vigilância que percebem os danos ao DNA e assim permitem que o ciclo celular mantenha a homeostasia tecidual e regule os 
processos de crescimento fisiológico (regeneração e reparo), podendo interromper o ciclo quando a função do gene essencial estiver deficiente para que ocorra o 
reparo do DNA ou a apoptose (em caso de dano muito grave)– ocorre de G-zero para G1 (1ª etapa de decisão – portal para o ciclo celular), na transição de G1 para S 
(ponto de restrição, que monitora a integridade do DNA antes da replicação – após esse as células se comprometem de forma irreversível com a replicação do DNA), 
na transição G2 para M (verifica após a replicação do DNA, monitorando se a célula pode entrar com segurança na mitose); 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74– Medicina Unimontes 
 
 
- A mutações dos genes que regulam a atividade das ciclinas e das 
CDKs favorecem a proliferação celular; 
- Todos os cânceres apresentam lesões genéticas que incapacitam 
o ponto de controle G1-S, provocando a reentrada das células na 
fase S; 
- Ciclina D – seus genes são superexpressos em cânceres de mama, 
esôfago, fígado, linfomas e tumores de plasmócitos; 
- CDK4 – seus genes são amplificados em melanomas, sarcomas e 
gliobastomas; 
**as mutações que afetam as ciclinas B e E e outras CDks são menos 
frequentes** 
- CDK1 – são incapacitadas por mutação ou silenciamento de gene 
em malignidades; 
- A produção aumentada de oncoproteínas isoladamente não 
consegue sustentar a proliferação de células cancerosas, devendo 
ser conciliada à inativação dos oncogenes que regulam a 
senescência celular e a apoptose, que seriam os mecanismos de 
freio do crescimento celular;
b. INSENSIBILIDADE AOS SINAIS INIBIDORES DO CRESCIMENTO 
- Enquanto os genes codificam proteínas que promovem o crescimento celular, os produtos dos genes supressores de tumor aplicam freios à 
proliferação celular por vários mecanismos complementares, assim a inativação desses genes permitiria a proliferação celular sem oposições; 
- Possíveis Mecanismos de Escape da Proliferação Celular: (1) entrada em G-zero, (2) pool pós-mitótico diferenciado (perdem o potencial 
replicativo), (3) senescência não replicativa, (4) células programadas para morte por apoptose – buscam impedir que células com mutações se 
tornem malignas; 
- Ambas as cópias dos genes supressores de tumor devem estar disfuncionais para que ocorra o desenvolvimento tumoral; 
 Gene do Retinoblastoma (RB) – Governador do Ciclo Celular 
 
- Esse gene produz a proteína RB (pRB), que existe na forma ativa (hipofosforilada) e na forma inativa (hiperfosforilada); 
**sente os sinais externos** 
- Função: é um dos sinais externos mitogênicos que regula o ponto de controle G1/S, pelo qual as células devem passar antes de iniciar a 
replicação do DNA, sendo que ao passar por esse as células são obrigadas a terminar a mitose; 
- Rb e E2F – no início de G1, a proteína Rb em sua forma ativa hipofosforilada se liga ao fator de transcrição E2F, de modo a impedir sua interação 
com outros ativadores de transcrição (sequestra E2F) e recrutar proteínas remodeladoras de cromatina (histona desacetilase e histona 
metiltransferases) para se ligar aos promoters de genes responsivos a E2F e assim torna-los insensíveis aos fatores de transcrição – inibe o E2F, 
que determinaria a expressão da ciclina E, impedindo sua transcrição; 
- Rb e Complexo Ciclina D-Cdk4/6 – a sinalização do fator de crescimento ocasiona a ativação do complexo ciclina D-Cdk4/6, que fosforila a 
proteína Rb, de modo a inativa-la e liberar a E2F para induzir ciclina E, estimulando a replicação do DNA e a progressão do ciclo celular; 
**durante a fase M, os grupos fosfatos são removidos de Rb pelas fosfatases celulares, regenerando a forma ativa-hipofosforilada de Rb** 
- Rb estimula fatores de transcrição específicos de miócito, adipócito, melanócito e macrófago; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74– Medicina Unimontes 
 
- Rb e Vírus – proteínas transformadoras de vírus de DNA oncogênico humano (como a proteína E7 do papilomavírus humano – HPV) podem 
neutralizar a atividade inibidora de crescimento de RB, ao se ligar à sua forma hipofosforilada e assim impedir de se ligar aos fatores de 
transcrição E2F, ocorrendo a deleção funcional de RB e proporcionando o crescimento descontrolado; 
- Associação do RB com a doença Retinoblastoma – 60% desses são esporádicos e 40% devem-se a remanescentes familiares, sendo explicados 
pela hipótese das duas mutações (two-hit), em que classifica essa mutação como recessiva, sendo necessário que ambos os alelos normais do 
locus RB (13q14) sejam inativados para o desenvolvimento da patologia – (1) nos casos familiares, a transmissão segue um padrão de herança 
autossômico dominante, de modo que as crianças herdam uma cópia com mutação do gene RB na linhagem germinativa, mas como a outra 
cópia é normal o retinoblastoma só se desenvolve quando ocorre uma mutação somática nessa cópia; (2) nos casos esporádicos, ambos os alelos 
RB normais sofrem mutação somática, fazendo com que a célula retiniana afetada se torne cancerosa; 
**o retinoblastoma em caso familiar aumenta o risco de desenvolvimento de osteossarcoma e sarcoma de tecido mole** 
- A perda de genes RB homozigótica normais é característica de vários tumores, como o retinoblastoma, câncer de mama, câncer de pulmão de 
células parenquimatosas e câncer de bexiga; 
- A célula heterozigótica no lócus RB não é neoplásica, pois os tumores só de desenvolvem quando a célula perde sua cópia de gene RB normal, 
tornando-se homozigótica para o alelo dominante; 
- As mutações dos genes controladores da fosforilação de RB podem simular o efeito da perda de RB – Ex: (1) a ativação mutacional de Cdk4 ou 
a superexpressão da ciclina D que ao facilitar a fosforilação e a inativação de RB, favorece a proliferação celular; (2) a inativação mutacional de 
CDK1s (como do gene CDKN2A), inativa de forma desregulada as ciclinas e Cdks, podendo impulsionar o ciclo celular; 
**Paradigma Emergente – a perda de controle do ciclo celular normal é central à transformação maligna e na maioria dos cânceres humanos 
pelo menos um dos 4 reguladores-chave do ciclo celular sofre mutação, sendo eles CDKN2A, ciclina D, CDK4 e RB** 
 Gene Supressor de Tumor Codificador de p53 (TP53) – Guardião do Genoma 
 
- Monitor central do estresse interno, que 
apresenta papel central na manutenção 
da integridade do genoma, direcionando 
as células estressadas para vias de 
interrupção da ativação do ciclo celular; 
- Formas de Estresse que Disparam as 
Vias de Resposta da p53: anóxia, 
atividade inadequada da oncoproteína 
(MYC ou RAS) e dano à integridade do 
DNA; 
- Processo de ativação: o estresse celular 
ativa sensores [proteína quinase e ATM 
(ataxia-telengiectasia mutada)], que 
catalisam modificações pós-
translacionais em p53, que liberariam 
MDM2 (proteína que destrói a p53 em 20 
min), aumentando a meia vida da p53 e 
sua capacidade de impulsionar a 
transcrição dos genes-alvo; 
- Mecanismos da Proteína p53 Impedir aTransformação Neoplásica: (1) 
interrupção da ativação do ciclo celular 
temporário (da quiescência), (2) indução 
do ciclo celular permanente 
(senescência) ou (3) morte celular 
programada (apoptose); 
- Interrupção do Ciclo Celular por p53 – resposta primordial ao dano ao DNA, que ocorre tardiamente na fase G1 a partir da transcrição de CDK1 
e CDK1A (p21 – inibe os complexos ciclina-Cdk e previne a fosforilação de Rb, de modo a interromper a fase G1), dependente de p53 – concede 
a célula tempo para reparar o dano ao DNA; 
- Reparo Celular – a proteína p53 após a interrupção do ciclo celular induz a expressão dos genes de reparo do dano ao DNA e se esse ocorrer 
com êxito ela regula de forma crescente a transcrição de MDM2, para sua destruição e consequente alívio do bloqueio do ciclo; 
- Senescência Induzida por p53 – interrupção permanente do ciclo devido às alterações específicas da morfologia e da expressão genética que 
não podem ser reparadas, ocasionando a ativação da p53 e/ou de RB e sendo caracterizada pelas alterações globais de cromatina que alteram 
permanentemente a expressão gênica; 
- Apoptose Induzida por p53 – mecanismo protetor final contra o dano irreversível ao DNA e contra a transformação neoplásica, sendo mediado 
por genes pró-apoptóticos como BAX e PUMA; 
- A p53 pode por via transcricional ativar certos miRNAs, que impedem a tradução dos seus genes-alvo, de modo a inibir a tradução de genes 
pró-proliferativos (como ciclinas) e de genes antiapoptóricos (como BCL2); 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74– Medicina Unimontes 
 
- Perda Homozigótica do Gene TP53 – o dano do DNA com perda bialélica do gene TP53, que não é reparado, tornando as mutações do DNA 
fixas nas células em divisão e fazendo com que a célula entre em uma via de mão única que ocasiona à transformação maligna – em sua maioria 
ocorrem de forma adquirida nas células somáticas - pode ser encontrada no carcinoma de pulmão, cólon e mama; 
- Síndrome de Li-Fraumeni – ocorre em pacientes que herdam um alelo TP53 mutante, que podem se desenvolver em tumores malignos variados 
quando ocorre uma mutação adicional para inativar o segundo alelo normal – desenvolve tumores em idade mais jovem e podem desenvolver 
múltiplos tumores primários - tipos mais comuns de tumores nessas mutações: sarcomas, câncer de mama, leucemia, tumores cerebrais e 
carcinomas do córtex da suprarrenal; 
- Mais de 70% dos cânceres humanos apresentam algum defeito no gene TP53, enquanto os demais apresentam efeitos anteriores ou posteriores 
ao TP53; 
- p53 e Vírus – certos vírus de DNA (ex: HPV oncogênico, vírus da hepatite B e Epstein Barr) podem codificar proteínas que se ligam à p53 normal 
e anulam sua função protetora; 
 TGF-Beta - Via de Fator B de Transformação de Crescimento 
- Membro da família dos fatores de crescimento dimérico, que inclui as proteínas morfogenéticas ósseas e as ativinas; 
- Função: é um potente inibidor da proliferação das células epiteliais, endoteliais e hematopoéticas normais; 
**pode funcionar para impedir ou para promover o crescimento tumoral, dependendo do estado dos outros genes da célula** 
- Regula os processos celulares pela ligação a um complexo composto por receptores de TGF-Beta I e II, sendo que a dimerização do receptor à 
união com um ligante leva a uma cascata de eventos que resulta na ativação transcricional de CDK1s com atividade supressora do crescimento, 
reprimindo os genes promotores de crescimento (MYC, CDK2, CDK4 e os que codificam ciclinas A e E); 
- Mutações que Afetam a Sinalização de TGF-Beta – alteram o receptor de TGF-Beta tipo II (presentes nos cânceres de cólon, estômago e 
endométrio) ou alteram as moléculas SMAD (transduzem sinais antiproliferativos do receptor para o núcleo – presente nos cânceres 
pancreáticos), prejudicando os efeitos inibitórios de crescimento das vias TGF-Beta; 
- Os componentes da via de TGF-Beta sofrem mutação em 100% dos cânceres pancreáticos e em 83% dos cânceres de cólon, porém em muitos 
cânceres a perda do controle de crescimento mediada por TGF-Beta ocorrem em um nível antes da via de sinalização central, como a perda de 
p21 e/ou da expressão persistente de MYC; 
- Elementos do programa induzido por TGF-Beta que podem ser usados pelas células tumorais: supressão-evasão do sistema imune ou promoção 
da angiogênese para facilitar a progressão do tumor; 
 Inibição de Contato, NF2 e APC 
- As células normais se proliferam e crescem até atingir o contato célula-célula, que é mediado por interações homodiméricas entre as E-caderina, 
(proteínas transmembrana que mantém a inibição de contato), de modo a suprimir a proliferação celular adicional, 
- As células cancerosas apresentam inibição de contato, continuando a proliferar quando ocorre o contato célula-célula, de modo a se 
empilharem; 
- NF2 – gene supressor de tumor que produz o neurofibroma 2 (merlina), sustentando e facilitando a inibição por contato mediado por E-
caderina– sua perda homozigótica causa uma forma de tumor neural associada à condição neurofibromatosa; 
 Polipose Adenomatosa Colônica (APC) 
 
- Funções da APC: comporta-se como um 
gene supressor de tumor -> (1) exerce 
efeitos atiproliferativos de maneira 
incomum, codificando uma proteína 
citoplasmática que regula os níveis 
intracelulares de beta-catenina, que se 
liga à porção citoplasmática da E-
caderina e transloca para o núcleo para 
induzir a proliferação celular, compondo 
a via de sinalização WNT de regulação da 
proliferação celular (o WNT induz a 
proliferação celular se ligando ao 
receptor e transmitindo sinais que 
impedem a degradação da Beta-catenina, 
demodo a permitir sua translocação para 
o núcleo para ativar a transcrição, 
juntamente a molécula Tcf); (2) em 
células quiescentes, não expostas a WNT, 
a APC compõe um complexo de 
destruição que degrada Beta-catenina 
citoplasmática; 
- Etiopatogenia: a perda do gene supressor de tumor APC em células malignas impede a degradação da Beta-catenina e a ausência de WNT, com 
inadequada resposta de sinalização de WNT, provocando a transcrição de genes promotores do crescimento (como a ciclina D1 e MYX) e de 
reguladores transcricionais (como TWIST e SLUG), que atuam reprimindo a expressão da E-caderina e assim reduzem a inibição do contato; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74– Medicina Unimontes 
 
- Na presença de um alelo mutante da APC o indivíduo desenvolve uma rara doença hereditária caracterizada pelo desenvolvimento de 
numerosos pólipos adenomatosos no cólon desde a adolescência, com a perda do outro alelo APC, esses apresentam alta incidência de 
transformação maligna, transformando-se em cânceres de cólon (70 a 80% dos cânceres de cólon esporádicos); 
c. EVASÃO DA MORTE CELULAR 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
**as duas principais vias oncogênicas (TP53 induzindo a apoptose nas células que são 
incapazes de reparar o dano do DNA e a ação irrestrita dos genes promotores do crescimento 
como o MYC que também leva à apoptose) convergem no maquinário apoptótico, agindo 
como importante barreira à carcinogênese** 
- O acúmulo de células neoplásicas também se associa às mutações dos genes que regulam a 
apoptose, ou seja, a morte celular programada com o desmantelamento ordenado da célula; 
- Local mais comum em que a apoptose é frustrada pelas células cancerosas: BCL2 – protege 
as células tumorais contra a apoptose; 
- Mecanismos de Superexpressão da BCL2 – a translocação t(14:18)(q32;q21) nos linfomas 
de célula B do tipo folicular e no linfoma de Burkitt, faz com que o lócus cromossômico 14q32 
seja justaposto ao lócus transcricionalmente ativo com BCL2 (em 18q21), permitindo a 
superexpressão da proteína BCL2/BCL-X, de modo a aumentar o tampão (buffer) BCL2/BCL-
X, que protege os linfócitos contra a apoptose e permite que eles sobrevivam por um longo 
período (auxilia no acúmulo de linfócitos B característico dessa neoplasia, resultando emlinfadenopatia e infiltração da medula); 
- Outros meios que impedem a apoptose: níveis reduzidos de CD95 (tona as células menos 
suscetíveis ao ligante FasL que induz à apoptose) e altos níveis de FLIP (proteína que se liga 
ao complexo de sinalização indutor de morte, impedindo a ativação da caspase-8); 
 Autofagia 
- Processo catabólico que equilibra a síntese, a degradação e a reciclagem de produtos celulares, com papel importante na função celular normal, 
sequestrando para dentro de autogafossomos unidos a lisossomos as organelas celulares para que sejam degradadas e forneçam energia e 
nutrientes à célula a partir de processos celulares não utilizados para processos vitais, porém quando as células não podem resgatar essas 
organelas pela reciclagem a autofagia sinaliza a morte celular; 
- Maquinário Regulador – se sobrepõe à componentes sinalizadores que regulam a apoptose – Beclin-1 (proteína do domínio BH3 necessária à 
autofagia); 
- Maquinário Efetor – proteínas que levam a formação de autofagossomos e dirigem seus conteúdos para lisossomos; 
- A autofagia pode impedir o crescimento das células tumorais, mas também pode ser útil para os tumores na fase tardia do crescimento tumoral, 
uma vez que as células cancerosas podem acumular mutações para evitar a autofagia ou podem corromper o processo para fornecer partes 
para o crescimento continuado; 
- Autofagia como Contribuinte ao Crescimento Tumoral - os metabólitos gerados por autofagia podem suprir blocos de construção necessários 
ao crescimento e à sobrevivência das células tumorais nos ambientes pobres em nutrientes em que habitam, auxiliando a sobrevivência do 
tumor em climas hostis e durante a terapia; 
d. POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO 
- Para os tumores crescerem indefinidamente é necessário que, além da perda de restrição ao crescimento, as células tumorais desenvolvam 
maneiras de evitar a senescência celular e a catástrofe mitótica; 
- Modo da célula evitar a morte – célula consegue reativar a telomerase durante a crise, cessando os ciclos de ponte-fusão-quebra; 
 Via Apoptótica 
Reguladores A Montante 
- Dividem-se em uma via que interpreta os sinais extracelulares e em outra via que interpreta os sinais intracelulares; 
- A estimulação dessas vias causa a ativação de uma protease inativa (caspase-8 ou caspase-9), que inicia a cascara proteolítica das caspases executoras; 
- Receptores da Morte – membros da família dos receptores TNF (via extrínseca) e de dano ao DNA ou outros estresses (via intrínseca), que conduzem a sequência 
de eventos que leva à apoptose; 
- Via Extrínseca - o receptor da morte TNF (como o CD95) é unido ao seu ligante, causando a trimerização do receptor e dos seus domínios de morte citoplasmáticas, 
que atraem a proteína adaptadora intracelular FADD e recruta a procaspase-8 (ativada por clivagem em subunidades menores que geram a caspase-8) para formar 
o complexo de sinalização indutor da morte – a caspase-8 ativa outros sbstratos, como a caspase-3 (caspase executora), que cliva o DNA; 
- Via Intrínseca – via mitocondrial da apoptose que é iniciada por vários estímulos, como a retirada dos fatores de sobrevivência, estresse e lesão, que a partir das 
proteínas BH3-only (regulam o equilíbrio entre as proteínas pró e antiapoptóticas da família BCL2, neutralizando as antiapoptóticas – BAD, BIC e PUMA) alteram a 
família de proteínas BCL2, ativando as proteínas BAX e BAK (pró-apoptóticas que promovem a permeabilização mitocondrial) e inibindo o BCL-2 e o BCL-X (anti-
apoptóticos) - ocasiona a permeabilização da membrana externa mitocondrial e a liberação de moléculas, como o citocromo C, no citosol, de modo a se ligar à APAF-
1 e ativar a caspase-9 (cliva e ativa as caspases executoras), que inicia a degradação celular; 
Efetores A Jusante 
- Inclui a cascata proteolítica de caspases executoras que desmonta a célula de forma ordenada; 
- As células vizinhas e os fagócitos consomem os remanescentes celulares sem gerar inflamação 
 
 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74– Medicina Unimontes 
 
- Presença da Telomerase Ativa – em células normais faz-se ausente ou presente em baixos níveis nas células-tronco normais, enquanto em 
praticamente todos os tipos de cânceres a telomerase é mantida, a partir da regulação crescente da enzima telomerase (85 a 95% dos cânceres) 
ou a partir de mecanismos de alongamento alternativo dos telômeros (depende da recombinação do DNA); 
- A proliferação não regulada em tumores incipientes leva ao encurtamento do telômero, seguido por instabilidade cromossômica e acúmulo de 
mutações, assim se a telomerase for reativada nessas células, os telômeros se estendem e as mutações tornam-se fixas, contribuído para o 
crescimento tumoral e para a imortalidade da célula tumoral; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
e. ANGIOGÊNESE SUSTENTADA 
 
- O diâmetro dos tumores não consegue 
aumentar além de 1 a 2 mm (distância 
máxima que os produtos podem se 
difundir a partir dos vasos sanguíneo) se 
não estiverem ricamente vascularizados, 
uma vez que suas células necessitam de 
oxigênio, nutrientes e da remoção dos 
produtos residuais; 
- As células cancerosas e os grandes 
tumores benignos estimula a 
neoangiogênese, ou seja, fazem com que 
novos vasos brotem de capilares 
preexistentes ou recruta células 
endoteliais da medula óssea; 
**correlato necessário à neoplasia 
benigna e maligna** 
- Características da Vasculatura Tumoral 
Anormal: vasos gotejantes e dilatados, 
padrão casual de conexão; 
- Efeitos da Neovascularização sobre o 
Crescimento Tumoral – (1) a perfusão 
supre os nutrientes e o oxigênio 
necessários, (2) as células endoteliais 
recém-formadas secretam fatores de 
crescimento (insulina, PDGF e fator 
estimulador de colônia de granulócitos-
macrófagos), que estimulam o 
crescimento das células tumorais 
adjacentes; 
- A angiogênese também torna possível a 
metástase; 
 Fatores que Controlam o Desenvolvimento do Suprimento Sanguíneo 
- Ocorre pelo equilíbrio entre fatores pró-angiogênicos e inibidores; 
- Indutor da angiogênese: fator de crescimento endotelial (VEGF); 
- Inibidor da angiogênese: trombospondina-1 (TSP-1) – produzido pelos próprios fibroblastos estromais, em resposta aos sinais das células 
tumorais; 
- Início do crescimento tumoral – tumores permanecem pequenos ou in situ por anos, não induzindo a angiogênese – estado de quiescência, 
mantido pela p53 normal que induz a síntese do inibidor TSP-1; 
 Potencial Replicativo Limitado nas Células Normais 
- As células humanas normais em sua maioria apresentam a capacidade de sofrer 60 a 70 duplicações, quando então perdem a capacidade de divisão e entram em 
senescência; 
- Etiologia: durante as duplicações celulares ocorre o encurtamento progressivo dos telômeros presentes nas extremidades dos cromossomos, sendo que quando 
curtos esses são reconhecidos pelo maquinário de reparo do DNA como ruptura na dupla fita do DNA, de modo a interromper o ciclo celular e mediar a senescência 
por TP53 e RB; 
- Catástrofe Mitótica – quando os pontos de controle são desabilitados por mutações, a via não homóloga do sistema de reparo é ativado de maneira inadequada, 
para tentar salvar as células, unindo as extremidades encurtadas de dois cromossomos e assim formando cromossomos dicêntricos que são postos de lado na 
anáfase, de modo a resultar em novas quebras na dupla fita do DNA – embasa a instabilidade genômica derivada de repetidos ciclos de ponte-fusão-quebra, 
caracterizada por apoptose maciça; 
- No período de instabilidade genômica que precede a ativação da telomerase nas células podem se acumular mutações que auxiliam a célula a se tornarem 
malignas; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74– Medicina Unimontes 
 
- O estado de quiescência tumoral é encerrado pela alteração angiogênica devido à maior produção de fatores angiogênicos (pelas próprias 
células tumorais, por células inflamatórias ou por outras células estromaisassociadas ao tumor) e/ou a perda dos fatores inibidores da 
angiogênese; 
- Proteases envolvidas na regulação do equilíbrio entre fatores angiogênicos e antiangiogênicos – são produzidas pelas células tumorais ou pelas 
células estromais em resposta ao tumor, podendo liberar FGF básico angiogênico (armazenado na matriz extracelular) ou inibidores da 
angiogênese (angiotastina, endostatina e vasculostatina) produzidos por clivagem (respectivamente do plasminogênio, colágeno e transtiretina); 
- Hipóxia (falta de reatividade de oxigênio) – estímulo fisiológico que regula a angiogênese, uma vez que estimula a produção de citocinas pró-
angiogênicas como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF – ao ativar o fator 1 alfa sensível ao oxigênio – HIF-1alfa); 
- HIF-1alfa - em quadros normotóxicos a proteína de von Hippel-Lindau (VHL) se liga a HIF-1alfa, ubiquitinando-a e destruindo-a, ou seja, age 
como gene supressor de tumor - as mutações em sua linha germinativa estão associadas ao mecanismos de malignidade, associando-se aos 
cânceres de células renais hereditários, feocromocitomas, hemangiomas do sistema nervoso central, angiomas retinianos e cistos renais; 
- Quando o tumor atinge seu tamanho crítico, suas condições hipóxicas impedem o reconhecimento de HIF-1alfa pela BHL, sendo então 
translocado para o núcleo e ativando a transcrição de seus genes-alvo, como o VEGF; 
- VEGF – aumenta a expressão dos ligantes que ativam a via de sinalização de Notch, que regula a ramificação e a densidade dos novos vasos, 
podendo ser aplicados em tratamentos de cânceres; 
f. CASCATA DE INVASÃO-METÁSTASE 
- Processo complexo de etapas sequenciais para a disseminação de tumores; 
- Etapas: (1) invasão local, (2) disseminação nos vasos sanguíneo e linfáticos, (3) trânsito nas vasculatura, (4) saída dos vasos, (5) formação de 
micrometátases e (6) crescimento de micrometástases em tumores macroscópicos; 
- As etapas podem ser interrompidas em qualquer estádio por fatores relacionados ao hospedeiro ou ao tumor; 
- As várias etapas são agrupadas em duas fases: (1) invasão da matriz extracelular e (2) disseminação vascular e realojamento das células 
tumorais; 
 Invasão da Matriz Extracelular (MEC) 
 
 
 
 
- Na cascata metastática as células tumorais devem interagir com a MEC em vários estádios, sendo necessário atravessar várias membranas 
basais difetenres e negociar seu trajeto com pelo menos duas matrizes intersticiais; 
- Ciclo de Metástase das Células Tumorais: (1) rompe a membrana basal, (2) atravessa o tecido conjuntivo intersticial para então (3) penetrar na 
membrana basal vascular; 
 Etapas para a Invasão da MEC 
 
- Afrouxamento das Células Tumorais (1ª 
etapa) – ocorre a partir da perda da 
função da E-caderina nos cânceres 
epiteliais, devido à processos que 
suprimem sua expressão, como: 
inativação mutacional de genes da E-
caderina, ativação dos genes da Beta-
catenina ou expressão inadequada dos 
fatores de transcrição SNAIL e TWIST; 
- Degradação Local da Membrana Basal e 
do Tecido Conjuntivo Intersticial (2ª 
etapa) – as células tumotais secretam 
enzimas proteolíticas ou induzem as 
células estromais (fibroblastos e células 
inflamatórias) a secretar proteases, como 
catepsina D metaloproteinases (MMPs) e 
o ativador do plasminogênio uroquinase, 
que se associam com a invasão das 
células tumorais – os níveis de inibidores 
de metaloproteinases encontram-se 
reduzidos, inclinando a balança para a 
degradação tecidual; 
 
 
 
 
 Matriz Extracelular (MEC) 
- Os tecidos humanos apresentam dois tipos de MEC, a membrana basal e o tecido conectivo intersticial; 
- É composta por colágenos, glicoproteínas e proteoglicanos; 
 
 Catepsina D Metaloproteinases (MMPs) 
- Mecanismos para regulação da invasão: (1) remodelamento dos componentes insolúveis da membrana basal e da matriz intersticial e (2) liberação de fatores de 
crescimento sequestrados da MEC, ou seja, dos produtos de clivagem de colágeno e proteoglicanos, que apresentam efeitos quimiotáticos, angiogênicos e promotores 
do crescimento; 
- MMP-9 – gelatinase que cliva o colágeno tipo IV das membranas basal epitelial e vascular e estimula a liberação de BEGF dos pools sequestrados da MEC – os 
tumores benignos apresentam pouca atividade da colagenase tipo IV, enquanto as malignas superexpressam essa enzima; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74– Medicina Unimontes 
 
- Alterações na Fixação das Células Tumorais às Proteínas da MEC (3ª etapa) – a perda de adesão nas células normais induz à apoptose, enquanto 
à resistência das células tumorais a essa morte celular, com alteração da matriz para promover invasão e metástase, como a clivagem das 
proteínas da membrana basal – a colágeno IV e a laminina que são polarizadas na superfície basal das células normais, ajudando a manter o 
estado diferenciado em repouso são clivadas por MMP-2 ou MMP-9, gerando novos sítios que se ligam aos receptores nas células tumorais e 
estimulam a migração; 
- Locomoção/Migração (4ª e última etapa) – as células tumorais são propelidas pelas membranas basais degradadas e pelas zonas de proteólise 
da matriz - a migração é um processo complexo com múltiplas etapas, envolvendo muitas famílias de receptores e proteínas sinalizadoras que 
invadem o citoesqueleto de actina, sendo que o movimento é potencializado e direcionado por citocinas como os fatores de motalidade 
autócrina produzidos pelas células; 
- Fatores com atividade quimiotática para as células tumorais: produtos de clivagem dos componentes da matriz (colágeno e laminina), fatores 
de crescimento (fatores de crescimento semelhantes à insulina I e II), efetores parácrinos da motilidade celular produzidos pelas células 
estromais [fator de crescimento do hepatócito-fator de dispersão (HGF/SCF)]; 
- Fator de Crescimento do Hepatócito-Fator de Dispersão (HGF/SCF) – liga-se aos receptores nas células tumorais, apoiando seu papel na 
motilidade - apresenta concentrações elevadas nas margens do gliobastoma multiforme (tumor cerebral altamente invasivo); 
- Células Estromais – não são uma barreira estática que circunda as células tumorais, mas sim um ambiente variável, que pode promover ou 
prevenir a tumorigênese – apresentam em sua constituição fibroblastos, que podem apresentar expressão alterada dos genes codificadores das 
moléculas de MEC, proteases, inibidores de protease e fatores de crescimento; 
 Disseminação Vascular e Realojamento de Células Tumorais 
- Na circulação, as células tumorais são vulneráveis à destruição pelas células imunes do hospedeiro; 
- Forma de Transporte das Células Tumorais na Circulação – células únicas (maior parte) ou em forma de êmbolos (por agregação e adesão dos 
leucócitos circulantes e das plaquetas – garante certo grau de proteção contra as células efetoras antitumorais do hospedeiro); 
- Processo de extravasamento das células tumorais ou dos êmbolos tumorais: (1) adesão ao endotélio vascular, (2) saída através da membrana 
basal dentro do parênquima do órgão, por mecanismo semelhante ao envolvido na invasão; 
- As células tumorais apesar de serem eficientes para escapar do local de origem, são ineficazes em colonizar órgãos distantes; 
- Dormência – micrometástases com sobrevivência prolongada sem progressão detectadas na circulação sanguínea ou em pequenas focos da 
medula óssea, sem desenvolver lesões metastáticas macroscópicas – presentes no melanoma e nos cânceres de mama e de próstata; 
 Local de Extravasamento e Distribuição das Metástases 
- Podem ser previstos em algumas formas de câncer pela localização do tumor primário e por sua drenagem vascular ou linfática (na maioria dos 
casos as vias naturais de drenagem não explicam a distribuição das metástases); 
- Podem se metastatizar para o órgão que apresenta o primeiro leito capilar que encontra após entrar na circulação; 
- Mecanismos de Tropismo de Órgão: (1) o endotélio dos órgãos-alvo expressam ligantes