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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RECÔNCAVO DA BAHIA CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE Estado e Política de Saúde WELLERSON MONTENEGRO DA SILVA MECANISMOS DE DEFESA DO SISTEMA IMUNOLÓGICO INATO: INFLAMAÇÃO Santo Antônio de Jesus-Ba 2022 WELLERSON MONTENEGRO DA SILVA MECANISMOS DE DEFESA DO SISTEMA IMUNOLÓGICO INATO: INFLAMAÇÃO Trabalho apresentado como requisito parcial para avaliação do componente curricular Biointeração II, na Universidade Federal do Recôncavo da Bahia (UFRB), sob orientação dos professores Fernando Vicentini, Jorge Nihei e Ricardo Mendes. Santo Antônio de Jesus-Ba 2022 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO 4 1.1 Apresentação 4 1.2 Visão geral do Sistema Imunológico 4 1.3 Imunidade Inata. 4 2 OBJETIVOS 5 2.1 Objetivo geral 5 2.2 Objetivos específicos 5 3 PERCURSO METODOLÓGICO 6 4 DISCUSSÃO 7 4.1 Causas da Inflamação 7 4.2 Componentes da reação inflamatória. 7 4.3 Reconhecimento 8 4.4 Resposta inflamatória 9 4.4.1 Dilatação dos vasos sanguíneos 9 4.4.2 Recrutamento de leucócitos 10 4.4.3 Fagocitose 11 4.4.4 Mediadores da inflamação 11 5.5 Inflamação Crônica 12 5.5.1 Causas 12 6.6 Sinais Cardinais e Efeitos Sistêmicos da Inflamação 13 6.6.1 Febre 13 6.6.2 Aumento na concentração de proteínas da fase aguda 13 6.6.3 Leucocitose 13 6.6.4 Outras manifestações 14 7. REFERÊNCIAS 15 4 1 INTRODUÇÃO 1.1 Apresentação O componente curricular Biointeração II, integrante da matriz do bacharelado interdisciplinar em saúde, tem como finalidade estudar o sistema imunológico do corpo humano, os agentes etiológicos de origem microbiana e parasitária que o afeta, além de estudar os principais vetores e reservatórios de parasitas encontrados no Brasil. Seu conteúdo se desenvolver a partir da análise, sobretudo, das relações e interações entre parasita-hospedeiro e os mecanismos imunológicos associados ressaltando a resposta imune, da eficiência aos problemas durante esse processo. A partir disso, esta atividade se propõe a discorrer de maneira geral sobre o sistema imunológico, dando ênfase aos aspectos fisiológicos e fisiopatológicos da resposta inflamatória. 1.2 Visão geral do Sistema Imunológico O Sistema Imunológico (SI) tem como objetivo principal a eliminação e proteção contra infecções por micro-organismos. Para realização de tal tarefa ele tem diversos métodos, o primeiro deles são as barreiras físico-químicas, como a pele e as mucosas intactas. Quando essas barreiras são rompidas, uma segunda linha de defesa do SI, conhecida como imunidade inata, é ativada provocando uma sequencia de reações que será abordado mais à frente. A terceira linha de defesa é chamada de imunidade adaptativa, esta proteção é altamente específica e necessita de alguns dias para plena eficiência na ação, mediadas principalmente por linfócitos (T e B). 1.3 Imunidade Inata. A imunidade inata pode ser subdividida em: (1) barreiras físico-químicas, que além da pele e mucosas, pode-se destacar o suco gástrico e o suor como exemplos dessa defesa inespecífica; (2) células fagocíticas, como neutrófilos, macrófagos de células natural killer (NK); e (3) proteínas sanguíneas, incluindo o sistema complemento e outros mediadores da inflamação. A defesa inata por característica a inespecificidade, ou seja, uma mesma célula tem a capacidade de combater diversos tipos de microrganismos invasores. Outra característica importante é que as células da imunidade inata são pré-formadas e ficam ativas a todo momento, isso garante uma resposta imediata diante de qualquer estímulo que venha acontecer. Quando ocorre rompimento das barreiras físicas, provocando infecções ou lesão tecidual, imediatamente uma cascata de pequenas reações ocorre no corpo, estas reações são chamadas de resposta inflamatória e será o foco da discussão deste trabalho. 16 2 OBJETIVOS 2.1 Objetivo geral Descrever o processo inflamatório. 2.2 Objetivos específicos Descrever detalhadamente a resposta inflamatória, desde o reconhecimento até a explicação das manifestações clínicas locais e sistêmicas. Explicar toda a resposta imune da inflamação, células envolvidas, sinapses imunológicas, citocinas, mediadores inflamatórios e seus efeitos, alterações vasculares, migração de leucócitos, sinais cardinais e manifestações sistêmicas da inflamação. 16 3 PERCURSO METODOLÓGICO Buscando cumprir a proposta da atividade, fez-se uma análise bibliográfica de livros e autores que discorreram sobre imunologia e patologia e pautaram suas discussões sobre o sistema imunológico, com ênfase na resposta inflamatória, além dos aspectos fisiopatológicos desse mecanismo. Também se buscou como fonte artigos de publicação mais recente, em relação a data do trabalho, para orientação na construção do texto na biblioteca eletrônica científica online SciELO e na base de dados de artigos científicos em biomedicina PubMed, com os descritores “Fisiologia da Inflamação”, “Fisiopatologia da Inflamação” e “Resposta Inflamatória”. Outra fonte de orientação foram vídeos do YouTube que serviram de base para organização da explanação das ideias deste trabalho, e foi utilizado os descritores “Imunidade Inata” e “Fisiologia da inflamação”. 16 4 DISCUSSÃO 4.1 Causas da Inflamação A inflamação, ao contrário do senso comum entender como uma reação nociva, é um processo frequente e essencial à sobrevivência. De modo geral, é uma resposta imunológica não específica dos tecidos vascularizados contra infecções ou lesão tecidual. Portanto, ela é uma reação e para que seus processos ocorram é necessário haver estímulo, esse estímulo pode ser decorrente de causa como: • Infecções: estão entre as causas mais comuns e clinicamente importantes da inflamação. Acontecem principalmente por invasão de bactérias, vírus, fungos, parasitas, e as respostas são diferentes a cada patógeno, podendo variar entre um rápido evento agudo até reações crônicas duradouras, e as consequências variam também entre hospedeiros; • Necrose Tecidual: decorrente de morte celular nos tecidos, as causas variam entre choques mecânicos, queimaduras e geladuras, além de isquemias resultantes do baixo fluxo sanguíneo que podem causar infarto agudo do miocárdio. Outras causas comuns são exposições a substancias químicas e irradiações, como a exposição aos raios ultravioletas do Sol; • Corpos Estranhos: quando acontece alguma lesão por corpos estranhos, como lascas de madeira ou mesmo suturas, as duas outras reações citadas podem ocorrer em concomitância, por estas substancias causarem morte de células e poderem carregar agente patológicos para os tecidos. Além de corpos estranhos externos gerarem inflamação, como sujeiras, por exemplo, substancias endógenas podem desencadear uma reação inflamatória, como é o caso de cristas de colesterol (na aterosclerose) e lipídeos (na síndrome metabólica associada à obesidade); • Reações autoimunes: apesar de o nome sugerir que nessas situações o processo inflamatório é espontâneo, o que ocorre nessas ocasiões é que por algum motivo, seja falha genética ou fator externo, as células do próprio organismo viram alvo da reação inflamatória. As reações imunes lesivas podem ocorrer por hipersensibilidade a algumas substancias, como é o caso das alergias, ou direcionadas a antígenos próprios, resultando em doenças autoimunes. 4.2 Componentes da reação inflamatória. Os principais componentes da reação inflamatória são: • Células fagocitárias: neutrófilos e monócitos são os fagócitos que ficam disponíveis no sangue e podem ser acionados rapidamente para o lugar onde está acontecendo uma 16 infecção. Os monócitos, ao entrarem no tecido, amadurecem e passama ser chamados de macrófagos. Os macrófagos estão presentes em todos os tecidos e são responsáveis pelo reconhecimento e pela fagocitose de microrganismos e outros agentes agressores. Eles são protagonistas de toda a reação inflamatória, e predominam principalmente na inflamação crônica. • Células dendríticas: estas células possuem papel importante na iniciação da resposta imune inata. Elas fagocitam antígenos proteicos e estimulam a imunidade adaptativa interagindo com linfócitos T apresentando a eles peptídeos dos antígenos que servirão de reconhecimento. As dendríticas têm uma rica coleção de receptores que detectam microrganismos e dano celular e estimulam a secreção de citocinas que irão mediar a reação inflamatória e a resposta imune como um todo. • Células linfoides inatas e células natural killer (NK): Células linfoides inatas são derivadas da medula óssea que, ao contrário de outros linfócitos do SI adaptativo, são capazes de realizar suas funções sem a necessidade de expansão colonial ou diferenciação. Além disso, possuem características compartilhadas com células T, como a habilidade de liberar citocinas. Células NK são as primeiras e melhor descritas células linfoides inatas, elas desempenham papel importante na defesa contra vírus intracelulares e bactérias, seu nome vem da sua principal função, que é a morte da célula infectada. Além disso, outra função importante é a liberação da citocina Interferon-gama (IFN-y) que estimula a ação dos macrófagos fazendo-os destruir microrganismos fagocitados. • Sistema Complemento: são um conjunto de proteínas que desempenham funções na imunidade, como opsonização (que facilitam reconhecimento e fagocitose dos patógenos) recrutamento de fagócitos para o local da infecção e, em alguns casos, a eliminação dos microrganismos. Na imunidade inata são ativadas através da via alternativa e da lectina. 4.3 Reconhecimento O primeiro passo para a cadeia de eventos da resposta inflamatória é o reconhecimento de agentes agressores. As células da imunidade inata são capazes de reconhecer componentes padrões entre microrganismos relacionados e que são essenciais para a ação de invasão nas células do hospedeiro, assim, evita-se que mutações dificultem a defesa. Essas estruturas presentes em microrganismo são chamadas de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs, da sigla em inglês), que são componentes essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. Um exemplo clássico de PAMPs são os lipopolissacarídeos (LPS) presentes na membrana exterior das bactérias gram-negativas. 16 Além disso, as células do SI inato também reconhecem células lesadas ou mortas através de padrões moleculares associados a danos (DAMPs, da sigla em inglês), que são moléculas endógenas produzidas ou liberadas quando há dano ou necrose celular. Outro modo de reconhecimento está no sistema complemento, como brevemente descrito antes. Proteínas do sistema complemento, com a C3b, reagem após a identificação dos microrganismos se ligando a parede celular dos patógenos, dessa forma possibilita a fagocitose de neutrófilos e macrófagos que têm receptores em sua superfície para fragmentos do complemento. Para reconhecer os PAMPs, DAMPs, e outros padrões moleculares, as células fagocíticas têm receptores conhecidos como receptores de reconhecimento padrão (PRRs, da sigla em inglês), que de modo simples, fazem o reconhecimento desses padrões e possibilitam a fagocitose desses microrganismos e células danificadas. Os PRRs mais conhecidos são os Toll-like (TLR), cada um desses receptores reconhecem um conjunto diferente de moléculas microbianas. Mutações de perda de função germinativa afetas os TLRs provocando síndromes de imunodeficiência. Outra classe de PRRs importantes são os NOD-like (NRL) que reconhecem uma grande variedade de substâncias, incluindo produtos de células necróticas. Mutações de aumento de função nesses receptores provocam síndromes autoinflamatórias. 4.4 Resposta inflamatória Após as células fagocíticas ou as proteínas do sistema complemento reconhecerem PAMPs e/ou DAMPs, inicia-se a resposta inflamatória que pode ser vista de duas fases: a fase aguda e a fase crônica. A principal via de defesa do SI inato contra infecções ou lesões teciduais é a inflamação aguda, que pode ser subdividida em 3 ações principais: (1) dilatação de pequenos vasos que aumenta o fluxo sanguíneo, levando ao (2) aumento dos permeabilidade dos vasos (3) permitindo que proteínas do plasma, neutrófilos e monócitos, cheguem até o tecido lesado ou infectado. 4.4.1 Dilatação dos vasos sanguíneos Após o reconhecimento, uma das primeiras reações da resposta inflamatória é a vasodilatação induzida por alguns mediadores, como é o caso da histamina, liberada por macrófagos após o reconhecimento e fagocitose. O resultado dessa ação é o fluxo sanguíneo aumentado, que causa calor e vermelhidão no local da inflamação. Seguida da vasodilatação, ocorre o aumento da permeabilidade dos pequenos vasos, iniciada por alguns mediados, como a histamina, bradicinina e leucotrieno, dentre outros, provoca um extravasamento do fluido para os tecidos, resultando em edemas locais. Durante o 16 evento, as células endoteliais dos vasos sofrem retração e é esse aumento da permeabilidade que irá possibilitar que leucócitos e proteínas do plasma cheguem até o tecido lesado/infectado. Ademais, tanto a vasodilatação quanto o aumento da permeabilidade são necessários para que chegue mais oxigênio e nutrientes para renovação das células lesadas, irá também possibilitar a diluição de toxinas que possivelmente podem ser liberadas por patógenos. Outra consequência importante é a chegada de fibrinogênio até o local, formando fibrinas que irão fazer o isolamento da área lesada, evitando que os agentes infecciosos infectem outros locais, ou que os mediadores presentes se espalhem provocando uma inflamação sistêmica. Além dos vasos sanguíneos, os vasos linfáticos e os linfonodos também participam da resposta inflamatória aguda. Eles ajudam a drenar o fluido extravasado decorrente do aumento permeabilidade vascular. Por vezes, esses vasos podem se tornar inflamados de modo secundário, esta condição é conhecida como linfangite e é clinicamente caracterizada pela presença de estrias vermelhar perto de lesões no tecido. 4.4.2 Recrutamento de leucócitos Como citado antes, a vasodilatação seguida da permeabilidade dos vasos possibilita que leucócitos cheguem até o local da inflamação. Em seu estado normal, o endotélio vascular não ativado, não se liga a células circulantes, porém, durante a inflamação, macrófagos, mastócitos e outras células endoteliais, ao fazerem o reconhecimento de PAMPs e DAMPs, secretam citocinas, dentre elas o fator de necrose tumoral (TNF), a interleucina-1 (IL-1) e as quimiocinas. Estas citocinas, por sua vez, induzem a expressão do conjunto de proteínas, chamadas selectinas, nos leucócitos e células endoteliais. Como no princípio da inflamação o fluxo sanguíneo é mais lento, ocorrem mudanças na hemodinâmica dos vasos, fazendo o que os leucócitos fiquem mais aglomerados ao longo da superfície da parede do endotélio. Esse processo de redistribuição e ligação às células do endotélio é chamado de marginação. Essas interações entre selectinas são de baixa afinidade, fazendo com que os leucócitos se liguem e desliguem com facilidade, possibilitando o rolamento dessas células pela parede dos vasos. Esse rolamento reduz a velocidade dos leucócitos e dá a oportunidade de fazerem uma ligação mais forte com o endotélio. Essa ligação é mediada por proteínas da família integrinas, que são expressas por indução das citocinas TNF e IL-1. Por conta da alta afinidade, os leucócitos param de rolar, reorganizam sua estrutura e atravessam a parede dos vasos através dos espaços formados entre as células endoteliais, em um processo chamadode diapedese. 16 4.4.3 Fagocitose Após adentrarem no tecido infectado/lesionado, tanto os neutrófilos quanto os macrófagos vão começar o processo de “limpeza” do ambiente, ingerindo microrganismos e outras substancias no processo de fagocitose. Como descrito antes, o primeiro passo nesse processo é o reconhecimento. Para isso, os leucócitos tem uma grande quantidade de PRRs, porém o sítio de ligação é maior quando os microrganismos são opsonizados por proteínas específicas (opsininas) das quais os fagócitos expressam receptores de alta afinidade. Os exemplos mais comuns de opsoninas são os anticorpos IgG, proteínas do sistema complemento e a lectina ligante de manose. Após o reconhecimento ocorre a ligação entre os receptores e o englobamento da sustância através de uma vesícula (fagossomo) formada a partir de uma redistribuição membrana plasmática do fagócito. Ocorrida a ingestão da substancia nociva, os fagossomos são levados até os lisossomos (fagolisossomas) onde estão concentrados os mecanismos eliminadores, assim evitando que ocorra dano no citoplasma e no núcleo dos fagócitos ao realizarem sua função fagocítica. Vários receptores atuam cooperativamente para ativar os fagócitos para destruir os componentes presentes no fagossomo. Algumas classes de moléculas são exercem a função de auxiliar a degradação desses componentes: • Espécies reativas de oxigênio (ERO): macrófagos e neutrófilos ativados fazem a conversão O2 em EROs que são agentes oxidantes de alta reação e que destroem outros microrganismos; • Óxido Nítrico (NO): é um gás que participa também na eliminação de microrganismos. Nos macrófagos, esse NO reage com o superóxido para gerar um radical livre altamente reativo, o peroxinitrico. Tanto em as EROs quanto o NO atacam e danificam os lipídios, proteínas e ácidos nucleicos dos microrganismos e células necróticas. • Enzimas proteolíticas: Neutrófilos e macrófagos ativados produzem enzimas proteolíticas nos fagolisossomas que destroem os microrganismos fagocitados. 4.4.4 Mediadores da inflamação Mediadores são as substâncias que fazem o controle do processo inflamatório. Dentre esses, os principais são: • Aminas dilatadoras: são as substancias que irão promover a vaso dilatação dos vasos sanguíneos próximos ao local de infecção ou lesão e são os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação. Os principais exemplos são a histamina e serotonina; 16 • Metabólitos do Ácido Araquidônico: produzem prostaglandina e leucotrienos. Prostaglandina estão envolvidas nas reações vasculares e sistêmicas da inflamação e são responsáveis pelos achados clínicos de dor e febre durante uma inflamação. Os Leucotrienos estão envolvidos nas reações de vasculares e tem papel importante no recrutamento de leucócitos, facilitando a adesão deles na parede endotelial. • Citocinas: estão envolvidas durante todo o processo da inflamação. Dentre as mais importantes estão TNF e IL-1, citadas anteriormente, também desempenham papel fundamental no recrutamento de leucócitos e são produzidas principalmente a partir de macrófagos e células dendríticas. Outros papeis desempenhados por elas estão: ativação endotelial, ativação de leucócitos e de outras células e resposta sistêmica na fase aguda. • Quimiocinas: são um conjunto de pequenas proteínas que agem primariamente atraindo leucócitos. • Sistema complemento: já descrito anteriormente o seu papel na inflamação, funciona resumidamente como um conjunto de proteínas solúveis e de receptores de membrana. Dentre as principais funções estão a contribuição na permeabilidade vascular, a quimiotaxia e a opsonização. 5.5 Inflamação Crônica É definida como uma inflamação prolongada onde os processos de lesão tecidual e as tentativas de reparo coexistem em variações. Sucede comumente após uma infecção aguda, apesar de algumas doenças causarem a inflamação crônica sem uma reação aguda prévia. 5.5.1 Causas • Infecção persistente: acontece quando ocorre uma infecção por microrcanismos difíceis de serem eliminados, como no caso do protozoário da espécie Leishmania chagasi, • Doenças de hipersensibilidade: são doenças onde ocorre a ativação excessiva ou desnecessária do SI, como é o caso das doenças alergicas e doenças autoimunes. • Exposição prolongada a agentes tóxicos: um exemplo comum em todo o mundo é o da aterosclerose, que é um processo inflamatório crônico estimulado principalmente pela deposição de lipídeos na parede arterial. • Outras causas: síndromes metabólicas, como a obesidade, o diabetes tipo II e o Alzheimer são exemplos de doenças não convencionalmente caracterizadas por inflamações crônicas, mas existem a presença de distúrbios inflamatórios nessas doenças. 16 6.6 Sinais Cardinais e Efeitos Sistêmicos da Inflamação A inflamação tem 5 achados clínicos característicos chamados de sinais cardinais, são eles: • Dor (dolor): causada principalmente pela ação da prostaglandina, causando hipersensibilidade a estímulos dolorosos; • Calor (ardor): que é o aumento da temperatura local, resultante principalmente pela vasodilatação; • Vermelhidão (rubor): que dá a coloração avermelhada na região inflamada, também causada pela vasodilatação e extravasamento do plasma; • Edema (tumor): dá ao local de infecção o aspecto inchaço, também resultante da vasodilatação e extravasamento do plasma; e • Perda de função: é resultante da ação do corpo em isolar o tecido lesado e só depois voltar a exercer as funções normais. As respostas de fase aguda da inflamação consistem em várias alterações clínicas e patológicas. Dessa forma, mesmo acometimentos pontuais podem gerar manifestações sistêmicas mediadas por citocinas. 6.6.1 Febre A febre é uma manifestação clinica caracterizada pelo aumento da temperatura corporal e é uma das reações mais predominantes da inflamação. Ela ocorre por ação da prostaglandina. A liberação de IL-1 e TNF estimulam que enzimas convertam o ácido araquidônico em prostaglandina. No hipotálamo, a prostaglandina estimula a produção de neurotransmissores que reprogramam a temperatura corporal para um ponto mais alto. Anti-inflamatórios não esteroides reduzem a febre pela inibição da produção de prostaglandina. 6.6.2 Aumento na concentração de proteínas da fase aguda Dentre os problemas clínicos gerados por isso estão amiloidose secundária, em decorrência da produção prolongada da proteína amiloide sérica A durante a inflamação crônica. Outro possível maleficio está na alta presença de proteína C-reativa no soro sendo associada a infarto do miocárdio, além de haver predisposição a trombose. 6.6.3 Leucocitose É caraterística comum em reações inflamatórias. Ocorre pela liberação acelerada de células da medula óssea e, por isso, pode resultar em na elevação do número de neutrófilos imaturos no sangue. https://www.tuasaude.com/proteina-c-reativa/ https://www.tuasaude.com/proteina-c-reativa/ 16 6.6.4 Outras manifestações Na inflamação aguda pode-se ocorrer aumento da pulsação e da pressão arterial, diminuição do suor (afim de evitar perda de calor), calafrios, frio intenso, anorexia, sonolência e mal-estar. Além das altas concentrações de citocinas gerarem coagulação intravascular, o choque hipotensivo e as perturbações metabólicas, incluindo resistência à insulina e hiperglicemia 16 7. REFERÊNCIAS ABBAS, Abul K.; PILLAI,Shiv; LICHTMAN, Andrew H.. Imunologia : Celular e Molecular. 9 ed. Rio De Janeiro: Editora Elsevier Ltda, 2019. BECHARA, Gervásio Henrique; SZABO, Matias Pablo Juan. O processo inflamatório. 2. Componente e Eventos Celulares. 2006. Departamento de Patologia Veterinária, FCAV- UNESP, campus de Jaboticabal-SP. Disponível em: <https://www.fcav.unesp.br/Home/departamentos/patologia/GERVASIOHENRIQUEBECH ARA/inflam_aspectosvasculares2006.pdf> ETIENNE, Rachelle; VIEGAS, Flávia Pereira Dias; VIEGAS JR, Claudio.Aspectos fisiopatológicos da inflamação e o planejamento de fármacos: uma visão geral atualizada. Revista Virtual de Química, v. 13, n. 1, 2021. Disponível em: <http://dx.doi.org/10.21577/1984-6835.20200138> JANEWAY, C.A. TRAVERS, P.; WALPORT, M.; SHLOMCHIK,M. Imunobiologia – O sistema imune na saúde e na doença. 6ed. Porto Alegre: Artmed, 2007. KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran – Patologia – Bases Patológicas das Doenças. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010; LEVINSON, W. Microbiologia médica e imunologia. 12 ed. Porto Alegre: Artmed, 2014. PITTELLA, Anuska. Aula: Imunologia - Inflamação | Imunologia #2. Youtube, 16 de nov de 2013. Disponível em: < https://www.youtube.com/watch?v=nlrbobhvclk >. Acesso em: 04 de fev de 2022.
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