Resposta Imunológica nos Transtornos Mentais

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AMANDA	FARIA	
04/09/2021	–	4º	PERÍODO	
Resposta Imunológica nos Transtornos 
Mentais 
VISÃO GERAL 
Há	uma	relação	entre	o	sistema	imune	e	SNC,	uma	vez	
que	a	partir	da	resposta	imunológica	há	um	aumento	
na	incidência	de	transtornos	mentais.	
O	 mecanismo	 de	 resposta	 imune	 ou	 adaptativa	
acontece	 devido	 a	 um	 estímulo,	 o	 que	 causa	 a	
produção	de	mediadores	ou	a	liberação	de	mediadores	
pré-formados.	 E,	 a	 partir	 do	 momento	 em	 que	 essa	
resposta	se	amplifica,	outros	mediadores	e	processos	
são	 gerados,	 aumentando	 a	 resposta	 imunológica	
frente	a	processos	específicos.	
Na	resposta	imune	inata	os	mediadores	são	de	baixa	
especificidade	e,	na	resposta	imune	adaptativa,	os	
mediadores	são	mais	específicos.	
ESTÍMULO DO ESTRESSE 
A	 cada	 estímulo,	 mecanismos	 de	 respostas	 são	
gerados.	 Sabe-se	 que	 o	 estresse	 é	 um	 mecanismo	
gerador	de	vários	processos,	podendo	gerar	 resposta	
imunológica,	 alterações	 genéticas	 e	 alterações	
neuroendócrinas.		
A	resposta	imunológica	não	ocorre	apenas	quando	há	
um	processo	inflamatório	agudo	ou	uma	lesão.	
EXACERBAÇÃO DA RESPOSTA 
Essas	alterações	podem	estar	relacionadas	a	disfunção	
na	 produção	 de	 neurotransmissores,	 na	 conexão	
sináptica,	nos	mediadores	químicos	e	 imunológicos	e	
alterações	estruturais.	Com	tais	alterações,	a	resposta	
ao	 estresse	 –	 que	 seria	 normal	 –	 se	 encontra	
exacerbada.	A	exacerbação	da	resposta	imunológica	é	
responsável	 por	 vários	 mecanismos	 imunológicos	
alterados.		
A	 exacerbação	 da	 resposta	 pode	 estar	 relacionada	 a	
uma	resposta	imunológica	frente	a	grandes	estímulos	
e,	também,	frente	a	pequenos	estímulos	crônicos.		
RESPOSTA A GRANDES ESTÍMULOS 
Em	relação	a	exacerbação	da	resposta	frente	a	grandes	
estímulos,	 isso	 é	 feito	 pelos	mecanismos	 normais	 de	
resposta	 imunológica.	 Porém	 há	 ainda	 alguns	
processos	de	resposta	imunológica	que	acontecem	de	
forma	diferente,	como	a	resposta	de	hipersensibilidade	
e	a	resposta	autoimune.	
RESPOSTA A PEQUENOS ESTÍMULOS 
Em	 relação	 a	 exacerbação	 da	 resposta	 imunológica	
frente	a	pequenos	estímulos	que	acontecem	de	forma	
crônica,	esse	mecanismo	se	dá	devido	a	um	acúmulo	
da	 função	 dos	 mediadores,	 ou	 seja,	 um	 estímulo	
pequeno	 pode	 perdurar	 devido	 ao	 processo	
acumulativo.	
Há	 um	 estímulo	 que	 pode	 ser	 crônico,	 de	 baixa	
intensidade,	 com	 a	 produção	 de	 mediadores	
inflamatórios,	 ocorrendo	 a	 manutenção	 desses	
mediadores,	 sendo	 que	 ao	 longo	 desse	 processo	 de	
manutenção	é	que	ocorre	as	alterações	imunológicas.	
CÉLULAS IMUNOCOMPETENTES 
Existem	 células	 do	 SNC	 que	 estão	 envolvidas	 na	
produção	de	mediadores	imunológicos,	além	de	serem	
capazes	 de	 ser	 influenciadas	 por	 tais	 mediadores	
inflamatórios.		
Sabe-se	que	as	interleucinas	agem	apenas	nas	células	
que	apresentam	receptores	de	superfície	para	elas,	
sendo	assim,	há	mediadores	que	são	capazes	de	
realizarem	essa	ligação	das	interleucinas.	
Esses	 mediadores	 que	 auxiliam	 na	 ligação	 as	
interleucinas,	são	mediadores	inflamatórios	periféricos	
que	saem	de	outros	tecidos	e	agem	no	SNC.		
MICROGLIÓCITOS E ASTRÓCITOS 
As	 células	 imunocompetentes,	 principalmente	 os	
microgliócitos	e	astrócitos,	possuem	a	característica	de	
intervirem	 não	 só	 no	 processo	 de	 indução,	 mas	
também	 no	 processo	 inflamatório.	 Além	 disso,	 há	
também	 a	 produção	 de	 mediadores	 inflamatórios	
nessas	 células,	 causando	 um	 estresse	 celular	
importante	na	indução	dessas	patologias,	isto	é,	nesses	
transtornos	mentais.	
O	 papel	 imunomodulador	 dessas	 substâncias	 está	
relacionado	com	a	capacidade	da	síntese	de	citocinas	e	
da	regulação	da	expressão	de	múltiplos	receptores	na	
superfície	celular.	Além	disso,	esses	dois	tipos	celulares	
têm	 a	 capacidade	 de	 efetuar	 ligações	 funcionais	
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cruzadas	e	estimularem-se	mutuamente	para	produzir	
mais	mediadores	inflamatórios.	
Essas	células	não	são	apenas	estimuladas	por	
mediadores	inflamatórios	produzidos	em	outros	
tecidos,	mas	também	produzem	mais	mediadores	
periféricos.	
Um	dos	fatores	pelos	quais	há	a	resposta	imunológica	
ocorrendo	 é	 o	 mecanismo	 pelo	 qual	 ocorre	 a	
estimulação	 e	 amplificação	 de	 sinais.	 Ou	 seja,	 há	 o	
estímulo	 de	 uma	 substância/célula,	 que	 é	 capaz	 de	
potencializar	uma	resposta.	
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS 
Os	 mediadores	 inflamatórios	 promovem	 uma	
inflamação	a	nível	sistêmico,	o	que	também	corrobora	
para	 o	 caráter	 imunomodulador	 do	 processo	
inflamatório,	 que	 pode	 se	 estabelecer	 no	 SNC.	 Isso	
ocorre	 através	 da	 produção	 de	 mediadores	
inflamatórios	que	se	estimulam	células	do	SNC,	como	
os	microgliócitos,	a	qual	passa	a	ser	capaz	de	também	
produzir	 mediadores	 inflamatórios,	 resultando	 na	
perpetuação	 dessa	 característica	 neurotóxica,	
promovendo	um	aumento	na	incidência	de	alterações	
no	SNC,	como	aumento	da	depressão,	por	exemplo.	
PRINCIPAIS MEDIADORES 
Os	 principais	 mediadores	 envolvidos	 na	 modulação	
celular	são:	
1. TNF-α:	promove	aumento	da	resposta	celular;	
2. Óxido	 nítrico	 (NO):	 molécula	 com	
característica	de	realizar	vasodilatação;	
3. IL-1β:	citocina	de	caráter	pró-inflamatório;	
4. IL-6:	pró-inflamatória	e	ainda	aumenta	a	IL-1β;	
5. COX-2:	 isoenzima	 com	 característica	 de	
metabolizar	 o	 ácido	 aracdônico,	 produzindo	
prostaglandinas	e	tromboxanos.	Contudo,	em	
relação	à	COX-2	na	sua	característica	induzida,	
há	um	processo	inflamatório.	
Esses	 mediadores	 realizam	 suas	 ações	 a	 nível	
sistêmico.	
ESTRESSE 
Quando	ocorre	um	aumento	do	estresse,	vários	outros	
processos	são	gerados,	como	a	indução	e	ativação	do	
sistema	 imunológico,	 resultando	 no	 aumento	 do	
processo	 inflamatório,	 ou	 seja,	 aumento	do	estímulo	
para	 a	 liberação	 de	 mediadores	 inflamatórios.	
Concomitantemente,	 ocorre	 diminuição	 da	
sensibilidade	aos	glicocorticoides.	
IMONOMODULAÇÃO 
Os	 mediadores	 inflamatórios	 IL-6,	 IL-1β	 e	 TNF-α,	
juntamente	 com	 outros	 mediadores	 produzidos	 a	
partir	do	estresse	oxidativo,	os	radicais	livres,	possuem	
os	seguintes	efeitos:	
1. Diminuem	a	neurogênese;	
2. Diminuem	a	neuroplasticidade;	
3. Diminuem	os	níveis	de	serotonina	(5-HT);	
4. Aumentam	a	degradação	do	triptofano;	
5. Aumentam	 a	 expressão	 de	 receptores	 de	
serotonina,	como	o	5-TT;	
6. Aumentam	 a	 baixa	 afinidade	 aos	 sítios	 de	 5-
TH1A.	
A	maioria	dessas	alterações	moleculares	são	em	função	
do	 aumento	 desses	 mediadores,	 o	 que	 gera	 uma	
imunomodulação,	tendo	alteração	no	metabolismo	do	
triptofano,	consequentemente,	ocorre	um	desvio	para	
a	 formação	 dos	 mediadores	 neurotóxicos,	 isto	 é,	 é	
exacerbado	 as	 alterações	 que	 resultam	 em	 doenças	
neuroendócrinas.	
O	metabolismo	do	triptofano	se	altera	por	tais	
mediadores	inflamatórios,	sendo	que	quanto	maior	os	
níveis	desses	mediadores	(ou	seja,	quanto	maior	for	
esse	processo	crônico	e	de	baixa	intensidade	na	
liberação	de	mediadores),	maior	é	o	desvio	nesse	
metabolismo.	
INJÚRIA TECIDUAL (DAMPs) E 
INFECÇÃO (MAMPs e PAMPs) 
O	estresse	causa	o	aumento	injúria	tecidual	(DAMPs)	e	
aumento	 do	 processo	 infeccioso	 (PAMPs/MAMPs).	
Seja	 pelo	 aumento	 da	 lesão	 ou	 pelo	 processo	
infeccioso,	há	um	estímulo	e	resposta	dessa	célula,	que	
é	uma	célula	com	a	capacidade	de	reconhecimento	de	
MAMPs	 e	 DAMPs,	 podendo	 ser	 um	 monócito,	
macrófagos,	células	dendríticas	e	outras.		
PAMPs/MAMPs	=	padrões	moleculares	associados	ao	
patógeno/microrganismo.	DAMPs	=	padrões	
moleculares	associadas	ao	dano.	
Essas	 células	 citadas	 são	 capazes	 de	 reconhecer	 os	
MAMPs	 e	 DAMPs,	 pois	 possuem	 receptores	 de	
reconhecimento	 padrão	 dessas	 moléculas.	 Os	
receptores	 que	 são	 capazes	 de	 reconhecer	 os	
PAMPs/MAMPs	são	os	receptores	semelhantes	a	Toll,	
reconhecendo	 que	 há	 um	 processo	 infeccioso	
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(presença	 de	 um	 corpo	 estranho	 no	 tecido)	 e	 essa	
célula	passa	a	produzir	mediadores	inflamatórios,com	
o	 aumento	 de	 TNF,	 IL-6,	 IL-18	 e	 IL-1β,	 as	 quais	
estimulam	 migração	 e	 diferenciação	 celular	 e,	
principalmente,	 estimulam	 um	 padrão	 de	 resposta	
celular	 inflamatória,	 ocorrendo	 aumento	 de	
monócitos,	 aumento	 de	 polimorfonucleares,	 que	 são	
todas	as	células	de	resposta	celular.		
Nesse	aumento	da	celularidade,	há	várias	substâncias	
sendo	produzidas	que	são	os	mediadores	interleucinas	
e	 TNF.	 Esse	 TNF	 é	 capaz	 de	 estimular	 alterações	
celulares,	 como	 microgliócitos,	 aumento	 de	
macrófagos	do	tipo	M1	(pró-inflamatório).	
METABOLISMODAS MONOAMINAS 
As	 monoaminas	 são	 metabolizadas	 pela	 monoamina	
oxidase	 (MAO)	 ou	 pela	 catecol-O-metiltransferase	
(COMT),	 sendo	 formadas	a	partir	do	metabolismo	de	
um	aminoácido,	como	a	tirosina.	No	metabolismo	da	
tirosina,	essa	tirosina	é	transformada	em	dopa,	que	é	
vira	dopamina,	que	é	vesiculada	e,	dentro	da	vesícula,	
passa	a	ser	noradrenalina.	
MECANISMOS DA NORADRENALINA 
Quando	o	neurônio	sofre	um	estímulo,	essa	molécula	
armazenada	 é	 liberada.	 Essa	 monoamina	
(noradrenalina)	 liberada	 se	 liga	 aos	 receptores	
adrenérgicos,	que	são	os	receptores	do	tipo	alfa	e	do	
tipo	beta,	os	quais	estão	localizados	em	vários	tecidos	
com	densidades	diferentes.	A	noradrenalina	pode	agir	
tanto	 em	 receptores	 pós-sinápticos,	 quanto	 em	
receptores	pré-sinápticos	(principalmente	do	tipo	alfa	
2).		
Além	 disso,	 na	 membrana	 pré-sináptica	 há	
transportadores	 de	 membrana	 para	 esses	
neurotransmissores,	 como	a	noradrenalina,	 para	que	
eles	 sofram	 o	 processo	 de	metabolismo	 intracelular.	
Esses	 neurotransmissores	 são	 metabolizados	 pela	
MAO,	 que	 é	 uma	 enzima	 intracelular,	 presente	 nas	
vesículas	pré-sinápticas	dentro	da	mitocôndria.		
ALTERAÇÕES DAS MONOAMINAS 
PELOS MEDIADORES 
Contudo,	quando	ocorre	uma	alteração	na	produção	e	
transporte	dessas	substâncias,	ocorre	alteração	nesse	
metabolismo.	Essas	alterações	podem	ser	decorrentes	
dos	mediadores	inflamatórios	(IL-6,	IL-1β	e	TNF-α)	que	
podem	ser	periféricos	ou	produzidos	por	células	locais.		
Esses	mediadores	agem	nos	macrófagos,	por	exemplo,	
o	 que	 gera	 um	 aumento	 da	 enzima	 IDO.	 A	 IDO	
aumentada	em	função	do	estímulo	inflamatório	causa	
uma	alteração	dos	neurotransmissores	formados,	uma	
vez	que	ela	diminui	o	 triptofano	para	 a	produção	de	
serotonina,	 assim	 como	 diminui	 a	 tirosina	 para	 a	
produção	de	dopamina	e	noradrenalina.	
Essa	diminuição	de	neurotransmissores	cursa	com	
processos	patológicos	da	depressão,	por	exemplo.	
Além	 disso,	 esses	mediadores	 ao	 agir	 no	macrófago,	
fazem	com	que	eles	promovam	um	aumento	da	NOS,	
que	 é	 oxido-nítrico-sintase,	 que	 aumenta	 a	 BH2,	
aumentando	 as	 características	 de	 processo	
inflamatório.	
METABOLISMO DO GLUTAMATO 
O	 aumento	 dos	 mediadores	 inflamatório,	 além	 de	
estimular	o	macrófago,	estimula	também	os	astrócitos,	
diminuindo	 a	 reutilização	 do	 glutamato,	
consequentemente,	 aumenta	 a	 liberação	 do	
glutamato.	 Esse	 glutamato	 aumenta	 a	 ligação	 em	
receptores	de	NMDAR.	
Nos	 macrófagos,	 esses	 mediadores	 inflamatórios,	
aumentam	a	expressão	da	enzima	IDO,	a	qual	é	capaz	
de	 induzir	 o	 aumento	 do	 processo	 inflamatório,	 ao	
modificar	o	padrão	de	neurotransmissores	que	estão	
sendo	 produzidos.	 Isso	 ocorre	 pelo	 aumento	 de	
moléculas,	como	o	ácido	quinolínico.	
Os	mediadores	inflamatórios	atuam	na	rota	do	
triptofano	gerando	diferentes	metabólitos,	que	são	
neurotóxicos.	
VIA DAS QUINURENINAS 
A	 via	 das	 quinureninas	 é	 a	 formação	 de	 vários	
metabólitos	a	partir	do	triptofano	para	a	formação	de	
ácido	quinolínico	e	substâncias	que	são	neurotóxicas.	
Quando	há	um	processo	inflamatório,	além	de	desviar	
a	formação	do	triptofano	da	via	da	serotonina,	também	
se	estimula	o	metabolismo	do	triptofano	para	a	via	das	
quinureninas,	 formando	 mediadores	 que	 são	
neurotóxicos,	como	o	ácido	quinolínico,	que	também	
tem	 a	 característica	 de	 agir	 como	 um	 agonista	 do	
receptor	de	NMDAR.	
ALTERAÇÕES CELULARES 
A	 alteração	 celular	 ocorre	 por	 padrões	 moleculares	
associadas	ao	processo	 inflamatório,	 com	o	aumento	
de	 citocinas	 inflamatórias,	 aumento	 de	 células	
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envolvidas	no	processo	 inflamatório,	 tanto	células	da	
imunidade	 inata,	 quanto	 da	 imunidade	 adaptativa;	
aumento	de	macrófagos	e	linfócitos	T	CD4	TH1.		
Essa	 modificação	 do	 padrão	 celular	 em	 função	 da	
resposta	 a	 mediadores	 inflamatórios,	 ocorre	 a	
diminuição	da	produção	de	serotonina,	diminuição	da	
produção	 de	 dopamina	 e	 aumento	 de	 substâncias	
neurotóxicas,	 que	 funcionam	 como	 agonistas	 do	
NMDAR,	 além	 do	 aumento	 do	 estabelecimento	 da	
depressão.	
O	 processo	 inflamatório	 da	 ínsula	 é	 estimulado	 por	
esses	mediadores	inflamatórios.	
NEUROPLASTICIDADE 
Os	 mediadores	 inflamatórios	 estão	 envolvidos	 na	
alteração	de	formação	dos	neurotransmissores.	Esses	
mediadores	promovem	um	aumento	da	expressão	da	
proteína	 NF-kB,	 que	 causa	 a	 proliferação	 celular	 de	
progenitores	 neuronais,	 fazendo	 com	 que	 haja	 uma	
neurodegeneração.	 Esse	 processo	 de	
neurodegeneração	 ocorre	 porque	 esses	 fatores	
produzidos	fazem	degradação	neurocelular.	
METABOLISMO DO TRIPTOFANO 
O	 triptofano	 é	 um	 aminoácido	 essencial	 obtido	 pela	
dieta,	 sendo	 95%	 convertido	 na	 via	 da	 quinureninas,	
1%	 convertido	 em	 serotonina	 (SNC)	 e	 o	 restante	
convertido	na	síntese	de	proteínas	e	melatonina.		
Além	 do	 triptofano	 ir	 para	 a	 via	 das	 quinureninas,	
quando	há	um	processo	inflamatório	com	a	expressão	
da	 IDO,	 nessa	 via	 das	 quinureninas,	 é	 estimulado	 a	
produção	de	mediadores	neurotóxicos,	deixa-se	de	ter	
um	 equilíbrio	 do	 ácido	 quinorênico	 com	 o	 ácido	
quinolínico,	 tendo	 aumento	 da	 produção	 do	 ácido	
quinolínico,	 o	 qual	 é	 uma	 substância	
neurodegenerativa,	 em	 detrimento	 do	 ácido	
quinorênico,	que	é	uma	substância	neuroprotetora.	
A	partir	do	triptofano,	vários	metabólitos	neuroativos	
podem	ser	formados,	tais	como:	
1. Serotonina;	
2. Melatonina;	
3. 3-hidroxiquinurenina;	
4. Ácido	quinolínico;	
5. Ácido	quinurênico.	
	
	
DOENÇAS ASSOCIADAS A ESSAS 
ALTERAÇÕES 
A	alteração	na	produção	do	triptofano	com	o	aumento	
de	 neurotransmissores	 e	 metabólitos	
neurodegenerativos,	há	um	aumento	na	incidência	ou	
correlação	 de	 processos	 como	 doenças	
neurodegenerativas	 (doença	 de	 Alzheimer	 e	 a	 da	
Huntington),	 transtornos	 neuropsiquiátricos	
(transtorno	 bipolar	 e	 esquizofrenia),	 além	 de	
depressão,	doenças	inflamatórias,	doenças	infecciosas	
e	diversas	alergias.		
FORMAÇÃO DA SEROTONINA E 
MELATONINA 
O	 triptofano	 é	 metabolizado	 e	 forma	 a	 5-
hidrotriptamina	 e	 a	melatonina,	 sendo	 a	melatonina	
formada	a	partir	da	serotonina.	
TRIPTOFANO 
O	triptofano	pode	dar	origem	à	serotonina,	ocorrendo	
uma	neurotransmissão.	 Contudo,	 a	maior	 parcela	 do	
triptofano	 vai	 dar	 origem	 à	 quinurenina.	 Essa	
quinurenina	se	forma	com	a	atuação	da	enzima	IDO,	a	
qual	 forma	 a	 quinurenina,	 que	 possui	 um	 potencial	
antioxidante	 endógeno,	 ou	 seja,	 possui	 uma	 ação	
neuroprotetora.		
Porém,	quando	há	um	processo	inflamatório,	caso	em	
que	 os	 mediadores	 pró-inflamatórios	 estão	
aumentados	 (INF-	 α,	 INF-γ	 e	 TNF-α)	 e	 os	 anti-
inflamatórios	estão	diminuídos	 (IL-4	e	 IL-10),	essa	via	
do	 triptofano	 sofre	 alterações.	 Essas	 alterações	 não	
estão	 relacionadas	 apenas	 com	 o	 aumento	 do	
triptofano,	mas	 também	 com	aumento	 na	 expressão	
da	enzima	IDO.	
A	IL-4	e	IL-10	são	produzidas	quando	há	um	estímulo	
de	linfócitos	T	CD4	TH2,	sendo	moléculas	liberadas	em	
um	processo	humoral,	podendo	diminuir	o	processo	
inflamatório.	Resposta	TH2	é	uma	resposta	humoral,	
enquanto	a	TH1	é	uma	resposta	inflamatória.	
Essa	 IDO	 aumentada	 estimula	 a	 via	 da	 quinurenina	
para	 a	 formação	 da	 3-HK	 e	 AQ,	 que	 são	 substâncias	
neuroativas,	que	causam	um	dano	neuronal.	
1. AQ:	 é	 um	 agonista	 de	 receptoresNMDA	 e	
promove	um	estresse	oxidativo	(ROS);	
2. 3-HK:	promove	um	estresse	oxidativo	(ROS)	e	
causa	apoptose	do	neurônio.	
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Além	 disso,	 a	 via	 da	 quinurenina	 também	 pode	
produzir	a	Quina,	que	é	um	antagonista	de	receptores	
NMDA	 e	 de	 receptores	 nicotínicos,	 tendo	 sua	 ação	
neuroprotetora.	
	
VIA DAS QUINURENINAS 
A	enzima	IDO	possui	sua	maior	expressão	em	tecidos	
extra-hepáticos	e	a	enzima	TOD	possui	sua	expressão	
no	tecido	hepático	e	no	SNC.	Em	um	processo	normal,	
essas	 enzimas	 IDO	 e	 TOD	 atuam	 no	 triptofano	
formando	a	formilquinurenina,	que	a	partir	da	enzima	
KFO	 com	 o	 auxílio	 da	 vitamina	 B6,	 formam	 a	
quinurenina.	 A	 partir	 dessa	 quinurenina,	 forma-se	
também	o	ácido	quinurênico	(Quina),	ácido	antranilico	
(AA)	e	o	ácido	quinulínico	(AQ).	
Quando	há	um	processo	inflamatório,	além	de	ter	um	
desvio	na	quantidade	de	triptofano	que	se	encaminha	
para	as	vias	das	quinureninas,	há	também	um	estímulo	
para	o	aumento	da	IDO	em	relação	à	TOD.	
1. Agentes	neuroprotetores:	 ácido	quinurênico,	
ácido	picolínico,	cofator	NAD+;	
2. Agentes	 neurotóxicos:	 ácido	 quinolínico	 e	 3-
hidroxiquinurenina.	
ÁCIDO QUINOLÍNICO 
O	 ácido	 quinolínico	 (AQ)	 age	 como	 um	 agonista	 dos	
receptores	 de	NMDA.	 Esse	metabolismo	 do	 A	 forma	
um	metabólito	 que	 é	 um	metabólito	 neurotóxico,	 o	
qual	 se	 liga	 com	 os	 receptores	 de	 NMDA,	 além	 de	
aumentar	a	3-hidroxiquinurenina	e	a	xantina	oxidase,	
os	quais	são	reativos	de	oxigênio.	
O	 aumento	 desses	 reativos	 de	 oxigênio	 causa	
apoptose,	morte	celular,	excitotoxidade	e	peroxidação	
lipídica.	Todos	esses	eventos	cursam	com	o	aumento	
do	influxo	de	Ca2+	e	a	redução	do	efluxo	de	K+.	O	Ca2+	
intracelular	é	importante	para	a	exocitose	de	vesículas,	
atuando	 também	 na	 liberação	 também	 de	 vesículas	
pré-formadas.	
Essas	 alterações	 causam	 um	 dano	 neuronal	 e	
disfunções	 cognitivas	 e	motoras,	 o	 que	 se	 associada	
com	 o	 Mal	 de	 Alzheimer,	 Parkinson,	 Esquizofrenia,	
demência,	Doença	de	Huntington.	
A	imunosenescência	está	relacionada	com	esse	
aumento	de	mediadores	que	causam	tais	alterações	
neurodegenerativas.	
	
INTERLEUCINAS E LINFÓCITOS 
O	antígeno	atua	sobre	as	células	dendríticas,	que	são	
células	 apresentadoras	 de	 antígeno,	 elas	 fazem	 a	
ativação	e	diferenciação	do	 linfócito	T	CD4	Th0.	Esse	
linfócito	 TH0,	 dependendo	 das	 interleucinas	 que	 ele	
está	associado,	ele	se	modifica	em	TH1,	TH2	ou	TH17.	
A	diferenciação	do	linfócito	T	CD4	TH1	faz	com	que	haja	
uma	produção	de	mediadores	inflamatórios	por	esses	
linfócitos	(IL-2,	TNF,	etc.).	esses	mediadores	aumentam	
a	expressão	da	IDO,	com	aumento	da	resposta	TH1	e	
supressão	da	resposta	TH2.	
LINFÓCITO TH1 
O	linfócito	T	CD4	TH0,	sob	influencia	da	IL-12	(que	vem	
principalmente	 de	 macrófagos),	 faz	 com	 que	 a	
diferenciação	 do	 TH0	 seja	 em	 TH1.	 Essa	 TH1	 faz	
estímulo	para	mais	macrófagos,	sendo	dita	como	uma	
resposta	 imune	 adaptativa	 celular	 pelo	 estímulo	 de	
mais	 macrófagos,	 fagocitose	 e	 linfócitos	 B.	 Esse	
linfócito	TH1	libera	os	mediadores:	INF-γ	TNF-α,	IL-1,	IL-
2,	IL-12,	IL-15,	IL-18,	IL-23.	
LINFÓCITO TH2 
O	 linfócito	 T	 CD4	 TH0,	 sob	 influencia	 da	 IL-4	 se	
diferencia	 em	 linfócito	 TH2,	 que	 produz	 várias	
interleucinas,	 as	 quais	 possuem	 a	 característica	 de	
aumentar	o	estímulo	da	secreção	das	imunoglobulinas	
pelos	linfócitos	B,	além	disso,	ele	está	sob	influencia	da	
IL-6.	As	interleucinas	produzidas	pelo	TH2	são	IL-4,	IL-
5,	IL-6	e	IL-10.	
As	interleucinas	pró-inflamatórias	são:	INF-γ,	TNF-α,	
IL-1,	IL-6	e	IL-23.