Ácidos Carboxílicos e Derivados

Prévia do material em texto

/
DESCRIÇÃO
Características químicas e físicas dos ácidos carboxílicos e derivados e suas aplicações.
PROPÓSITO
Obter conhecimento e informações básicas sobre estrutura, nomenclatura, propriedades, métodos
de obtenção e reações de ácidos carboxílicos, bem como de seus derivados, com ênfase nos
mecanismos das reações, é importante para prever as características e a obtenção de compostos
orgânicos dessa classe com aplicações nos setores químico e farmacêutico.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
/
Descrever as características químicas e físicas, reatividade e acidez dos ácidos carboxílicos e
derivados
MÓDULO 2
Descrever os princípios mecanísticos gerais e as principais reações de substituição nucleofílica
acílica
MÓDULO 3
Reconhecer as reações que envolvam a substituição do hidrogênio alfa (Hα) por eletrófilos e os
princípios mecanísticos gerais da condensação de Claisen e da descarboxilação aplicada ao ácido
malônico
INTRODUÇÃO
Os ácidos carboxílicos e seus derivados estão entre os mais comuns de todas as moléculas,
tanto no laboratório quanto nas rotas biológicas, sendo comumente encontrados na estrutura de
diversas biomoléculas essenciais à vida. Além disso, estão presentes no nosso cotidiano
quando se trata das indústrias farmacêutica, química e de alimentos.
Neste tema, você terá a oportunidade de reconhecer as principais reações que envolvem os ácidos
carboxílicos e derivados, assim como de descrever os princípios mecanísticos de cada tipo de
reação. Abordaremos também alguns exemplos de reações e suas aplicações no nosso cotidiano.
MÓDULO 1
 Descrever as características químicas e físicas, reatividade e acidez dos ácidos
carboxílicos e derivados
/
INTRODUÇÃO À QUÍMICA DOS ÁCIDOS
CARBOXÍLICOS
Os ácidos carboxílicos ocupam um lugar central entre os compostos de carbonila, sendo
comumente encontrados na química e na bioquímica. Além disso, são materiais de partida na
síntese de derivados de acila, como cloretos ácidos, ésteres, amidas e tioésteres.
NO UNIVERSO BIOQUÍMICO PODEMOS CITAR OS
AMINOÁCIDOS PRESENTES EM NOSSA DIETA
ALIMENTAR, TAIS COMO O ÁCIDO L-GLUTÂMICO E O
ÁCIDO Γ-AMINOBUTÍRICO (GABA), QUE ATUAM COMO
NEUROTRANSMISSORES IMPORTANTES NO SISTEMA
NERVOSO. PODEMOS CITAR, TAMBÉM, AS
PROSTAGLANDINAS, QUE EXERCEM PAPÉIS
IMPORTANTES EM MUITOS PROCESSOS FISIOLÓGICOS,
COMO, POR EXEMPLO, O CONTROLE DA PRESSÃO
SANGUÍNEA, O PROCESSO INFLAMATÓRIO E A
ATIVIDADE DO SISTEMA DIGESTIVO.
COSTA et al. , 2003.
Na imagem a seguir, você pode ver a representação de fórmulas químicas das prostaglandinas dos
tipos D, E e F.
/
 
Fonte: chromatos/Shutterstock
 Prostaglandinas dos tipos D, E e F
Na natureza podemos encontrá-los nas plantas e nas frutas. O ácido oxálico, por exemplo, é um
ácido dicarboxílico tóxico que pode estar presente no espinafre. Mas não se assuste! A sua
concentração no espinafre é muito baixa para representar qualquer perigo; além disso, o ácido
oxálico é um ótimo removedor de manchas e ferrugens. Nas frutas, podemos encontrar os ácidos
cítrico, málico e tartárico, cujos sabores são acentuados e estão presentes em limões, maçãs e
uvas, respectivamente.
Como explicado por COSTA et al., 2003, na indústria alimentícia, utilizamos, por exemplo, o
glutamato monossódico – para acentuar o sabor de uma série de produtos –, o ácido benzóico –
como preservativo de alimentos – e o ácido acético, presente no vinagre – usado na alimentação e
no preparo de ketchup, picles e molhos.
Como podemos ver, a compreensão das propriedades e reações dos ácidos carboxílicos é
fundamental para entendermos a Química Orgânica, uma vez que eles estão presentes em muitos
processos industriais e classes de produtos bioativos, além de serem utilizados como
intermediários na síntese de outros compostos.
ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS ÁCIDOS
CARBOXÍLICOS
/
GRUPO CARBOXILA
Na química orgânica, ácidos carboxílicos têm um grupo funcional formado pela presença de uma
carbonila e de uma hidroxila (-COOH), denominado grupo carboxila (figura 1).
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 1. Fórmulas estruturais do ácido carboxílico
ESTRUTURA DO GRUPO CARBOXILA
Na estrutura do grupo carboxila, o carbono apresenta hibridização sp2 , em que os três átomos
ligados ao átomo de carbono ocupam o mesmo plano, com ângulos de ligação C-C=O e O=C-O de
aproximadamente 120° (tabela 1). Possuem dois comprimentos de ligação carbono-oxigênio, sendo
o comprimento de ligação C=O mais curto, quando comparado à ligação C-O. (MCMURRY, 2011)
Ângulos de ligação Graus Comprimento de ligação pm
C-C=O 119 C-C 152
C-C-OH 119 C=O 125
O=C-OH 122 C-OH 131
/
 Atenção! Para visualizaçãocompleta da tabela utilize a rolagem horizontal
 Tabela 1. Parâmetros de ligação do ácido acético
ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
Os ácidos carboxílicos podem reagir com bases, perdendo um próton para formar sais de
carboxilato. Essa reação ocorre pela quebra heterolítica da ligação O-H, ficando os elétrons no
átomo de oxigênio (figura 2).
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 2. Síntese de um sal de ácido carboxílico
PROPRIEDADES FÍSICAS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
Esses compostos são substâncias polares, podendo formar ligações de hidrogênio intermoleculares
intensas (formação de dímeros cíclicos), proporcionando elevados pontos de ebulição. Já a
solubilidade em água decorre da formação de ligações de hidrogênio com a água, fazendo com que
compostos com baixa massa molecular apresentem notável miscibilidade com a água (tabela 2).
Nome IUPAC
Nome
comum
Estrutura
p.f.
(°C)
p.e.
(°C)
Solubilidade
em água*
pKa
Saturados
Ácido
metanoico
Ácido
fórmico
HCO2H 8 101 ∞ 3,75
Ácido etanoico
Ácido
acético
CH3CO2H 17 118 ∞ 4,76
Ácido Ácido CH3CH2CH2CO2H -6 163 ∞ 4,81
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
/
butanoico butírico
Ácido 3-
metilbutanoico
Ácido
isovalérico
(CH3)2CHCH2COOH -29 177 5,0 -
Ácido
hexanoico
Ácido
caproico
CH3(CH2)4CO2H -3 205 1,08 4,84
Ácido
decanoico
Ácido
cáprico
CH3(CH2)8CO2H 31 269 0,015 4,84
Insaturados
Ácido 2-
propenoico
Ácido
acrílico
CH2=CHCO2H 14 141 8 -
Ácido
benzoico
Ácido
benzoico
C6H5CO2H 122 250 0,34 4,19
Ácidos graxos
Ácido
dodecanoico
Ácido
láurico
CH3(CH2)10CO2H 44 179 0,006 5,30
Ácido
tetradecanoico
Ácido
mirístico
CH3(CH2)12CO2H 59 200 0,002 -
Ácido
hexadecanoico
Ácido
palmítico
CH3(CH2)14CO2H 63 219 0,0007 6,46
Ácido
octadecanoico
Ácido
esteárico
CH3(CH2)16CO2H 70 383 0,0003 -
/
Ácidos dicarboxílicos
Ácido
etanodioico
Ácido
oxálico
HO2C-CO2H 189 - 9,0 -
Ácido
propanodioico
Ácido
malônico
HO2C-CH2-CO2H 136 - 74 -
Ácido cis-2-
butenodioico
Ácido
maleico
Cis-
HO2CCH=CHCO2H
140 - 79 -
*g 100 mL-1 de água, 25°C
 Atenção! Para visualizaçãocompleta da tabela utilize a rolagem horizontal
 Tabela 2. Propriedades físicas de alguns exemplos de ácidos carboxílicos
De acordo com a tabela 2, é possível observar que ácidos carboxílicos de baixo peso molecular são
líquidos e miscíveis com água devido à solvatação pela formação de ligações de hidrogênio com o
solvente; já seus homólogos superiores são sólidos em temperatura ambiente e insolúveis em
água, pois na medida em que aumenta o tamanho da cadeia hidrocarbônica, a solubilidade em
água diminui.
ÁCIDOS GRAXOS
Dentre os homólogos superiores, estão os ácidos graxos (C12-C20), amplamente encontrados na
natureza sob a forma de ésteres do glicerol, sendo conhecidos como triglicerídeos. Os ácidos
graxos podem apresentar cadeias saturadas, sólidos em temperatura ambiente, ou insaturadas de
configuração cis , em geral óleos e gorduras, como os ácidos oleico, linoleico e linolênico.
Na figura 3, é possível observar que, nos ácidos graxos insaturados, a presença de uma ligação
dupla cis impede a formação de uma rede cristalina estável, proporcionado os baixos pontos de
fusão desses compostos.
/
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 3. Exemplos de ácidos graxos com 18 carbonos
IUPAC
União Internacional de Química Pura e Aplicada que estabelece as regras de nomenclaturade
compostos orgânicos.
QUEBRA HETEROLÍTICA
Cisão/Quebra heterolítica: é a ruptura eletronicamente desigual da ligação entre dois átomos,
onde apenas um deles (geralmente o mais eletronegativo) fica com o par de elétrons.
DÍMEROS CÍCLICOS
Que é composto de duas partes.
Molécula resultante da combinação de duas moléculas idênticas.
/
NOMENCLATURA DOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
No sistema IUPAC, os ácidos carboxílicos derivados de hidrocarbonetos de cadeia aberta são
sistematicamente nomeados substituindo-se o sufixo -o da maior cadeia hidrocarbônica que
contém a carboxila pelo sufixo -oico, precedido da palavra ácido. Apesar dos nomes sistemáticos
ou substitutivos IUPAC, muitos ácidos carboxílicos apresentam nomes comuns derivados do latim
ou grego que indicam uma das suas fontes naturais (figura 4).
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 4. Nomenclatura de alguns exemplos de ácidos carboxílicos
Para nomear compostos com cadeias ramificadas e/ou com ligações múltiplas (dupla ou
tripla), devemos numerar a cadeia principal, e o carbono do grupo -COOH sempre será a posição 1,
veja a seguir na figura 5.
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 5. Nomenclatura de compostos derivados de ácidos carboxílicos-alifáticos
Quando o grupo -COOH estiver ligado a um anel, ele será considerado um substituinte da cadeia
principal e, nesses casos, o carbono do grupo -COOH será ligado ao C1 e não será numerado
nesse sistema. Por exemplo, um ciclobutano contendo COOH como substituinte é chamado de
ácido ciclobutanocarboxílico. Já os ácidos carboxílicos aromáticos são nomeados como derivados
/
do anel aromático correspondente e pode-se utilizar prefixos orto- (o-) , meta- (m-) e para- (p-)
para designar a posição dos substituintes. Veja alguns exemplos na figura 6.
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 6. Nomenclatura de compostos derivados de ácidos carboxílicos - cíclicos e aromáticos
Vamos ver uma curiosidade sobre o ácido benzóico?
O ácido benzóico faz parte da composição natural de diversos alimentos, como:
 
Fonte: 8photo/Freepik
COGUMELOS
/
 
Fonte: 8photo/Freepik
TOMATE
 
Fonte: Freepik/Freepik
IOGURTE
/
 
Fonte: Freepik/Freepik
CERVEJA
 
Fonte: Freepik/Freepik
VINHO
/
 
Fonte: Freepik/Freepik
MAÇA
 
Fonte: azerbaijan_stockers/Freepik
UVA
/
Outra opção de nomenclatura para designar as posições dos substituintes na cadeia
principal é a utilização das letras gregas alfa (α), beta (β), gama (γ), delta (δ), épsilon (ε) e
ômega (ω).
A letra α (alfa) é a primeira a ser utilizada no carbono adjacente à carboxila, seguida pelas demais,
β, γ, δ e ε. Já a posição ω será sempre o carbono mais afastado da carboxila, independentemente
do número de carbonos da cadeia principal.
Já os ácidos dicarboxílicos, também chamados de diácidos, apresentam dois grupos –
COOH. Para os ácidos alifáticos, a nomenclatura deve ser realizada pela adição do sufixo –dioico
ao nome do alcano da cadeia principal (cadeia que possui os dois grupos –COOH), precedido pela
palavra ácido. A cadeia principal será numerada a partir do grupo –COOH que permitir a menor
numeração para os substituintes. Para os ácidos cíclicos, consideram-se as carboxilas substituintes
da estrutura cíclica.
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 7. Nomenclatura dos ácidos dicarboxílicos
REATIVIDADE QUÍMICA E ACIDEZ DOS ÁCIDOS
CARBOXÍLICOS E SEUS DERIVADOS
ACIDEZ DO GRUPO CARBOXÍLICO
Como o próprio nome diz, a propriedade principal dos ácidos carboxílicos é a acidez. Os ácidos
carboxílicos são ácidos de Brønsted-Lowry que se dissociam levemente em água para gerar o
hidrônio, H3O+, e os ânions carboxilatos, RCO2-.
/
Para a maioria dos ácidos carboxílicos, a constante de acidez, Ka é aproximadamente 10-4 a 10-5,
mostrando serem ácidos muitos mais fracos do que os ácidos inorgânicos, porém, muito mais fortes
que os álcoois. Temos, como exemplo, o etanol, que possui Ka de aproximadamente 10-16,
tornando-o mais fraco do que o ácido acético que possui Ka igual a 1,34 x 10-5.
CONSTANTE DE ACIDEZ (KA)
A constante de acidez (Ka) é proporcional à concentração dos íons formados. Portanto, quanto
maior o valor de Ka mais ionizado é o ácido; consequentemente, maior a sua força. Logo,
quanto mais forte o ácido, maior o valor de Ka, menor o valor de pKa e mais fraca a sua base
conjugada.
Segundo a teoria Brønsted-Lowry, ácidos são espécies (íons ou moléculas) doadoras de prótons
(H+) e bases são espécies aceptoras de prótons. Um ácido reage com uma base, levando à
formação de um ácido conjugado da base e uma base conjugada do ácido.
Em ambos os casos, a acidez é decorrente do fato de a base conjugada do ácido ser estabilizada
por ter sua carga negativa em um átomo de oxigênio fortemente eletronegativo. Entretanto, o etanol
dissocia-se, produzindo um íon etóxido, no qual a carga negativa está localizada em um átomo
eletronegativo, enquanto o ácido acético gera um íon acetato, no qual a carga negativa está
deslocalizada sobre dois átomos de oxigênio equivalentes. Sendo assim, o íon acetato é mais
estável do que o íon etóxido, devido ao efeito de ressonância.
O íon acetato apresenta duas estruturas canônias de mesma energia, distribuindo a carga negativa
entre dois átomos eletronegativos, enquanto no etóxido um único átomo de oxigênio porta a carga
negativa (figura 8). O efeito de ressonância torna o íon acetato mais estável que o íon etóxido,
possuindo uma energia mais baixa e sendo mais favorecido no equilíbrio de dissociação.
javascript:void(0)
/
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 8. Estruturas canônicas do etanol e do ácido acético
Mas, por que o íon fenolato é menos estável do que o íon acetato, uma vez que o íon
fenolato apresenta mais estruturas de ressonância?
A resposta fica clara se observarmos a figura 9.
No fenolato, três das formas canônicas mostram a carga negativa situada em átomos de carbono,
que apresentam menor contribuição, ou seja, são menos eletronegativos e suportam menos a
carga negativa.
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 9. Estruturas canônicas do fenolato
/
EFEITO DO SUBSTITUINTE SOBRE A ACIDEZ
Como a dissociação de um ácido carboxílico é um processo de equilíbrio, qualquer fator que
estabilize o ânion carboxilato irá favorecer o deslocamento do equilíbrio no sentido da dissociação,
aumentando a acidez. Utilizaremos como base, para discussão deste tópico, os compostos da
figura 10, a seguir.
VALORES DE PKA PARA ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 10. Valores de pKa para alguns exemplos de ácidos carboxílicos
Observe na figura que os compostos que têm o cloro como substituinte apresentam um menor valor
de pKa em relação aos seus correspondentes sem o substituinte cloro. No ácido α-clorobutírico, por
exemplo, o caráter eletronegativo do cloro é o responsável por “puxar” elétrons da ligação C-Cl. O
carbono, por sua vez, puxa elétrons do carbono da carboxila, que irá puxar elétrons dos átomos de
oxigênio, estabilizando o carboxilato. Sendo assim, quanto maior o número de átomos de cloro em
um mesmo carbono, menor será o pka do composto e, consequentemente, maior a acidez.
Entretanto, observe: à medida que o átomo de cloro se afasta da posição α, os valores de pKa
aumentam, pois o efeito indutivo é transmitido por meio das ligações σ adicionais,
diminuindo a sua intensidade.
Como pôde ser visto na figura 9, o ácido α-fluoracético é o mais ácido entre os ácidos α-
substituídos por halogênios. Esse fato é decorrente do maior efeito polar do flúor sobre a
/
estabilização do carboxilato, ou seja, quanto maior a eletronegatividade do substituinte, maior a
acidez do composto.
EFEITO DOS SUBSTITUINTES NO ÁCIDO BENZOICO P-
SUBSTITUÍDO
Os efeitos dos substituintes na acidez também são encontrados nos ácidos benzoicos substituídos.
Quando os sistemas aromáticos são substituídos por grupos doadores de elétrons (CH3, OH,
CH3O, NH2, N(CH3)2 ), tanto a reatividade quantoa acidez irão diminuir em relação ao ácido
benzoico sem substituintes. Por outro lado, substituições por grupos retiradores de elétrons (CF3,
NO2, CN, CHO, Cl) irão aumentar a eletrofilicidade da carbonila e sua acidez em relação ao
produto não substituído.
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Tabela 3. Efeito dos substituintes no ácido benzoico p-substituído
REATIVIDADE QUÍMICA DOS ÁCIDOS
CARBOXÍLICOS E DERIVADOS
Os fatores estéricos e eletrônicos são de extrema importância na determinação da reatividade dos
ácidos carboxílicos e seus derivados.
/
REATIVIDADE DOS COMPOSTOS
Na figura 11, podemos observar que, ao compararmos uma série de ácidos similares, os
compostos com menor número de substituintes são mais reativos. Essa reatividade ocorre porque
os grupos carbonila estão mais desimpedidos estericamente.
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 11. Reatividade dos compostos substituídos de um derivado de ácido carboxílico
INFLUÊNCIA DAS FORMAS
Do ponto de vista eletrônico, a reatividade química frente a nucleófilos depende da contribuição
relativa dessas estruturas, as quais dependem da natureza do grupo substituinte X. Por exemplo,
os cloretos de ácidos são mais reativos do que as amidas e os ésteres, pois o cloro, por ser mais
eletronegativo, terá mais força para retirar elétrons do carbono da carbonila, tornando-a mais δ+.
Além disso, nesse caso, dentre as suas formas canônicas, a contribuição da forma canônica C –
onde todos os átomos estão com o octeto completo e o carbono encontra-se neutro, o que diminui
a eletrofilicidade – será muito pequena (figura 12).
 
Fonte: Adaptado de Costa et al., 2003/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 12. Influência das formas canônicas dos ácidos carboxílicos e derivados na reatividade
/
Quando se trata de ésteres e amidas, a contribuição da estrutura C é mais expressiva em ambos
os compostos. Entretanto, a menor eletronegatividade do nitrogênio em relação ao oxigênio faz
com que o nitrogênio suporte melhor a carga positiva, aumentando a contribuição da estrutura C;
sendo assim, os ésteres serão mais reativos do que as amidas.
ORDEM DECRESCENTE DE REATIVIDADE
Agora, ao compararmos os tioésteres com os ésteres correspondentes, veremos que os primeiros
são mais reativos, pois a interação por ressonância dos pares de elétrons não compartilhados do
enxofre com a ligação C=O é pouco efetiva. Sendo assim, a contribuição da forma canônica C nos
tioésteres será pequena, prevalecendo a estrutura B, na qual o carbono está positivo e altamente
eletrofílico (figura 13).
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 13. Ordem decrescente de reatividade dos derivados de ácidos carboxílicos
Como consequência dessas diferenças de reatividade, podemos dizer que um derivado ácido mais
reativo pode ser convertido diretamente em um menos reativo, mas o inverso geralmente é mais
difícil e, quando possível, requer reagentes especiais.
Assista agora o vídeo sobre Nomenclatura e reatividades dos ácidos carboxílicos e derivados.
/
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. ORGANIZE OS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS DESCRITOS A SEGUIR EM
ORDEM CRESCENTE DE ACIDEZ: 
 
FONTE: BARBOSA, 2020.
A) Ácido p-benzóico, ácido p-metoxibenzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido p-nitrobenzóico
B) Ácido p-metoxibenzóico, ácido benzóico, ácido p-nitrobenzóico, ácido p-clorobenzóico
C) Ácido p-metoxibenzóico, ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido p-nitrobenzóico
D) Ácido p-benzóico, ácido p-metoxibenzóico, ácido p-nitrobenzóico, ácido p-clorobenzóico
E) Ácido p-nitrobenzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido benzóico, ácido p-metoxibenzóico
2. ESCOLHA A ALTERNATIVA QUE APRESENTA OS NOMES SISTEMÁTICOS
IUPAC DOS COMPOSTOS A SEGUIR: 
/
 
FONTE: BARBOSA, 2020.
A) I – ácido ciclobutilcarboxílico; II- ácido-cis-3-benzil-2-propenoico; III- ácido 3-etil-6-metiloctanoico
B) I – ácido ciclobutanocarboxílico; II- ácido-trans-3-benzil-2-propenoico; III- ácido 3-etil-6-
metiloctanadioico
C) I – ácido ciclobutanocarboxílico; II- ácido-trans-3-fenil-2-propenoico; III- ácido 3-etil-6-
metiloctanedioico
D) I – ácido ciclobutilcarboxílico; II- ácido-cis-3-fenil-2-propanoico; III- ácido 3-etil-6-metiloctanoico
E) I – ácido butanoico; II- ácido-trans-3-fenil-2-propenoico; III- ácido 3-metil-6-metiloctanedioico
GABARITO
1. Organize os ácidos carboxílicos descritos a seguir em ordem crescente de acidez: 
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
A alternativa "C " está correta.
 
Um grupo retirador de elétrons(desativador) aumenta a acidez pela estabilização do ânion
carboxilato e um grupo doador de elétron (ativador) diminui a acidez pela estabilização do ânion
carboxilato.O grupo nitro, por apresentar maior efeito polar, irá alterar mais a acidez quando
comparado aos halogênios.
/
2. Escolha a alternativa que apresenta os nomes sistemáticos IUPAC dos compostos a
seguir: 
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
A alternativa "C " está correta.
 
De acordo com o sistema IUPAC, os ácidos carboxílicos derivados de hidrocarbonetos de cadeia
aberta devem ser nomeados substituindo-se o sufixo -o da maior cadeia hidrocarbônica que contém
a carboxila pelo sufixo -oico, precedido da palavra ácido. Para nomear compostos com cadeias
ramificadas e/ou com ligações dupla ou tripla, devemos numerar a cadeia principal, e o carbono do
grupo -COOH sempre será a posição 1. Já em sistemas aromáticos, quando o grupo -COOH
estiver ligado a um anel, ele será considerado um substituinte da cadeia principal, e o carbono do
grupo -COOH será ligado ao C1 e não será numerado nesse sistema.
MÓDULO 2
 Descrever os princípios mecanísticos gerais e as principais reações de substituição
nucleofílica acílica
REAÇÃO DE SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA
ACÍLICA
A substituição nucleofílica de acila descreve uma classe de reações de substituição envolvendo
nucleófilos, espécie química que doa um par de elétrons e compostos derivados de ácidos
/
carboxílicos.
MECANISMO DE REAÇÃO DE SUBSTITUIÇÃO
NUCLEOFÍLICA DE ACILA
Nesse tipo de reação, os derivados de ácidos carboxílicos apresentam um carbono da acila ligado
ao grupo abandonador – Y, que pode sair como um ânion estável. Sendo assim, quando um
nucleófilo é adicionado ao composto de acila, o intermediário tetraédrico é formado e o grupo
abandonador é eliminado, gerando um novo composto de acila (figura 1).
 
Fonte: Adaptado de Clayden et al., 2012/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 1. Mecanismo geral de uma reação de substituição nucleofílica de acila
Embora a reação total da substituição nucleofílica de acila seja superficialmente similar ao tipo de
substituição nucleofílica que ocorre durante uma reação SN2, os mecanismos das duas reações
são bem diferentes. A reação SN2 ocorre em uma única etapa e o nucleófilo ataca por trás, ou seja,
pelo lado diretamente oposto ao grupo abandonador; já na substituição nucleofílica de acila, a
reação ocorre em duas etapas, envolvendo a formação de um intermediário tetraédrico.
REAÇÃO SN2
Reação de substituição nucleofílica bimolecular.
MECANISMO DE REAÇÃO DE SUBSTITUIÇÃO
NUCLEOFÍLICA DE ACILA A PARTIR DE UM CLORETO DE
ÁCIDO
javascript:void(0)
/
O processo como um todo, no caso das substituições de acila, ocorre por intermédio de um
mecanismo de adição nucleofílica-eliminação, podendo acontecer em meio neutro, ácido ou básico.
Entretanto, os meios básico e ácido são as condições mais comuns, pois aceleram
significativamente a velocidade da reação (figura 2).
 
Fonte: Adaptado de Clayden et al., 2012/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 2. Mecanismo de uma reação de substituição nucleofílica de acila a partir de um cloreto
de ácido
Na figura 2, temos um exemplo de uma reação de substituição nucleofílica de acila a partir de um
cloreto de ácido.
Abaixo veremos as etapas dessa reação:
 
Fonte: Garsya/Shutterstock
/
ADIÇÃO DO NUCLEÓFILO AO GRUPO CARBONILA
ELETROFÍLICO

 
Fonte: totojang1977/Shutterstock
FORMAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO TETRAÉDRICO
INSTÁVEL

/
 
Fonte: Shaiith/ShutterstockREAÇÃO DE ELIMINAÇÃO DO ÍON CLORETO PARA
FORMAÇÃO DO ÉSTER
 SAIBA MAIS
A presença da base, como, por exemplo, a piridina, será importante para a remoção do próton do
álcool adicionado à carbonila.
Podemos observar, também, que as substituições em grupos carbonil trigonais passam por um
intermediário tetraédrico e depois para um produto trigonal.
Chamamos o intermediário de tetraédrico pois o átomo de carbono trigonal – configuração sp2 –
da carbonila passa a ser um carbono tetraédrico – configuração sp3 .
CONVERSÃO DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS EM
CLORETOS DE ÁCIDO
/
No módulo anterior, vimos que, devido às diferenças de reatividade, para que um derivado ácido
mais reativo seja convertido em um menos reativo, é necessária a utilização de reagentes especiais
que transformem um grupo abandonador ruim em um grupo abandonador melhor do que aquele
presente no produto da reação.
Os ácidos carboxílicos podem ser convertidos em cloretos de ácido pelo tratamento com o cloreto
de tionila (SOCl2), tricloreto de fósforo (PCl3) ou pentacloreto de fósforo (PCl5), em ambos os casos
as reações envolvem adição nucleofílica-eliminação de um íon cloreto em um intermediário
altamente reativo: um clorossulfito de acila protonado, um clorofosfito de acila protonado ou um
clorofosfato de acila protonado (Figura 3).
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 3. Mecanismo de reação da síntese de cloreto de acila
Como podemos observar no mecanismo de reação, o ácido carboxílico irá atacar o enxofre do
cloreto de tionila por este ser eletrofílico, uma vez que apresenta um átomo de oxigênio e dois
cloros ligados a ele, formando um intermediário instável e altamente eletrofílico. A reprotonação do
intermediário instável irá proporcionar-lhe maior eletrofilicidade para que ocorra a reação, mesmo
com um nucleófilo fraco Cl-.
REAÇÕES DE CLORETOS DE ÁCIDOS
/
Uma vez preparado, o cloreto de ácido ou cloreto de acila, o mais reativo dentre os derivados de
ácidos carboxílicos, reage facilmente e com bons rendimentos com vários nucleófilos, podendo ser
convertido aos derivados menos reativos.
Sendo assim, devido a sua reatividade, na maioria dos casos a melhor rota sintética para um
anidrido, amida ou éster envolverá a síntese inicial do cloreto de acila do ácido e, posteriormente, a
conversão ao derivado ácido desejado (figura 4).
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 4. Cloreto de ácido e suas reações
Além das reações representadas na figura 4, os cloretos de acila podem reagir com água ou com
base aquosa – reação denominada hidrólise –, mas essas reações normalmente são pouco
realizadas, pois regeneram o ácido carboxílico, destruindo a utilidade do reagente cloreto de acila.
Nesse caso, a utilização da base tem como objetivo remover o ácido clorídrico formado e evitar que
ele provoque reações laterais (figura 5).
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 5. Mecanismo de formação de um ácido carboxílico a partir de um cloreto de acila
/
A reação de cloretos de ácidos com álcoois, denominada alcoólise, provavelmente é o método mais
comum para preparação de ésteres em laboratório. As reações são geralmente realizadas na
presença de piridina ou hidróxido de sódio (NaOH) para reagir com o ácido formado, assim como
ocorre na hidrólise.
Nesse caso, a escolha do álcool a ser utilizado irá influenciar na velocidade da reação, pois álcoois
com grupos mais volumosos tornam a reação consideravelmente mais lenta, devido ao
impedimento estérico, resultando em uma ordem de reatividade: álcool primário > álcool secundário
> álcool terciário. Na figura 6, podemos observar que é possível esterificar um álcool na presença
de um álcool mais impedido. Nesse caso, o álcool secundário é mais impedido e menos reativo,
enquanto o álcool primário é menos impedido e mais reativo.
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 6. Reação de formação de éster a partir de cloreto de ácido e álcool
Para a síntese de amidas, podemos reagir o cloreto de ácido com amônia ou aminas; entretanto,
apenas aminas mono- e dissubstituídas podem ser utilizadas. Assim como nas reações anteriores,
para a síntese de amidas ocorre a formação de HCl, sendo necessário neutralizá-lo. Para isso, são
utilizados dois equivalentes de aminas: um para reagir com o cloreto de ácido e outro para
neutralizar o HCl, formando o sal de cloreto de amônio. Contudo, dependo do valor agregado da
amina, pode-se utilizar um equivalente de uma base barata, como, por exemplo, o hidróxido de
sódio.
CONVERSÃO DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS EM
ÉSTERES
Reações de esterificações de Fischer são caracterizadas pela síntese de ésteres a partir de
ácidos carboxílicos e álcoois. Elas ocorrem muito lentamente, pois os ácidos carboxílicos não
são reativos o suficiente para sofrerem diretamente uma adição nucleofílica, porém atingem o
/
equilíbrio em poucas horas quando uma pequena quantidade de ácido forte, HCl ou H2SO4, é
adicionada ao meio.
O ácido inorgânico é responsável por protonar uma pequena porcentagem de átomo de oxigênio do
grupo carbonila, tornando-a extremamente suscetível ao ataque, mesmo por um nucleófilo fraco
como o álcool. O álcool realiza o ataque nucleofílico, formando o intermediário tetraédrico instável.
Note que nenhum dos grupos de saída (R, HO, RO) do intermediário é muito bom; sendo assim, a
ajuda está novamente no ácido que irá protonar o oxigênio (OH), convertendo-o em um bom grupo
de saída (água). A perda de um próton e a expulsão de H2O regeneram o catalisador ácido e
geram o éster como produto.
O mecanismo da reação é mostrado na Figura 7.
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011 e Clayden et al., 2012/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 7. Mecanismo de reação de esterificação de Fischer
Uma vez que a posição de equilíbrio controla a quantidade de éster formada, ela será favorecida
quando um excesso de álcool for utilizado como solvente. Entretanto, a formação de um ácido
carboxílico será beneficiada quando um excesso de água estiver presente. Você poderá ver na
figura 8.
Assim, o resultado a ser obtido dessa reação irá depender das condições escolhidas.
SE VOCÊ DESEJA ESTERIFICAR UM ÁCIDO
Utilize excesso de álcool e, se possível, remova a água à medida que ela seja formada.
SE VOCÊ DESEJA HIDROLISAR UM ÉSTER
javascript:void(0)
javascript:void(0)
/
Utilize de um grande excesso de água (refluxo com uma solução aquosa de HCl ou H2SO4).
 
Adaptado de McMurry, 2011 e Clayden et al., 2012/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 8. Hidrólise de éster catalisada por ácido
Observe, no mecanismo de reação, que:
A hidrólise de éster catalisada por ácido é a reação inversa da esterificação de Fischer.

A primeira etapa da reação é a ativação da carbonila por meio da protonação, ocorrendo o ataque
nucleofílico pela água, formando o intermediário tetraédrico.

A protonação do –OR’ irá convertê-lo em um bom grupo abandonador e com isso ocorre a expulsão
do álcool e a formação do ácido carboxílico.
REAÇÕES DE ÉSTERES
Como vimos no tópico anterior, os ésteres podem sofrer hidrólise catalisada por ácido, formando
um ácido carboxílico, mas, também, sofrem hidrólise promovida por base, denominada
/
saponificação (figura 9).
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 9. Mecanismo de hidrólise de éster induzida por base
No refluxo de um éster em hidróxido de sódio aquoso, o íon hidróxido ataca a carbonila do éster
para formar o intermediário tetraédrico. Então, a perda do íon alcóxido irá gerar um ácido
carboxílico que será desprotonado pelo alcóxido formado, originando o íon carboxilato. O íon
carboxilato, por ser pouco reativo, faz com que a hidrólise de um éster promovida por base seja
uma reação essencialmente irreversível. Por fim, a protonação do íon carboxilato pela adição de
um ácido em uma etapa separada forma o ácido carboxílico.
Já na presença de aminas primárias, secundárias ouamônia, os ésteres sofrem reação de
substituição nucleofílica de acila, formando amidas. Entretanto, essa reação não é utilizada com
frequência, pois é mais lenta do que as de cloretos de acila.
REAÇÃO E MECANISMO DE TRANSESTERIFICAÇÃO
Os ésteres também podem ser sintetizados por meio de transesterificação, que nada mais é do que
a reação em que se obtém um éster através de outro éster. O mecanismo dessa reação consiste
simplesmente em adicionar um álcool e eliminar o outro álcool formado, ambas as etapas
catalisadas por ácido.
/
 
Fonte: Adaptado de Clayden et al., 2012/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 10. Reação e mecanismo de transesterificação
No exemplo acima, podemos deslocar o equilíbrio para a direita, destilando da mistura o metanol –
álcool de menor ponto de ebulição.
 SAIBA MAIS
O processo de transesterificação é importante para a geração de biodiesel a partir de óleos
vegetais.
REAÇÕES DE ANIDRIDO DE ÁCIDO
Veja alguns exemplos dessas reações que resultam em medicamentos conhecidos:
SÍNTESE DA ASPIRINA
SÍNTESE DO TYLENOL
Os anidridos de ácidos carboxílicos reagem com álcoois para formar ésteres, sem a necessidade
de um catalisador ácido, como ocorre na esterificação (figura 11). O uso de um ácido forte pode
ocasionar reações laterais, dependendo de quais outros grupos funcionais estejam presentes na
molécula.
/
Um exemplo clássico desse tipo de reação é a síntese da aspirina (ácido acetilsalicílico) pela
acetilação do 
ácido o -hidroxibenzoico (ácido salicílico) com o anidrido acético.
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 11. Síntese da aspirina
Outra reação clássica utilizada pela indústria farmacêutica é conversão de anidrido acético em
amida para a formação do Tylenol (acetominofeno). Nessa reação a p-hidroxianilina reage com o
anidrido acético na presença base, em que o grupo -NH2, mais nucleofílico que o -OH, ataca a
carboxila do anidrido.
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 12. Síntese do Tylenol
/
A seguir, assista ao vídeo Reações de substituição nucleofílica acílica aplicadas à Indústria
CONVERSÃO DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS EM
AMIDAS
As amidas podem ser sintetizadas utilizando-se vários métodos que envolvem a substituição
nucleofílica de acila a partir de cloretos de ácidos, ésteres, anidridos (como visto nos itens
anteriores), ácidos carboxílicos e sais carboxilatos.
FORMAÇÃO DE AMIDAS A PARTIR DE UM ÍON
CARBOXILATO
A síntese de amidas a partir de ácidos carboxílicos é de difícil de preparo, pois as aminas utilizadas
no método convertem os ácidos carboxílicos em seus ânions carboxilatos não reativos, não
ocorrendo reação adicional em solução aquosa. Sendo assim, para que ocorra a formação de
/
amidas, é necessária a evaporação da água e, subsequentemente, o aquecimento do sal seco,
ocasionando a sua desidratação (figura 13).
 
Fonte: Adaptado de Solomons & Fryhle, 2006/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 13. Formação de amidas a partir de um íon carboxilato
REAÇÃO DE FORMAÇÃO DE UM DIPEPTÍDEO
Por ser um procedimento muito pobre, geralmente, o preparo de amidas é realizado a partir de
cloretos de ácidos ou a partir de ácidos carboxílicos na presença de dicicloexilcarboiimida (DCC),
que será responsável por ativá-lo (figura 14). A utilização de DCC na formação de amidas é a
principal etapa de síntese laboratorial de pequenas proteínas ou peptídeos.
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 14. Reação de formação de um dipeptídeo
MECANISMO DE FORMAÇÃO DE AMIDA A PARTIR DE UM
ÁCIDO
No mecanismo de reação mostrado na figura 15, a seguir, podemos observar que o ácido
carboxílico irá se juntar à ligação C=N do DCC para que, posteriormente, ocorra a substituição
nucleofílica de acila.
/
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 15. Mecanismo de formação de amida a partir de um ácido carboxílico e DCC
REAÇÕES DE AMIDAS
Assim como os cloretos de ácidos e ésteres, as amidas também sofrem hidrólise; entretanto, as
condições necessárias são mais severas, normalmente necessitam de condições forçadas de
aquecimento, e ácido ou base forte. A hidrólise ocorre quando as amidas em solução aquosa ácida
ou básica são aquecidas, formando ácidos carboxílicos mais amônia ou amina. As etapas da
hidrólise são reversíveis com o equilíbrio deslocado no sentido do produto.
Os mecanismos para a hidrólise ácida e básica estão descritos na figura 16. Na hidrólise ácida, a
água age como um nucleófilo e ataca a amida protonada; posteriormente, ocorre a transferência de
um próton do oxigênio ao nitrogênio, tornando-o um melhor grupo abandonador. Já a hidrólise
básica é mais difícil de ocorrer, pois o íon amideto (-NH2) é um grupo abandonador fraco,
dificultando a eliminação.
/
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 16. Mecanismo de hidrólise ácida e básica
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. COMO VOCÊ PODERIA PREPARAR OS SEGUINTES COMPOSTOS
USANDO UMA REAÇÃO DE SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA DE ACILA DE
UM CLORETO ÁCIDO? 
 
FONTE: BARBOSA, 2020.
A) Cloreto de fenila + etanol; cloreto de propanoíla + metilamina
B) Cloreto de benzoíla + etanol; cloreto de propanoíla + metilamina
/
C) Cloreto de benzoíla + etanol; cloreto de propila + metilamina
D) Cloreto de fenila + etanol; cloreto de propila + etanamida
E) Cloreto de fenila + etanol; cloreto de propila + N-metil-formamida
2. COMO VOCÊ PREPARARIA OS SEGUINTES ÉSTERES A PARTIR DOS
ÁCIDOS CORRESPONDENTES? 
 
FONTE: BARBOSA, 2020.
A) Ácido acético + 1-butanol; ácido butanoico + metanol
B) Ácido metanoico + 1-butanol; ácido propanoico + metanol
C) Ácido etanoico + 1-butano; ácido butanoico + metano
D) Ácido metanoico + cloreto de butanoíla; ácido propanoico + cloreto de metanoíla
E) Ácido acético + 1-butanol; ácido propanoico + cloreto de metileno
GABARITO
1. Como você poderia preparar os seguintes compostos usando uma reação de substituição
nucleofílica de acila de um cloreto ácido? 
/
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
A alternativa "B " está correta.
 
O cloreto de ácido reage facilmente– e traz bons rendimentos– com vários nucleófilos, podendo ser
convertido aos derivados menos reativos. A reação de cloretos de ácidos com álcoois, denominada
alcoólise, é o método mais comum para a preparação de ésteres em laboratório. Para a síntese de
amidas, podemos reagir o cloreto de ácido com amônia ou aminas; entretanto, apenas aminas
mono - e dissubstituídas podem ser utilizadas.
2. Como você prepararia os seguintes ésteres a partir dos ácidos correspondentes? 
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
A alternativa "A " está correta.
 
Reações de esterificações de Fischer são caracterizadas pela síntese de ésteres a partir de ácidos
carboxílicos e álcoois.
MÓDULO 3
/
 Reconhecer as reações que envolvam a substituição do hidrogênio alfa (Hα) por
eletrófilos e os princípios mecanísticos gerais da condensação de Claisen e da
descarboxilação aplicada ao ácido malônico
REAÇÕES ENVOLVENDO A SUBSTITUIÇÃO
DO HΑ POR ELETRÓFILOS
Os derivados dos ácidos carboxílicos, principalmente em meio básico, podem ter o átomo de Hα
substituído por eletrófilos, sendo intermediados pelos respectivos enolatos.
Antes de discutirmos melhor este assunto, vamos entender sobre a acidez dos hidrogênios
α?
Ligações C-H em alcanos são pouco ácidas, pois o átomo de carbono não estabiliza o carbânion
gerado, mas a presença de certos grupos funcionais, como ésteres e amidas, em posição
adjacente à ligação C-H, irá influenciar muito no valor de pKa. Ou seja, quanto maior for a
habilidade desses grupos em estabilizar a carga negativa da base conjugada por ressonância,
maior será a acidez dos hidrogênios.
Na figura 1, podemos observar a forma de ressonância em que o oxigênio fica com a carga
negativa – enolatos – é a que mais contribui para a dissociação da ligação C-Hα, pois o oxigênio é
mais eletronegativo do que o carbono. Nesse caso, em que o hidrogênio α está entre duas
carbonilas, o enolato será duplamenteestabilizado, tornando-o mais estável.
/
 
Fonte: Adaptado de Costa et al., 2005/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 1. Reação de dissociação do Hα em ésteres
Sendo assim, em ésteres e amidas terciárias, é possível gerar os respectivos enolatos por meio do
tratamento com base, sendo que a posição do equilíbrio irá depender da força da base utilizada. A
seguir, analisaremos as reações de condensação de Claisen e a síntese do éster malônico, que
envolvem, justamente, a substituição do hidrogênio α.
REAÇÃO DE CONDENSAÇÃO DE CLAISEN
As reações de condensação de carbonila, de maneira geral, são muito encontradas nas rotas
metabólicas para biossíntese de carboidratos, lipídeos, proteínas, ácidos nucleicos, entre outros, e
têm grande importância, pois são um dos poucos métodos gerais para a formação de ligações
carbono-carbono, possibilitando assim a construção de moléculas maiores a partir de precursores
menores. (McMurry, 2011)
PRINCÍPIOS DAS REAÇÕES DE CONDENSAÇÃO DE
CLAISEN
Dentre as reações de condensação, temos a reação de condensação de Claisen, que consiste no
tratamento de um éster contendo pelo menos um átomo de hidrogênio na posição α ao grupo
carboxílico com uma base, formando de maneira reversível o enolato correspondente. Na ausência
de outras espécies eletrofílicas e em condições apropriadas, o enolato reagirá com o éster que lhe
/
deu origem, formando o β-cetoéster correspondente. Ou seja, as condensações de Claisen
envolvem o carbono α de uma molécula e o grupo carbonila de outra (figura 2).
 
Fonte: Adaptado de Solomons & Fryhle, 2006/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 2. Síntese de um β-cetoéster
MECANISMO DE CONDENSAÇÃO DE CLAISEN
Já a figura 3, que veremos a seguir, descreve o mecanismo da reação de condensação de Claisen,
que envolve basicamente a adição nucleofílica de um íon enolato de éster no grupo carbonila de
uma segunda molécula de éster.
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 3. Mecanismo de condensação de Claisen
No mecanismo de condensação, uma base alcóxido é utilizada para retirar um átomo de hidrogênio
alfa (hidrogênio ácido) de uma molécula de éster, gerando um íon enolato nucleofílico.
/
A base alcóxido utilizada para formar o enolato deve ter o mesmo grupo alquila que o éster
(etóxido para um éster de etila), pois, caso contrário, pode ocorrer a transesterificação que
resultaria em mistura de cetoésteres ao final do processo.
O íon enolato, em uma reação de adição nucleofílica, irá atacar o carbono da carbonila de uma
segunda molécula de éster, formando um intermediário alcóxido tetraédrico. O intermediário
tetraédrico expulsará o íon etóxido, resultando na substituição do alcóxido pelo grupo derivado do
enolato – formação do acetoacetato de etila.
Até aqui, se analisarmos em detalhes, veremos que o mecanismo de condensação de Claisen é um
exemplo clássico de substituição nucleofílica de acila.
Entretanto, o equilíbrio global para o processo é desfavorável e pouco produto seria obtido se o
processo envolvesse apenas essas duas etapas. Mas o íon etóxido é básico o suficiente para
converter o produto β-cetoéster em seu respectivo ânion (base mais fraca) estabilizado por
ressonância (etapa altamente favorável), deslocando assim o equilíbrio e completando a reação.
O álcool formado na reação, à medida que se forma, pode ser retirado por destilação,
ajudando ainda mais o equilíbrio no sentido do produto desejado.
Por fim, ocorre a protonação do íon enolato pela adição de um ácido aquoso em uma etapa
separada, formando o produto de condensação de Claisen.
Mas como sabemos que a desprotonação do β-cetoéster é a responsável por impulsionar a
reação?
Se o éster utilizado no exemplo da figura 2 tivesse dois substituintes no carbono α (C2 do éster), o
íon enolato estável não seria formado. Um éster com apenas um hidrogênio α não terá um
hidrogênio ácido para que ocorra a terceira etapa do mecanismo e, como podemos esperar, o
equilíbrio estará completamente desfavorável. Sendo assim, a reação não irá ocorrer sob as
condições normais (EtO- em EtOH).
Entretanto, a reação pode ocorrer se uma base mais forte o suficiente para converter o éster em
seu enolato – como, por exemplo, trifenilmetaneto de sódio – for utilizada. A reação do enolato com
uma segunda molécula de éster formará o β-cetoéster com bom rendimento (figura 4). A segunda
etapa da reação também poderia ser tratada com um cloreto de acila.
/
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 4. Reação de condensação de Claisen a partir de éster com C-2 dissubstituído
CONDENSAÇÕES DE CLAISEN INTRAMOLECULARES
As condensações de Claisen intramoleculares, denominadas ciclização de Dieckmann,
constituem-se em excelente método de síntese de cetonas cíclicas, particularmente
ciclopentanonas e cicloexanonas. Na ciclização de Dieckmann, o átomo de carbono α e o grupo
éster para condensação vêm da mesma molécula, em que um 1,6-diéster dá origem a um β-
cetoéster cíclico com um anel de cinco membros, e a ciclização de um 1,7-diéster produz um β-
cetoéster cíclico com um anel de seis membros. A formação de anéis menores é desfavorável
devido à tensão angular do anel. Já os anéis maiores são entropicamente menos favoráveis devido
ao maior número de conformações disponíveis para um precursor de cadeia mais longa. O
mecanismo da ciclização de Dieckmann é semelhante ao da reação de Claisen (figura 5).
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 5. Mecanismo de condensação de Claisen intramolecular
Veja como funciona o mecanismo descrito na figura 5:
/
1 - A base retira o próton ácido do carbono α de um dos dois grupos ésteres, gerando o íon
enolato.
2 - Em seguida, ocorre a adição nucleofílica intramolecular de um íon enolato ao grupo
carbonila do éster da outra extremidade da cadeia, dando origem ao intermediário cíclico
tetraédrico.
3 - Ocorre a perda de um íon alcóxido do intermediário , isso leva à formação de um β-
cetoéster cíclico, que será, posteriormente, desprotonado pelo alcóxido.
4 - O íon enolato estável é então protonado pela adição de um ácido aquoso ao final da
reação para gerar o β-cetoéster cíclico neutro.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
No exemplo a seguir (figura 6), podemos formar dois compostos β-cetoéster cíclico diferentes a
partir de um mesmo éster. Na primeira reação, a 2-carboetoxiciclopentanona é sintetizada a partir
do adipato de etila por refluxo em etanol na presença de etóxido de sódio e, por fim, o íon enolato é
tratado com ácido aquoso. Já na segunda reação, o íon enolato formado é tratado com iodeto de
etila, levando à formação da 2-etil-2-carboetoxiciclopentanona.
 
Fonte: Costa et al., 2003. / Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 6. Reação de formação de β-cetoéster cíclicos
/
CONDENSAÇÕES CRUZADAS DE CLAISEN
A condensação cruzada de Claisen ocorre entre dois ésteres diferentes; entretanto, um deles não
deve conter átomo de hidrogênio α e, consequentemente, será incapaz de formar um íon enolato e
sofrer autocondensação.
REAÇÃO DE CONDENSAÇÃO CRUZADA DE CLAISEN
Na figura 7, temos a reação do benzoato de etila com o acetato de etila. Nesse caso, o benzoato de
etila não poderá produzir o íon enolato, comportando-se como receptor eletrofílico, ou seja, o
parceiro de acilação.
Esse tipo de reação, porém, é limitado ao caso – além das restrições entre os tipos de ésteres – em
que a adição do éster capaz de gerar o enolato é feita lentamente ao meio reacional contendo o
éster não enolizável e a base. Dessa forma, será garantido um excesso do éster não enolizável
durante a reação, evitando a autocondensação de Claisen do éster enolizável.
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 7. Reação de condensação cruzada de Claisen
REATIVIDADE DOS ÉSTERES SEM HΑ
Para a realização desse tipo de condensação, existem vários tipos de ésteres reativos que não
podem formar íons enolatos. Os quatro mais importantes estãodescritos na figura 8.
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 8. Reatividade dos ésteres sem Hα
/
Os três primeiros são mais eletrofílicos do que a maioria dos ésteres; sendo assim, são capazes de
realizar a acilação em um enolato de forma mais rápida do que o éster que está sendo enolizado.
Os oxalatos são muito reativos, pois cada grupo carbonila torna o outro mais eletrofílico. Nos
formiatos, o átomo de hidrogênio os torna muito eletrofílicos, pois não há a conjugação σ e o
impedimento estérico dos ésteres simples. Já os carbonatos são bastante úteis na introdução do
grupo CO2R em um enolato. Por fim, os aromáticos serão os menos reativos por causa da
conjugação do anel aromático, reduzindo a eletrofilicidade dos ésteres.
CONDENSAÇÃO DE CLAISEN ENTRE UM ÉSTER E UMA
CETONA
As reações de condensações de Claisen são acilações que sempre envolvem ésteres, mas
enolatos de cetonas, por exemplo, podem funcionar tão bem quanto. Na reação a seguir (figura 9),
entre um éster e uma cetona, apenas a cetona pode ser enolizada, e o éster utilizado, carbonato de
dietila, é mais eletrofílico do que outra molécula de cetona.
 
Fonte: Adaptado de Clayden et al., 2012/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 9. Condensação de Claisen entre um éster e uma cetona
CONDENSAÇÃO DE CLAISEN ENTRE UM ÉSTER E UMA
CETONA ASSIMÉTRICA
No caso de cetonas assimétricas, um único produto será formado, pois a reação geralmente ocorre
no lado menos substituído. No exemplo a seguir (figura 10), há a possibilidade de formação de dois
produtos; entretanto, sob as condições de equilíbrio, apenas um deles pode formar um enolato
estável.
/
 
Fonte: Adaptado de Clayden et al., 2012/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 10. Condensação de Claisen entre um éster e uma cetona assimétrica
SÍNTESE DO ÉSTER MALÔNICO
ÉSTER MALÔNICO (PROPANODIOATO DE DIETILA)
A síntese do éster malônico é um dos métodos mais antigos e úteis para alquilação de carbonilas.
É um método utilizado para o preparo de ácidos carboxílicos empregando ésteres do ácido
malônico (figura 11).
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 11. Éster malônico (propanodioato de dietila)
MECANISMO DA SÍNTESE DE ALQUILAÇÃO DO ÉSTER
MALÔNICO
/
O éster malônico, também conhecido como malonato de dietila, contém hidrogênios α entre dois
grupos carbonila, proporcionando maior acidez (pKa~13) frente aos compostos monocarbonílicos.
Essa característica faz com que o éster malônico seja facilmente convertido em seu íon enolato
mediante tratamento com bases moderadas, como alcóxidos de sódio ou potássio (pKa~16-18). O
íon enolato, por ser um bom nucleófilo, reage rapidamente com haletos de alquila reativos (metila,
primários, secundários, alílicos e benzílicos), gerando ésteres do ácido α-alquilmalônico. O
mecanismo mais detalhado da reação é mostrado a seguir na figura 12.
 
Fonte: Adaptado de Solomons & Fryhle, 2006/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 12. Mecanismo da síntese de alquilação do éster malônico
ETAPA DE FORMAÇÃO DO ÉSTER MALÔNICO
DIALQUILADO
Como mostrado na figura 12, o malonato de dietila forma um ânion enolato relativamente estável
que pode ser alquilado em uma reação SN2. O produto dessa reação apresenta um átomo de
hidrogênio α remanescente, de maneira que o processo de alquilação, sob condições básicas,
pode ser repetido para formar um éster malônico dialquilado, se desejado, conforme mostra a figura
13.
/
 
Fonte: Solomons & Fryhle, 2006. / Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 13. Etapa de formação do éster malônico dialquilado
ETAPA DE FORMAÇÃO DE DESCARBOXILAÇÃO DO
ÁCIDO MALÔNICO
A transformação de ésteres de ácidos malônicos mono- ou dissubstituídos nos ácidos
monocarboxílicos correspondentes ocorre por meio da hidrólise ácida ou básica para os respectivos
derivados de ácido malônico, e os ácidos malônicos substituídos descarboxilam-se rapidamente.
 
Fonte: Adaptado de Solomons & Fryhle, 2006/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 14. Etapa de formação de descarboxilação do ácido malônico
A descarboxilação não é uma reação geral de ácidos carboxílicos; pelo ao contrário, ela só pode
ocorrer em compostos que apresentam um segundo grupo carbonila na posição β do ácido. Isto é,
apenas os ácidos malônicos e os β-cetoácidos sofrem perda de –CO2 sob aquecimento. Usando
esse método, os β-cetoácidos fornecem cetonas e os ácidos malônicos fornecem ácidos carboxílico
/
simples (ocorre apenas uma descarboxilização). Observe na figura 15, a seguir, que a
descarboxilização ocorre por um mecanismo cíclico e envolve a formação inicial de um enol.
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 15. Descarboxilização de um ácido malônico e um β-cetoácido
No vídeo que você verá agora, poderá se aprofundar na Síntese do éster malônico: síntese de
ácidos acéticos substituídos.
/
SÍNTESE DE ÉSTER MALÔNICO UTILIZANDO
DIALOALCANOS
Neste item iremos mostrar dois exemplos da síntese de éster malônico que fazem uso de
dialoalcanos.
Na síntese do ácido glutárico, dois equivalentes em quantidade de matéria do sal de sódio do éster
malônico reagem com um dialoalcano. Nesse caso, ocorrerão duas alquilações consecutivas,
originando um tetraéster. Em seguida, ocorrerá a hidrólise e a descarboxilação do tetraéster,
fornecendo um ácido dicarboxílico.
 
Fonte: Adaptado de Solomons & Fryhle, 2006/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 16. Síntese de éster malônico do ácido glutárico
No segundo exemplo, veremos que a síntese do éster malônico também pode ser usada na
preparação dos ácidos cicloalcanocarboxílicos, a partir de um dialoalcano. Veja a seguir
como isso acontece:
1ª ETAPA
Utilizar um equivalente em quantidade de matéria do sal do éster malônico para reagir com um
equivalente de um dialoalcano, fornecendo um éster haloalquilmalônico.
javascript:void(0)
/
2ª ETAPA
Etapa de alquilação: ocorre de maneira intramolecular, gerando um produto cíclico.
3ª ETAPA
Ocorre a hidrólise e a decarboxilação para fornecer o produto, ácido ciclopentanocarboxílico.
Esse método é frequentemente utilizado para preparar anéis de três, quatro, cinco e seis membros;
entretanto, o rendimento diminui para anéis maiores.
 
Fonte: Adaptado de McMurry, 2011/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 17. Síntese de éster malônico do ácido ciclopentanocarboxílico
BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
Como mencionamos no início do módulo, as reações de condensação de carbonila, de maneira
geral, são muito encontradas nas rotas metabólicas, como, por exemplo, a formação de ácidos
graxos utilizando a condensação de Claisen para a formação de ligações C-C. A maioria dos ácidos
graxos naturais é constituída por um número par de átomos de carbono, reforçando a ideia,
apresentada em 1893 e confirmada muitos anos depois, de que sejam montados a partir de
unidades de acetato (CH3CO2-). (SOLOMONS & FRYHLE, 2006)
ESTRUTURA DA ACETIL-COENZIMA A
javascript:void(0)
javascript:void(0)
/
Hoje, sabe-se que a biossíntese de ácidos graxos começa com a acetil-coenzima A, um tioéster da
coenzima A (figura 18).
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 18. Estrutura da acetil-coenzima A
TRANSFERÊNCIA DE GRUPO
Antes de a síntese de ácidos graxos começar, porém, devemos observar a transferência dos
grupos acila da acetilCoA e MalonilCoA para outros grupos tiois presentes no sistema enzimático
responsável pela biossíntese de ácidos graxos (figura 19).
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 19. Transferência de grupo acila da acetilCoA e malonilCoA para outros grupos tiois
DESCARBOXILAÇÃO DO MALONILTIOÉSTER E REAÇÃO
DE CONDENSAÇÃO DE CLAISEN
Em seguida, a ausência de espécies básicas no meio fisiológico é suprida pela descarboxilação do
maloniltioéster (figura 20), garantindo a formação do enlato necessário para realização da
condensação de Claisen. A condensação do acetil-SR e do malonil-SR é altamente exotérmica, e a
posição de equilíbrio localiza-se bem para a direita, sendo termodinamicamente favorável porque a
/
reação produz o dióxido de carbono,substância altamente estável. Por fim, com o enolato formado,
espécie nucleofílica, ocorre a adição à carboxila do tioéster derivado da acetilCoA, como explicado
por COSTA, 2005.
 
Fonte: Adaptado de Costa et al., 2005/Elaboração: BARBOSA, 2020.
 Figura 20. Descarboxilação do maloniltioéster e reação de condensação de Claisen
REAÇÕES PARA FORMAÇÃO DE NOVO ÉSTER
Após a formação do β-cetoéster, ocorre uma série de reações (reduções e desidratação) para
formação de um novo éster com quatro átomos de carbono na sua cadeia principal (figura 21).
Esse novo éster sofre uma série de reações semelhantes às descritas anteriormente, agora
formando um novo tioéster contendo seis átomos de carbono na cadeia principal.
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
 Figura 21. Etapas de redução e desidratação da biossíntese de para de ácidos graxos.
Essa sequência de reações é repetida até que o tioéster apresente uma quantidade apropriada de
carbono, lembrando que a cada repetição há um aumento de dois carbonos na cadeia principal. Por
/
fim, esse tioéster sofrerá transesterificação com o glicerol para formar óleos, gorduras e
fosfolipídeos essenciais ao metabolismo.
Neste módulo vimos que, assim como a condensação de Claisen, a descarboxilção representa um
papel importante nas rotas metabólicas, principalmente na síntese de ácidos graxos.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. A SEGUINTE CONDENSAÇÃO DE CLAISEN CRUZADA OCORRE MELHOR
QUANDO UM DOS REAGENTES DE PARTIDA ESTÁ EM EXCESSO. QUAL
REAGENTE SERIA? POR QUÊ? 
 
FONTE: BARBOSA, 2020.
A) Carbonato de dietila; para garantir o excesso do éster enolizável, evitando a condensação
cruzada com o fenilacetato de etila
B) Fenilacetato de etila; para garantir o excesso do éster enolizável e sua autocondensação
C) Carbonato de dietila; para garantir o excesso do éster não enolizável, evitando a reação do íon
enolato com o seu respectivo éster (autocondensação do fenilacetato de etila)
D) Fenilacetato de etila; para garantir o excesso do éster não enolizável, evitando a reação do
carbonato de dietila com o íon enolato
E) Fenilacetato de etila; para evitar o excesso do éster não enolizável, evitando a reação do íon
enolato com o seu respectivo éster (autocondensação do fenilacetato de etila)
/
2. IDENTIFIQUE OS COMPOSTOS A E B DA REAÇÃO A SEGUIR: 
 
FONTE: BARBOSA, 2020.
A) A = sol. 50% NaOH / B = butanoato de etila
B) A = etóxido de sódio / B = butanoato de etila
C) A = cloreto de etanoíla / B = ácido butanoico
D) A = etóxido de sódio / B = ácido butanoico
E) A = sol. 50% NaOH / B = ácido propanoico
GABARITO
1. A seguinte condensação de Claisen cruzada ocorre melhor quando um dos reagentes de
partida está em excesso. Qual reagente seria? Por quê? 
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
A alternativa "C " está correta.
 
Esse tipo de reação deve ser realizado com excesso do éster não enolizável para que não ocorra a
condensação de Claisen do íon enolato com o seu respectivo éster. Dessa forma, há garantia de
que ocorra a condensação cruzada de Claisen– reação do carbonato de dietila com o íon enolato
oriundo do fenilacetato de etila.
/
2. Identifique os compostos A e B da reação a seguir: 
 
Fonte: BARBOSA, 2020.
A alternativa "D " está correta.
 
O éster malônico é convertido em seu íon enolato mediante tratamento com bases moderadas,
como alcóxidos de sódio ou potássio. O íon enolato reage rapidamente com haletos de alquila
reativos, gerando ésteres do ácido α - alquilmalônico. Em seguida, por meio da hidrólise, ocorre a
transformação de ésteres de ácidos malônicos nos respectivos derivados de ácidos malônicos, que
são rapidamente descarboxilados, gerando ácidos monocarboxílicos.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Neste tema, abordamos as principais reações envolvendo ácidos carboxílicos e seus derivados, e
discutimos os princípios mecanísticos de cada uma, destacando sua importância no entendimento
da Química Orgânica.
Por fim, apresentamos as principais fontes e rotas metabólicas desses compostos. Ao concluir o
estudo deste tema, você deve ter percebido que os ácidos carboxílicos e seus derivados
apresentam rotas e usos bastantes diversificados e participam da rotina dos laboratórios e
indústrias.
/
REFERÊNCIAS
CLAYDEN, J.; GREEVES, N.; WARREN, S. Organic chemistry. 2. ed. New York: Oxford University
Press, 2012.
COSTA, P.; FERREIRA, V.; ESTEVES, P.; VASCONCELLOS, M. Ácidos e base em Química
Orgânica. Porto Alegre: Bookman, 2005.
COSTA, P.; PILLI, R.; PINHEIRO, S.; VASCONCELLOS, M. Substâncias carboniladas e
derivados. Porto Alegre: Bookman, 2003.
MCMURRY, J. Química Orgânica. 7. ed. vol. 2. São Paulo: Cengage Learning, 2011.
SOLOMONS, T. W. G.; FRYHLE, C. B. Química Orgânica. 8. ed. vol.2. Rio de Janeiro: LTC, 2006.
EXPLORE+
“Proposta de preparação e caracterização de ésteres: um experimento de análise orgânica na
graduação”, de Phelipe Matheus Moraes Calvalcante e outros autores.
“A importância da síntese de fármacos”, de Ricardo Menegatti, Carlos Alberto Manssour Fraga
e Eliezer J. Barreiro.
CONTEUDISTA
/
Gabriela de Andrade Danin Barbosa
 CURRÍCULO LATTES
javascript:void(0);