REMIT -_ Resposta Endócrino Metabólica Imunológica ao Trauma - Clínica Cirúrgica - M1 -5P

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Maria Eduarda Moreira
UniRV - 5P
REMIT -> Resposta Endócrino Metabólica Imunológica ao Trauma -
Clínica Cirúrgica - M1 -5P
Princípios Gerais:
- É uma resposta fisiológica adaptativa (Alostase) que visa mobilizar os recursos
energéticos (substratos) e de defesa (sistema imune/inflamação) do organismo para
sobreviver a um grande evento estressor agudo traumático.
- Ocorre em trauma grande e inesperado que abale a homeostase de maneira súbita.
- Vai contar com uma resposta coordenada do Sistema Nervoso, Endócrino e Imune,
mobilizando os outros sistemas e órgãos para a sobrevivência (é como se fosse um
processo de feedback negativo, onde as grandes alterações são restabelecidas pela
REMIT).
Sistema de Resposta ao Estresse:
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Lembrete:
HA: Hipófise anterior (adenohipófise).
HP: Hipófise posterior (neurohipófise).
GH: hormônio do crescimento.
ACTH: Hormônio Adrenocorticotrófico.
AVP: ADH (arginina vasopressina) - é produzido no hipotálamo e liberado pela
neurohipófise.
- Lipogênese: Causada pelo aumento da insulina ou diminuição do GH, Leptina e
Testosterona.
- Lipólise: Causada por aumento da adrenalina, hormônios da tireoide e testosterona. Ou
diminuição da insulina.
- Síntese protéica: Causada pelo aumento do GH, IGF-1 e Testosterona. Diminuição do
Glucagon, cortisol e adrenalina.
- Proteólise: Causada pelo aumento do glucagon, cortisol e adrenalina. Diminuição do GH,
IGF-1 e Testosterona.
- Glicogênese: Causada pelo aumento da insulina. Diminuição da adrenalina, glucagon e
Hormônios da tireoide.
- Glicogenólise: Causada pelo aumento da adrenalina, glucagon e hormônios da tireoide.
Diminuição da insulina.
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● Gliconeogênese:
- É a rota metabólica em que os precursores que não são carboidratos (como o
lactato, piruvato, glicerol e aminoácidos) são convertidos em glicose.
- Quando não há glicose para obter-se ATP (energia) para a célula, o nosso
organismo utiliza-se deste processo transformando outros substratos em glicose.
- Há uma excreção maior de nitrogênio por consequência da oxidação dos
aminoácidos (Reflete em um catabolismo ativo).
● Glicogenólise:
- Para impedir uma crise glicêmica.
- Processo ativado pelo hormônio do glucagon.
- Quando há falta de glicose no sangue, nosso organismo utiliza o glucagon para
quebrar o glicogênio no fígado e nos músculos para obter-se ATP (energia).
● Glicogênese:
- Processo ativado pela insulina.
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- Quando os níveis de glicose no plasma sanguíneo estão elevados, aí ocorre a
síntese de glicogênio no fígado e nos músculos, onde as moléculas de glicose são
adicionadas às cadeias de glicogênio.
- Formação de Glicogênio utilizando a captação de glicose através da insulina.
● Lipólise:
- É a retirada de ácidos graxos do tecido adiposo.
- Perda de peso por perda de gordura.
- Imagem de cima (explicação):
1) Glucagon se liga no receptor.
2) Ativa a Adenilato Ciclase e a PKA.
3) A PKA ativa Lipase Hormônio Sensível(LHS).
4) A PKA fosforila as Perilipinas.
5) A CGI se solta da perilipina e ativa a ATGL
6) Converte Triacilglicerol (TAG) em Diacilglicerol (DAG).
7) Perilipina se junta com a LHS e ativa mais, e hidrolisa DAG em
Monoacilglicerol (MAG)
8) A MGL hidrolisa os MAGs e os libera - Libera ácidos graxos no sangue
para alimentar os músculos e o fígado
- O TNF-a gera a caquexia, por fazer com que os músculos e o tecido adiposo sejam
amplamente consumidos na tentativa de restabelecer a homeostasia durante a REMIT.
- Há ativação do SNS, o que aumenta a eficiência do Sistema Imunológico permitindo o
acesso de células imunológicas ao tecido agredido.
- As coagulopatias no indivíduo politraumatizado são comuns, pois ele passa por um estado
de hipercoagulabilidade (mecanismo de defesa) no momento do rompimento de vasos e
hemorragias.
- Há a ativação neutrofílica, macrofágica, linfocítica. Ou seja, neutrófilos, macrófagos e
linfócitos T são ativados. Desde proteínas (ex: mieloperoxidases, proteases..) até as
citocinas servem para amplificar a resposta inflamatória.
- O Sistema Complemento também é ativado.
● Trindade das Citocinas Pró-Inflamatórias:
- IL-1
- IL-6
- TNF-a
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São receptores ativados da via Jak-Stat e vão ativar processos inflamatórios, tais como:
- Diferenciação da TH-1, TH-2 e TH-17.
- Aumento da produção de citocinas inflamatórias nos tecidos alvos.
- Aumento da diferenciação do TH-17.
- Inibição no Trag.
- Aumento da produção de imunoglobulinas.
- Supressão da atividade osteoblástica e aumento da atividade osteoclástica
(reabsorção óssea).
- Etc…
● Hipotálamo:
- Estação central de coleta, integrador do sinal de diversas fontes para a hipófise.
- Aferências: Tálamo, Sistema Límbico, olhos, neocórtex…
- Influenciado por: Dor, estado de alerta, medo, raiva, sensações olfatórias e
luminosas, pensamentos…
● Hipófise:
- Divisões: Lobo anterior (adeno-hipófise), Lobo intermediário e Lobo Posterior
(neuro-hipófise).
- Relação com Hipotálamo:
Adeno-hipófise -> Humoral
- Neurônios parvocelulares (Sistema Porta-Hipotálamo-Hipofisário).
Neuro-hipófise -> Neural
- Projeções Neuro Hipotalâmicas:
- Neurônios Magnocelulares (Núcleo supra-óptico e Paraventriculares liberando
ADH e ocitocina): Projetam-se para a Neuro-hipófise.
- Neurônios Parvicelulares (Área pré-óptica e Paraventriculares produzem TRH,
CRH e SST; Núcleo Arqueado produz GHRH, GnRH,CRH e Dopamina):
Projetam-se para Adeno-hipófise. -> Hormônios Tróficos (ACTH,TSH, GH, LH,
Prolactina).
- Neurônios de Projeção (PVH produzem ADH e Ocitocina; AHL produz MCH e
Orexina; Arqueado produz POMC e AgRP): Projetam-se para outro neurônio ->
Alvos Neuronais Diversos.
Fases da REMIT:
1) Fase catabólica/inicial
2) Fase anabólica.
- A principal fonte inicial de glicose é a quebra do glicogênio hepático, reserva que dura
entre 12 -24 hrs). Passado o período do glicogênio hepático o corpo começa a fazer, no
fígado, gliconeogênese (produção d e glicose a partir de substrato não glicídico) através
do uso de AA como Alanina e Glutamina, Glicerol e Lactato. Dando as células a
sustentação necessária para que seja realizado o reparo tecidual
1) Início/Fase Catabólica:
- São 3 fatores que iniciam a resposta endócrino e metabólica:
1- 𝒏𝒆𝒓𝒗𝒐 𝒗𝒂𝒈𝒐
2- 𝒇𝒊𝒃𝒓𝒂𝒔 𝒏𝒐𝒄𝒊𝒄𝒆𝒑𝒕𝒊𝒗𝒂𝒔
3- 𝒄𝒊𝒕𝒐𝒄𝒊𝒏𝒂𝒔.
- Ela se inicia por estímulos aferentes através do nervo vago e de fibras nociceptivas de
dor devido ao estímulo no local cirúrgico, através da inflamação da víscera, subindo como
aferência no SNC, desencadeando uma resposta hormonal.
- Os estímulos nociceptivos constituem os gatilhos essenciais para dar início a resposta,
variando de acordo com o tipo de trauma e a qualidade do mecanismo desencadeante.
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- Também existem citocinas (ponte de interação entre a resposta metabólica endócrina e a
resposta imunológica) que dão início a resposta de reparo tecidual.
- As respostas hormonais ao estresse são moduladas e controladas por feed-back.
- A resposta endócrina é ativada por estímulos neurais nociceptivos periféricos a partir do
local lesado. O impulso segue ao longo das vias nervosas somatossensoriais e autonômicas
até o hipotálamo.
- Após o processamento central das estímulos aferentes, o hipotálamo inicia as respostas
eferentes através de duas vias distintas.
- A via rápida → Eixo autonômico-adrenal: Libera catecolaminas, ADH, renina e
aldosterona. O principal objetivo é a manutenção do fluxo sanguíneo e o suprimento de
energia para órgãos vitais.
- A via lenta → Eixo hipotálamo-hipofisário: Através da liberação de hormônios
esteróides e da diminuição da secreção e efetividade da insulina induz alterações
metabólica, cujo principal objetivo é a maior utilização de ácidos graxos. Ocorre nessa
fase mobilização de glicose e gorduras, hiperglicemia, aumento sérico de ácidos graxos
livres, glicogênese e lipólise.
MecanismosDesencadeantes:
- A intensidade do trauma gera impactos e repercussões diretamente relacionados com a
magnitude e extensão da resposta a ser efetuada pelo organismo.
- Quando ocorre perda de volume sanguíneo, há como consequência o déficit na perfusão.
Em casos de perdas mais prolongadas, podem provocar danos à célula e morte tecidual.
- A dor, excitabilidade e medo intensos levam a uma resposta mais exuberante.
- Quando se ocorre um trauma tecidual eletivo (em caso de cirurgias), o tratamento
preparatório promove meios e atenuam reações fisiológicas, reduzindo a magnitude da
REMIT e o nível de mortalidade.
2) Fase Anabólica:
Ocorre a liberação de matéria prima para o reparo tecidual.
● Cortisol:
- Principal hormônio dessa fase.
- O estímulo da aferência chega no SNC, no hipotálamo, responsável por liberar uma
cascata de neuro-hormônios que culmina com a liberação do cortisol no córtex adrenal.
- Ciclo do Cortisol: Hipotálamo libera CRH -> Estimula o Lobo Anterior da Hipófise ->
p/ produzir ACTH -> Estimula o Córtex Adrenal -> Produzir Cortisol -> Mandar
feedback negativo p/ Hipotálamo e Lobo Anterior da Hipófise.
- Após o trauma, eleva-se o nível de cortisol sanguíneo, que é paralelo ao aumento do ACTH
(hormônio corticotrófico).
- É responsável por mobilizar aminoácidos (AA) da musculatura esquelética p/ servir de
substrato p/ gliconeogênese, cicatrização das feridas e síntese hepática de proteínas de
fase aguda (fibrinogênio, ceruloplasmina, proteína C reativa);
- Diminui a glicogênese, aumenta a gliconeogênese hepática e age nos tecidos adiposos
facilitando a lipólise pelas catecolaminas.
- Funções do Cortisol:
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- Efeito catabólico: Estimula produção de nova glicose e libera nutrientes para o
reparo tecidual.
- Estimula proteólise muscular: Estimula a liberação de aminoácidos (AA) que
promovem gliconeogênese e produção de proteínas da fase aguda (fibrinogênio e
PCR).
- Estimula a Lipólise: Libera ácido graxo (fonte de energia direta) e o glicerol
(participa da gliconeogênese).
● Catecolaminas:
- Epinefrina/Adrenalina é a principal.
- Liberadas através da alteração da volemia, com função de vasoconstrição e preservação
do volume sanguíneo, devido a lesão.
- O estímulo local da lesão também estimula a liberação delas, que são liberadas na
medula da glândula suprarrenal.
- Funções das Catecolaminas:
- Preservar o Volume Intravascular (vasoconstrição): Participa das fases mais
iniciais do reparo tecidual, junto com a rede de fibrinas e a hemostasia da região
acometida.
- Efeitos metabólicos catabólicos: Estimula glicogenólise (quebra do glicogênio no
fígado), gliconeogênese (produção de nova glicose) e a lipólise.
- Para atuarem, precisam dos glicocorticóides, como o cortisol, por exemplo.
- Juntas com opióides endógenos, são responsáveis por atonia intestinal (íleo
paralítico do pós-operatório). O pico de catecolaminas e opioides pode gerar uma
obstrução funcional do intestino.
● ADH (Hormônio Antidiurético) ou Angina Vasopressina:
- Liberada com base no balanço hídrico do paciente.
- Produzida no Hipotálamo (núcleo supra-óptico).
- Armazenada na Neuro-hipófise (parte posterior).
- Responsável pela reabsorção renal de água para manter a volemia.
- Funções do ADH:
- Preservar o volume intravascular (principal função): Participa das fases iniciais
do reparo tecidual.
- Oligúria funcional transitória: Ao restabelecer o balanço hídrico, o paciente tem
a diurese aumentada novamente.
- Vasoconstrição esplâncnica: Direciona o fluxo sanguíneo para os órgãos nobres
(cérebro, coração e rins).
- Efeito metabólico catabólico: Estimula a glicogenólise e a gliconeogênese, para
disponibilizar nutrientes para o reparo tecidual.
● Aldosterona:
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- Produzido na zona glomerulosa da suprarrenal (participa do SRAA - sistema
renina-angiotensina-aldosterona).
- Liberada no córtex da suprarrenal.
- O paciente tem tendências de evoluir com alcalose mista em estímulos mais intensos
(como em cirurgias de grande porte), pois pode haver perda de H+ por sonda
nasogástrica/vômito ou perda de CO2 por Hiperventilação (anestesia ou dor).
- Funções da Aldosterona:
- Participa do balanço hídrico e de potássio: Preserva o volume intravascular
através da reabsorção de sódio e água juntamente com a eliminação do potássio
e H+.
- Contribui para baixar os níveis de potássio sérico.
- Provoca a troca de potássio e hidrogênio plasmático pelo sódio, retendo-o:
Contribui para a retenção de água e reabsorção de bicarbonato, aumentando a
volemia.
● Glucagon:
- Estímulo neuro-hormonal nas células alfa do pâncreas.
- Funções do Glucagon:
- Hormônio contrarregulador de Insulina: Estimula a gliconeogênese hepática,
para produção de nova glicose.
● Insulina:
- 3 hormônios fazem efeito containuslínico e sofrem feedback negativo quando a insulina
é ativada:
1) Glucagon
2) Epinefrina
3) Cortisol
- Liberada por células Beta do pâncreas.
- Sua secreção e ações são inibidas na fase aguda pós-trauma pela ação da catecolamina e
cortisol.
- O aumento da atividade simpática leva à diminuição da secreção da insulina e aumento
do glucagon.
- A hipoinsulinemia tem relação com a extensão do trauma.
- Em muitos casos, no pós-operatório, pode-se surgir uma posição análoga a diabetes
(pacientes previamente diabéticos tendem a ter um quadro mais agravado da doença).
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- Funções da Insulina:
- Tem como função armazenar glicose e ácidos graxos.
- Atua na deposição de AA nas proteínas musculares.
● GH (Hormônio do Crescimento):
- Tem papel durante o estímulo catabólico.
- É produzido pelas células da hipófise.
- Funções do GH:
- Lipólise: Liberação de ácido graxo e glicerol para produção de energia e de
nova glicose.
- IGF-1: Produzido pelo estímulo do GH e garante a sua função anabólica.
- IGF-1: É inibido nas fases catabólicas pelas citocinas TNF-a e IL-6. Isso
garante que o IGF-1 não exerça funções anabólicas durante o período
catabólico.
● TSH e Tiroxina:
- Hormônios que participam do metabolismo celular.
- No início da REMIT, o paciente pode ser chamado de Síndrome do Eutireoideo
Doente, pois ele tem um TSH normal ou discretamente diminuído com T4 normal ou
discretamente diminuído. Apesar do T4 estar diminuído, a sua fração funcionante
está normal.
- Ocorre uma diminuição do T3 por conta de uma menor conversão de T4 em T3.
- Estimulam o consumo de oxigênio pelos tecidos metabolicamente ativos.
- Ocorre aumento da produção de calor e do estado metabólico.
- Os hormônios tireoidianos aumentam o número e a afinidade dos receptores
Beta-Adrenérgicos no coração e aumentam a sensibilidade do coração à ação das
catecolaminas.
Fases da REMIT:
1) Fase Catabólica/Inicial
2) Fase Anabólica Precoce
3) Fase Anabólica Tardia
● Fase Adrenérgica-Corticoide (Catabólica/Inicial):
- É a fase pró-inflamatória que tem íntima relação com as citocinas e a resposta
imunológica.
- Objetivos: Controle do dano tecidual, homeostase e início do reparo tecidual.
- Dura 6-8 dias.
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- Gliconeogênese (12-24 hrs): Ocorre quando o estoque de glicogênio hepático
diminui.
- Proteólise e lipólise: São para produção de glicose na gliconeogênese.
- Produção de proteínas de fase aguda: Ocorre no fígado através do estímulo da
IL-6; Equilíbrio da resposta imunológica e hormonal. São marcadores de lesão
tecidual.
- Atividade imune de defesa intensa com produção de radicais livres com
hemostasia, destruição de tecidos desvitalizados e de patógenos invasores.
- Ocorre balanço nitrogenado negativo.
- Intensa proteólise por causa do estímulo hormonal catabólico.
- Tem como objetivo, disponibilizar AA que participam do reparo tecidual e
produção de glicose. São excretadas bases nitrogenadas através da ureia.
- A perda de base nitrogenada ocorre na urina.
- Maior destruição de proteínas (músculo).
- Mecanismos de proteção -> Atuam diminuindoo efeito de destruição das
proteínas inflamatórias:
- Antiproteases (Alfa-1-antitripsina e alfa-2-macroglobulina): Previnem a
ampliação da destruição tecidual causada pelas enzimas liberadas fagocitárias.
- Ceruloplasmina: Ação antioxidante.
- Fibrinogênio e Proteína C reativa: Auxiliam no reparo tecidual.
● Fase Anabólica Precoce:
- Início do processo de anabolismo e queda dos hormônios catabólicos.
- A insulina e o efeito através do IGF-1 têm efeitos anabólicos importantes.
- Inicia-se um processo de diminuição da destruição de proteínas e aumento da
massa magra (produção protéica na musculatura), o que acaba levando para um
balanço nitrogenado negativo.
- Ocorre um ganho de massa magra devido à síntese de proteínas.
- Aumenta-se a diurese (por causa da diminuição do ADH e da aldosterona).
- A diminuição do estado inflamatório traz uma diminuição do TNF-a e o
restabelecimento do apetite do paciente.
● Fase Anabólica Tardia:
- Ocorre um balanço positivo de carbono (lipídios)
- Ganho de peso mais lento devido aumento do tecido adiposo.
- Dura de meses a anos.
Fases: São dinâmicas e sem começo/fim definidos
1) Fase de refluxo(Ebb):
- Momento de estresse/pertubação (trauma/choque).
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- Até 48hrs.
- Diminuição do gasto energético por causa do choque (ex:hipotensão) .
2) Fase de Fluxo (Flow):
- Resposta contra-regulatória proeminente
- Catabolismo intenso (ápice).
- Até 10 dias.
3) Fase de Recuperação:
- Final da fase de fluxo.
- Anabolismo.
- A partir de 10 dias.