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1 Patologia Isadora Frota Hagge DPOC E ASMA L (DPOC e Asma) Na patologia DANO ALVEOLAR DIFUSO Aqui a gente fala sobre o dano alveolar difuso. O dano alveolar difuso é a representação morfológica (ou seja: aquilo que o patologista vê) do que vcs, na clínica, chamam de SARA! -> Síndrome da Angustia Respiratória Aguda! Então é só covid que faz SARA? Não... a gente tem SARA causada por infecções, por sepse, no RN por dç da membrana hialina... e aí o dano alveolar difuso representa então o que a gente encontra no pulmão de um pct c/ SARA. *RN = recém-nascido. Tanto na covid quanto nas outras formas de SARA, esse dano alveolar difuso se divide morfologicamente nas fases: exsudativa, proliferativa e fibrótica! Essas fases são cronologicamente sucessivas, ou seja: uma vem depois da outra. Porém, obviamente, elas podem se sobrepor. Pq o dano alveolar difuso no pulmão não vai se comportar de uma forma completamente homogênea... quanto eu tiver um pct na fase exsudativa predominantemente, eu posso encontrar áreas já indo p/ a fase proliferativa. Óbvio pq o próprio processo patológico que pode ter causado a SARA pode não ser homogêneo... então irei ter um padrão pulmonar c/ diferentes padrões de distribuição. FASE EXSUDATIVA A fase exsudativa, que é a 1° fase... ocorre nos 1°´s dias do processo infeccioso (no caso da covid). E ela vai se caracterizar principalmente e inicialmente como o 1° evento -> o ↑ da permeabilidade vascular! Isso ocorre em todo processo inflamatório que a gente tem no nosso corpo... as céls. endoteliais se abrem e aí deixam passar o que do capilar? Sangue. Mas principalmente além do sangue?! Fluido! Então o ↑ da permeabilidade vascular vai levar ao edema pulmonar! Pq concorda cmg que se o capilar alveolar (a gente está falando de pulmão)... os capilares dos alvéolos se abrem e deixam passar fluido esse fluido vai extravasar p/ o alvéolo?! Pois é, faz sentido. Aqui na figura fica + fácil de entender. A gente tem os alvéolos, os capilares alveolares... e quando esses capilares sofrem um processo de ↑ da permeabilidade vascular eu tenho extravasamento de fluido p/ o espaço alveolar e de alguns eritrócitos... eu vou ter algum grau de hemorragia e edema principalmente! No caso da covid, de processos infeciosos, esse processo infeccioso dependendo do tropismo dele ele pode afetar tanto pneumócitos tipo 1, pneumócitos tipo 2 e dependendo do processo infeccioso a própria cél. endotelial. Lembra que a cél. endotelial é a cél. que reveste os capilares! Uma vez que eu tenho lesão aos pneumócitos esses pneumócitos vão necrosar. E os restos necróticos (desses pneumócitos necrosados) + o fluido do edema -> vão começar a se acumular na parede dos alvéolos formando a membrana hialina! *O que é exatamente a membrana hialina? A membrana hialina é a mistura de restos celulares (dos pneumócitos que necrosaram) c/ o edema vindo do ↑ da permeabilidade vascular. E ela forma um material róseo a morfo que reveste a parede do alvéolo! E isso impede/dificulta as trocas gasosas! E ela é a característica desta 1° fase! Então durante a fase exsudativa eu tenho: 1. ↑ da permeabilidade vascular 2. Edema pulmonar 3. Lesão aos pneumócitos -> necrose dos pneumócitos 4. Esses restos necróticos junto c/ o fluido do edema vão formar a membrana hialina! 2 Patologia Isadora Frota Hagge FASE PROLIFERATIVA E o que vai acontecer na 2° fase? Os pneumócitos tipo 2 começam a se hiperplasiar, então eles assumem um aspecto reacional, eles aumentam de tamanho... seu citoplasma tbm aumenta e ele fica c/ um nucléolo bem evidente. Isso a gente vai chamar de hiperplasia dos pneumócitos tipo 2! Que é característica da 2° fase, da fase proliferativa! Esses pneumócitos tipo 2 começam a se acumular no espaço alveolar e eles podem começar a se unir uns c/ os outros, formando o que chamamos de sincícios! Isso só ocorre na covid? Não! É um fenômeno relacionada as pneumonias, principalmente pneumonias virais! Pneumonite, processos inflamatórios... podem ter a formação de sincícios formados por pneumócitos tipo 2 hiperplasiados! Então durante a fase proliferativa a gente vai ter: 1. Hiperplasia dos pneumócitos tipo 2 2. Mantém edema, pode haver hemorragia 3. Formação dos sincícios *Eles continuam produzindo surfactantes? Fica atrapalhado justamente pelo posicionamento da membrana hialina, pela formação das membranas hialinas. Inclusive o aspecto morfológico da membrana hialina aqui é bem similar ao da dç da membrana hialina no RN. *Mas ele não pode colabar não? Ele pode ter atelectasia, mas não secundária à formação de surfactante! A gente vai já ver na aula de DPOC que quando eu tenho obstrução em nível de bronquíolo, eu posso ter atelectasia das áreas depois. Essa obstrução pode ser secundária à hiperprodução de muco, por exemplo. Ou à impactação de secreção em um pct que está intubado e acamado... aí eu posso ter atelectasia secundária a esse processo. Mas as atelectasias não são frequentes, até pq o processo subjacente aqui é um processo inflamatório, então eu ter outras complicações! -> Uma delas é a associação de pneumonias! Esses pcts podem ter pneumonias tanto bacterianas quanto processos infeciosos causados por fungos! Vcs vão ver lá no caso da covid que a gente tem casos descritos de Aspergillus pulmonar (aspergilose pulmonar) nesses pcts. No caso do corona, como a lesão além de ser aos pneumócitos tbm é uma lesão à cél. endotelial... eu tenho complicações relacionadas a essa lesão de cél. endotelial! E a principal delas é a -> ocorrência de fenômenos trombóticos!!! O fenômeno trombótico pode ocorrer tanto em capilares (-> c/ microtrombos) quanto em vasos de médio calibre. O que ocorre quando eu tenho um trombo em vasos de médio calibre no parênquima pulmonar? Infarto pulmonar! E o infarto é realmente uma das possibilidades de complicação desses pcts. Então: trombo em vaso de médio calibre = infarto pulmonar! *No videozinho que passei tem todas as imagens e toda essa sequência ponto a ponto. Os pcts que sobrevivem a essa fase, vão entrar na fase fibrótica! ↓ FASE FIBRÓTICA No final da fase proliferativa a gente já começa a ter características que vão me mostrar que o pct está indo p/ a fase fibrótica! Essas características são: A proliferação de fibroblastos (e são esses fibroblastos que vão produzir as fibras 3 Patologia Isadora Frota Hagge colágenas que vão substituir áreas descontínuas ou contínuas do parênquima pulmonar nessa fase)! Então aqui o parênquima pulmonar é substituído por fibrose!!! E nesta fase o pct tbm pode ir a óbito, pq se o pulmão dele todo entrar em uma fibrose irreversível... ele não tem como ventilar! O que vcs vão ver na covid são pcts em que o processo fibrótico é salteado, então ele pode combinar face anterior do pulmão no ápice... mas a gente tem pct que essa fibrose ocorreu no pulmão todo, principalmente naqueles que passaram mto tempo intubados... 20-30 dias de intubação! O que define que pct vai evoluir p/ fibrose completa e qual pct evolui p/ recuperação?! Não sabemos... provavelmente isso está relacionado ao padrão de resposta imune do pct, à cepa viral e tbm a comorbidades associadas! *No livro -> parte dentro de “pulmão”. *Parte de covid não tem no livro -> só no vídeo! O importante é que vcs entendam o processo fisiopatológico da asma na covid e o que ocorre no dano alveolar difuso de uma forma geral. Está dentro do capitulo de pulmão, acho que logo após o edema agudo. HISTOLOGIA PULMONAR Bem, então vcs já relembraram um pouquinho sobre a morfologia pulmonar, a histologia do pulmão! É importante que a gente relembre isso pq todos os conceitos da aula de hj estarão relacionados a essa histologia! Quando a gente vai falar tanto de DPOC quanto de asma boa parte dos conceitos estarão relacionados ao ÁCINO RESPIRATÓRIO! O ácino é -> toda a estrutura respiratória distal ao bronquíolo terminal! Ou seja: a ramificação terminal do bronquíolo na árvore respiratória! Essa ramificação vai se correspondendo, portanto: aos bronquíolos respiratórios, aos ductos alveolares, aos sacos alveolares e alvéolos. E essas estruturas (nessa imagem acima) estamos vendo de uma forma meio que tridimensional. Mas na histologia a gente vai ver meio “chapado” (imagem abaixo ↓). Aqui temos bronquíolos, aqui um bronquíolo respiratório c/ ductos indo se abrir nesse bronquíolo. Aqui a gente tem outro bronquíolo c/ uma pequena área c/ vasos. Outro bronquíolo. Aqui um brônquio c/ a sua cartilagem hialina. E aqui um septo dentro do alvéolo pulmonar. Esses septos são importantes quando estivermos vendo a definição de enfisema parasseptal. Aqui temos o pericôndrio do brônquio, vasos associados, glândulas sero-mucosas e o epitélio respiratório -> que é um epitélio pseudoestratificado ciliar! Isso é uma representação esquemática (imagem acima) e aqui é uma imagem histológica (imagem abaixo ↓). 4 Patologia Isadora Frota Hagge Msm coisa aqui... bronquíolo terminal c/ a sua camada de músculo liso. Gravem bem essa imagem na caixola (imagem acima) pq ela vai ser útil quando a gente estiver vendo asma! Vcs estão observando que os alvéolos sempre seguem essa configuração meio hexagonal?! Um pouquinho torta, mas ela é uma configuração em poliedro! Pq a morfologia comparativa é importante? Se vcs olharem essas duas imagens acima conseguem perceber que tem alguma coisa diferente nelas, não tem?! As duas tem cílios. Na imagem 1 o lúmen está livre, já na imagem 2 tem alguma coisa ocupando o que deveria ser o espaço do lúmen -> na imagem 2 tem muco acumulado, c/ mta cél. inflamatória! Aqui na imagem 1 é a nossa via aérea, desde que ninguém esteja atacado de asma! Mas essa é a nossa vai aérea “normal”. Essas céls. são céls. caliciformes. Notem que na imagem 2 elas estão aumentadas em número, tem um pouquinho +. Outra coisa que conseguimos perceber nessa imagem é que o núcleo está + hipercromático, está + escuro. Outra coisa que a gente consegue perceber é que na imagem 2 tem mto + céls. inflamatórias do que na imagem 1. Aqui na imagem 2 é um processo inflamatório bronquiolar realmente! E aqui tbm o músculo liso chega até aqui em cima... então tem uma hipertrofia do músculo liso. Além disso, lembrem que todo epitélio está deitado em cima de uma membrana basal. Olha a espessura dessa que a gente mal consegue ver (imagem 1) e a dessa que é tudo isso aqui (imagem 2). Na imagem 2 -> espessamento da membrana basal! Fica mto + fácil ver a figurinha quando vcs comparam com o normal. Gravem bem essas imagens que a gente vai utiliza-las durante a aula de hj. Então: *Imagem 1 -> normal! *Imagem 2 -> processo inflamatório bronquiolar. C/ quantidade ↑ de céls. inflamatórias, muco acumulado, núcleos + hipercromáticos, hipertrofia do músculo liso e espessamento da membrana basal! Aqui é outra representação esquemática do bronquíolo respiratório. Nossos ductos alveolares que vão se formar pela abertura de alguns alvéolos, e essa árvore/esse ramo vai desembocar aqui. 5 Patologia Isadora Frota Hagge E os espaços alveolares bonitinhos que a gente viu ainda a pouco. Isso é a imagem histológica propriamente dita, não fica tão óbvio de ver pq o esquema é sempre + ilustrativo. GRUPOS DAS DÇS PULMONARES DIFUSAS CRÔNICAS NÃO INFECCIOSAS Nessas lesões a gente vai estudá-las dentro do grupo de lesões de dçs pulmonares difusas crônicas não infecciosas! Elas são divididas em 2 grupos. O 1° grupo representam as dçs obstrutivas, ou seja: em que eu tenho um ↑ da resistência do fluxo aéreo, seja por uma obstrução total ou parcial em qualquer nível da árvore respiratória! Da traqueia e brônquios maiores até bronquíolos terminais. Elas representam um grande grupo de dçs que tem lesões anatômicas fundamentais distintas, portanto diferentes no mecanismo de obstrução. Nessas dçs iremos estudar a DPOC! Já o 2° grupo de dçs pulmonares difusas crônicas e não infecciosas são as dçs restritivas! Vcs devem ter visto alguma coisa sobre elas em pneumo -> FIBROSE etc. A característica comum delas é a -> redução da expansibilidade do parênquima pulmonar, sendo por uma restrição na expansibilidade da caixa torácica ou ainda por uma condição intrínseca do parênquima. *Asma entra aqui? Não, ela entra no 1° grupo! Nesse grupo aqui iremos ter: 1. Os distúrbios da parede torácica em si (que vão restringir o movimento ventilatório) 2. Dçs neuromusculares 3. Poliomielite 4. Obesidade 5. Dçs da pleura 6. Cifoescoliose (pela deformidade da caixa torácica) E o 2° grupo (*dentro do 2° grupo -> dçs restritivas) são as dçs intersticiais infiltrativas, as pneumoconioses e a fibrose intersticial! Então a gente vai estudar o enfisema e a bronquite dentro do contexto da DPOC e a asma! Vcs vão ver esse quadro lá no Robbins que ele faz uma representação esquemática da sobreposição entre essas dçs pulmonares. Pq que ocorre essa sobreposição? Bem, entre bronquite crônica e enfisema a gente tem um deflagrador/agravante em comum, que é o cigarro! 6 Patologia Isadora Frota Hagge Elas vão ser caracterizadas... no caso da bronquite -> lembrem que “ite” na pato é sempre inflamação! Então por: tosse produtiva por inflamação das vias aéreas! E o enfisema eu tenho a destruição da parede alveolar, c/ hiperinsuflação do parênquima! Já a asma será uma obstrução reversível e ela tem um processo desencadeador como um processo de hiper- reatividade brônquica desencadeada por um alérgeno ambiental ou por um processo infeccioso! Percebam que infecção/inflamação se apresentam tanto na asma quanto na bronquite... na bronquite os processos infecciosos são agravantes daquela inflamação crônica que leva à uma tosse produtiva. As infecções tbm podem ser complicadores no pct enfisematoso. Então a gente tem 3 padrões pulmonares em que a infecção pode ser um componente desencadeador ou agravador e que elas têm algum grau de obstrução, seja ela irreversível ou reversível ao fluxo ventilatório! ENFISEMA Separadamente, falando em enfisema: ele vai ser conceituado por um aumento irreversível, uma dilatação, uma destruição -> dos espaços aéreos distais ao bronquíolo terminal, o tal ácino respiratório! C/ destruição de suas paredes sem fibrose adjacente, pq é um padrão de dç obstrutiva! E não restritiva, não tem fibrose! Ela vai ocupar o 5° lugar no mundo, e isso é uma estatística velha, obviamente. E pode ser responsável em até 6,5% de causas de morte em necropsias. Quando ela vai estar combinada c/ o enfisema pan-acinar. Existe uma óbvia associação entre fumar cigarros e o enfisema. Sendo que mulheres e afro-americanos são + susceptíveis. O enfisema + comum é o enfisema de padrão CENTROACINAR! *Quando ele for mto mto mto grave ele vai ser difícil distinguir do enfisema pan-acinar! Temos o enfisema parasseptal, que é o enfisema que corre ao longo daqueles septos que eu mostrei p/ vcs. E o enfisema irregular que tem ↓ relevância clínica. Lá no Robbins vcs vão ver esse esquema representando o ácino! E o ácino sendo composto pelo bronquíolo respiratório, ductos alveolares e terminando nos alvéolos. O enfisema centroacinar (foca na imagem!) é aquele enfisema que POUPA os alvéolos distais, ou seja: ele ocorre no centro do ácino respiratório! E o enfisema pan-acinar vai comprometer TODO o ácino! Ou seja: ductos alveolares e os alvéolos! *Concorda cmg que quando o centroacinar for + grave e essa destruição for progredindo ele acaba se tornando pan-acinar?! Ok! *O pan-acinar, pelo nome, é o centro + a parte + distal? É, ele vai ser distal ao bronquíolo respiratório. Ele vai distender os ductos alveolares e os alvéolos. *Mas essa parte que é distendida no centroacinar não é distendida no pan-acinar? Como uma evolução? Não! São processos fisiopatológicos diferentes!!! O centroacinar vai ocorrer em um tipo de pct e o pan- acinar em outro. 7 Patologia Isadora Frota Hagge *Um então não é evolução do outro? Vai ser uma evolução quando o centroacinar for grave e vai acabar rompendo os outros alvéolos. *Mas tem casos que essa distensão só fica no centro e não vai p/ a parte + distal? Se ele não se agravar ele vai acabar sendo um centroacinar realmente! Mas conforme ele vai se agravando vai sendo difícil diferenciar do pan-acinar. ENFISEMA CENTROACINAR O enfisema centroacinar ou centrolobular -> ocorre em tabagista! E o tabagista raiz abandona o cigarro?! Não né. Quanto pior a situação dele + ele fuma... ele segue fumando e o enfisema segue agravando! *A gente vai ver na anatomopatológico pq essa diferença (entre centroacinar e pan-acinar) é difícil... De regra -> os alvéolos distais são poupados! E outra diferença importante é que esse tipo de enfisema ocorre comumente na região apical dos lobos superiores! Quando esse pct tem um acúmulo de secreção causado pela inflamação peribrônquica ou peribronquiolar c/ pigmento antracótico, ou seja: pigmento que a gente respira da fuligem, da poluição... ele começa a se impactar nessas cavidades enfisematosas. O enfisema centroacinar é um enfisema, portanto, de fumantes inveterados! Jovens, é INVETERADOS e não invertebrados! Não é uma lesma fumante! Kkk Vcs nunca + vão esquecer do cigarro na boca da lesma... é o enfisema centroacinar! Por favor... é fumante inveterado! *E o que é um fumante inveterado? É aquele fumante convicto, é aquele que nunca desistirá de fumar. É o fumante raiz com “F” maiúsculo. E pq que vai ter associação c/ bronquite crônica? Pq o cigarro é um deflagrador, é um irritante da mucosa brônquica... então vai ter associação c/ bronquite! ENFISEMA PAN-ACINAR Já o enfisema pan-acinar é o enfisema do azarado... é o sujeito que já nasce c/ deficiência de alfa1- antitripsina! Ele ocorre na base, na parte anterior do pulmão. É um enfisema que ocorre em idade precoce pq o pct já nasceu com deficiência dessa enzima! Já iremos ver qual é a importância dela no enfisema... ENFISEMA PARASSEPTAL O enfisema distal ou parasseptal é aquele enfisema que eu tenho comprometimento de áreas adjacentes à pleura ou daqueles septos de tecido conjuntivo, que ocorre na margem dos lobos! Qual a importância dele? Como ele ocorre em áreas adjacentes à pleura, os alvéolos vão sendo esgaçados (vão abrindo)... e se eles rompem em área adjacente à pleura vai provocar um pneumotórax espontâneo, especialmente em pcts jovens! 8 Patologia Isadora Frota Hagge ENFISEMA IRREGULAR E o enfisema irregular, por último, vai estar associado a áreas de cicatrização! Geralmente a gente encontra em necropsias, mas sem relevância clínica... ele é em pcts assintomáticos! *Essa cicatrização é a fibrose que a gente falou lá no início? Essa cicatrização é uma cicatrização bem + leve quando comparada c/ a fibrose. Por exemplo: eu tive pneumonia há 3 anos, eu devo ter uma área bem pequenininha ou algumas áreas pequenas de destruição da parede alveolar ali onde houve aquele processo pneumônico... e eu fiquei c/ fibrose?! Não! Pq não tem nenhuma relevância, não é uma área grande, não formou captação ou outras complicações. PATOGENIA DO ENFISEMA Já na patogenia do enfisema a gente vai ter a participação de céls. inflamatórias, elas são um processo difuso pq o enfisema é um processo difuso... em que eu tenho a participação de macrófagos, linfócitos TCD4 e TCD8 e neutrófilos -> liberando mediadores inflamatórios! Como: leucotrieno B4, IL-8 e TNF... A patogenia do enfisema é pouco definida, mas acredita-se que ela ocorre por um desequilíbrio no mecanismo protease-anti-protease e entre os oxidantes e antioxidantes! Vamos traduzir: o que chamamos de mecanismo protease nada + é do que a destruição das céls. que sustentam os alvéolos por processos inflamatórios! Vamos lá... quando eu tenho um processo inflamatório no pulmão as céls. inflamatórias são recrutadas, certo?! Neutrófilos, por exemplo. -> Esses neutrófilos, aqueles grãozinhos no citoplasma dos neutrófilos liberam proteases, que são enzimas (como o próprio nome diz) proteolíticas -> elas digerem proteínas! Colágeno, elastina... Mas se esses neutrófilos continuarem agindo é uma destruição sem fim... alguma coisa precisa parar as proteases! Quem?? Anti-proteases! Principal exemplo delas -> a tal ALFA1-ANTITRIPSINA! Então eu tenho um processo inflamatório no parênquima pulmonar desencadeado pelo próprio cigarro, por infecções... por qualquer coisa que assuste/desalinhe os “chacras” do parênquima pulmonar. Eu tenho a protease dos neutrófilos entrando em ação, tentando debelar o processo infeccioso. E aí uma hora a alfa1-antitripsina, que é a principal anti-protease, entra em ação p/ interromper a digestão enzimática das proteínas! *Ela vai ser produzida por quem? Ela vai ser produzida por céls. inflamatórias! E aí o que que vai ocorrer?! Interrompe esse processo e o pulmão entra em processo de resolução! Só que quando o pct NÃO TEM a alfa1-antitripsina, o que que acontece?? A protease vai embora destruindo o parênquima pulmonar! E a destruição dos alvéolos a gente já viu que é um enfisema! E quando esse mecanismo é crônico assim, por exemplo, o pct é fumante né... então ele está sempre fazendo uma inflamação, está sempre produzindo protease e anti-protease... e no caso do fumante ele tem, a gente vai ver, uma deficiência FUNCIONAL de anti-protease! Ele tem alfa1-antitripsina, mas ela não funciona direito por conta do cigarro! *Pct que não é fumante e tem essa deficiência, sei lá... ele tem uma inflamação crônica... Mas ele tem a deficiência? Se sim, ele vai desenvolver o enfisema pan-acinar! *Sim, mas quando o pct tem essa deficiência ele vai desenvolver naturalmente esse enfisema? Sem fumar e tal, sem ter alguma dç? Sim, pq quando ele tem a deficiência da alfa1-antitripsina qualquer alérgeno ambiental, qualquer infecção, qualquer coisa que desencadeie um pouco de neutrófilo lá no parênquima pulmonar -> o neutrófilo vai degranular, vai liberar protease e vai começar a digerir o parênquima 9 Patologia Isadora Frota Hagge pulmonar e não vai ter quem interrompa esse processo! *Em um caso que o pct tenha essa deficiência e ainda é fumante? Ele está lascado... mto lascado. *Mas prevalece o centroacinar (*fumante) ou o pan- acinar (*deficiência)? Vai prevalecer o pan-acinar! Pq a deficiência subjacente dele é de alfa1-antitripsina e lembra que o centroacinar, conforme ele agrava, vai ser difícil distinguir do pan-acinar. Então acaba que as 2 formas se sobrepõem. Vcs vão ver na morfologia que é meio difícil a gente distinguir uma da outra... é uma diferença + conceitual do que propriamente clínica ou morfológica. *A partir de qual idade + ou – aparecem os 1°´s sinais...? O tabagista vai depender da carga tabágica, dos anos de cigarro e das comorbidades adjacentes e subjacentes tbm. *E no caso da deficiência? O enfisema pan-acinar vai começar em adultos jovens e adolescentes, quando tem a deficiência de alfa1-antitripsina. Depende tbm do padrão de herança, em pct que tem homozigose do alelo da alfa1-antitripsina... ele já vai ter uma diminuição acentuada já precoce. Ele chega a ficar precocemente necessitando de oxigenação suplementar. Então... o sujeito vai desenvolver, quando ele tem deficiência de alfa1-antitripsina, o enfisema pan-acinar sintomático! É aquilo que eu acabei de explicar p/ vcs: os neutrófilos vão liberar essas proteases em locais periféricos e alguns desses neutrófilos ganham os espaços alveolares. Quando eles ↑ o número de leucócitos ou tem uma ↑ degranulação, ou seja: liberam aqueles grânulos c/ proteases... e o sujeito tem uma deficiência funcional (no caso do cigarro) ou congênita (no caso da deficiência de alfa1-antitripsina) isso vai levar à digestão, à quebra do tecido elástico que sustenta as paredes alveolares. É como se essas fileiras de cadeiras que vcs estão organizados fossem sustentadas por tecido elástico. Se eu tenho a digestão enzimática desse tecido elástico, a fileira se desfaz... e a arquitetura do espaço alveolar se desfaz! Então o enfisema vai ser o resultado da destruição provocada a partir de uma elevada↑ atividade protease em um sujeito que tem baixa↓ atividade anti-protease! Quem são essas pessoas? Portadores da deficiência congênita e fumantes! Mas pq que o fumante tem uma deficiência FUNCIONAL de anti-protease? Bem, ele naturalmente é um sujeito inflamado... o cigarro, a própria nicotina, tem substâncias quimiotáticas p/ neutrófilos e outras céls. inflamatórias. Isso vai levar a ativação da via NF-kB! Essa via está relacionada tanto a carcinogênese quanto a resposta inflamatória. Além disso, a nicotina tbm provoca ↑ dos radicais livres de oxigênio no parênquima pulmonar... e eles são destrutivos p/ as nossas céls. Esses genes que codificam da NF-kB, vão ser codificados p/ gerar fator de necrose pulmonar e quimiocinas! Que atraem e ativam neutrófilos! Esses neutrófilos contêm esses granulozinhos no citoplasma proteolíticos, que vão levar à lesão tissular! Além disso, esses pcts fumantes tem uma ↑ quantidade de elastase vinda de macrófagos. E esse tipo de elastase de macrófagos NÃO é inibida pela alfa1-antitripsina! 10 Patologia Isadora Frota Hagge Outra coisa, é que ele tbm vai ter uma ↑ atividade de metaloproteinases. E o que diacho é isso? São enzimas proteolíticas que digerem os componentes da MEC -> matriz extracelular! Havendo digestão dessa MEC, eu vou ter o msm resultado -> destruição da parede alveolar e colabamento/esgarçamento delas! Essas pcts tbm tem uma ↓ de substâncias antioxidantes e um ↑ das substâncias oxidantes. Ou seja: essas substâncias, os radicais livres de oxigênio... tbm levam à inativação de anti-proteases nativas, ou seja -> que o pct tem! Então o pct fumante não nasceu c/ uma deficiência de alfa1-antitripsina... ele procurou, ele desenvolveu!!! Ele está inativando os mecanismos anti-proteases dele! *Em quanto tempo posso dizer que o pct fumante vai ter essa deficiência funcional? Quanto tempo de fumo? É difícil dizer pq é mto relacionado c/ a carga tabágica e c/ resposta inflamatória, c/ comorbidades subjacentes... pq o pct fumante pode, ainda, morrer de outras coisas antes de desenvolver a DPOC. Então ele pode ter CA de pulmão antes de DPOC... ter dç cardiovascular ou dç neoplásica antes de desenvolver a DPOC. Mas são em média uns 10 anos de fumo pesado! E até a condição ambiental tbm influencia, pq o nosso pulmão aqui na metrópole Manaus é diferente de um pulmão de um pct que vive no ar puro. E que é diferente de um pulmão de um carinha que vive em SP ou no Japão... então a poluição ambiental tbm tem um papel. CONSEQUÊNCIAS FUNCIONAIS Consequência funcional de toda essa lambança: perda da elasticidade c/ colapso dos bronquíolos respiratórios! Isso vai levar a uma obstrução funcional do fluxo aéreo, sem que haja uma obstrução mecânica! E aí isso tbm leva a inflamação das pequenas vias aéreas, por isso que a bronquite tbm tem importância aqui na DPOC. O pct c/ enfisema tbm sofre metaplasia das céls. caliciformes e isso vai levar a um acúmulo de muco obstruindo a luz. Tbm tem participação de outras céls. inflamatórias. E eu posso ter espessamento da parede dos bronquíolos c/ hipertrofia de músculo liso, no caso das bronquites adjacentes! Jovens, isso aqui é um resuminho daquilo que a gente viu... então: o tabaco, a nicotina leva a quimiotaxia de neutrófilos, eles geram radicais livres de O2, que leva à produção de LTB4, IL-8, TNF... que vai recrutar e provocar a liberação dos grânulos dos neutrófilos! Esses grânulos tem a tal da elastase neutrofílica. No sujeito que tem deficiência congênita de alfa1- antitripsina ou deficiência funcional (o sujeito que procurou, o tabagista que está inativando a sua própria fonte de alfa1-antitripsina) eu tenho um dano tissular ao ácino respiratório! Os macrófagos tbm liberam elastases e metaloproteinases, piorando a situação do sujeito... e ele vai desenvolver enfisema! 11 Patologia Isadora Frota Hagge IMAGENS MORFOLÓGICAS Aqui são umas imagens morfológicas: Nesse caso acima é um enfisema bolhoso, é aquele nosso enfisema subpleural ou parasseptal. O pulmão cortado no sentido longitudinal, e olhem a formação de bolhas na superfície pleural... se essas bolhas se rompem elas vão provocar pneumotórax! Esse aqui é um enfisema grave! Isso tudo é uma bolha, isso tudo é o parênquima pulmonar todo esgarçado, todo comprometido... *Tem como detectar e tratar essas bolhas? A gente consegue ver essas bolhas na radiografia, naquele quadro de hiperinsuflação típica do enfisema grave! Bolhas subpleurais rompidas no pneumotórax tbm dá p/ ver na radiografia. *Mas antes de romper, tem como ver? Em exames tomográficos vc consegue ver. *E tto? Tto não tem, pq o que vc vai fazer?! Provocar o próprio pneumotórax e depois....?! Não tem tto. Vc vai esperar. E boa parte deles são assintomáticos, não tem grandes repercussões (clínicas). Essa imagem acima é aquela imagem que eu falei p/ vcs de quando acumula muco e pigmento antracótico na cavidade do enfisema centroacinar! Um aluno batizou isso de “chocotone”. Na microscopia vcs estão vendo então aqui que aquele formato hexagonal do alvéolo a gente perde, pq eu tenho uma destruição completa das paredes alveolares. Então aquelas bolhas que vcs viram no enfisema, vcs estão vendo aqui tbm! Tenho desde um enfisema discreto, tenho a ruptura de algumas paredes alveolares, que são + ou – contínuos... tem algumas aqui embaixo que estão legais, tem espaços preservados... até enfisemas bem graves onde eu tenho formação de verdadeiros “careiros” de áreas descontínuas do alvéolo! 12 Patologia Isadora Frota Hagge Aqui vcs veem o enfisema parasseptal -> eu tenho o septo de tecido conjuntivo e as paredes alveolares destruídas estão indo ao longo desse septo! BRONQUITE CRÔNICA Já a bronquite crônica é um conceito clínico! Ela é aquele conceito relacionado a tosse persistente c/ escarro, ou seja: tosse produtiva por 3 meses em 2 anos! Ela pode ter consequências funcionais progredindo ou coexistindo c/ a DPOC, evoluindo c/ insuficiência cardíaca ou displasia e carcinoma inclusive do epitélio respiratório. O fator primário na patogenia da bronquite é -> uma irritação de longa duração! Então é um pct que está persistentemente c/ a via aérea inflamada! Esse processo inflamatório vai levar à hipersecreção de muco nas grandes vias aéreas, por isso a tosse produtiva! C/ hipertrofia das glândulas submucosas, tanto na traqueia quanto nos brônquios! E essa hipertrofia das glândulas submucosas vai exacerbar a produção de muco e fazer com que a tosse produtiva fique persistente tbm! Na patogenia da bronquite as tais proteases dos neutrófilos (as msms sujeiras lá da DPOC) tbm participam estimulando a hipersecreção. E eu tenho um ↑ das céls. caliciformes das pequenas vias aéreas, que tbm vão produzir muco. *Na asma tbm tem hipersecreção de muco! Então é tudo igual. Viu pq agr o quadro lá c/ as 3 bolotas mostrando que as 3 entidades (bronquite, enfisema e asma) tem uma sobreposição?! Essas alterações das pequenas vias áreas vão ser responsáveis por manifestações precoces da bronquite crônica e vão ajudar a obstruir as vias aéreas. E a infecção na bronquite vai ser importante tanto p/ a manutenção da tosse quanto na produção de exacerbações agudas! 13 Patologia Isadora Frota Hagge Então temos morfologicamente: hiperemia, tumefação (tumefação não é o edema) das membranas mucosas. Esse cilindro de secreção e pus do processo infeccioso, que pode complicar na bronquite, vão se acumular nos brônquios e nos bronquíolos. E a principal alteração morfológica é a -> HIPERPLASIA DAS GLÂNDULAS MUCOSAS! Morfologicamente isso é traduzido pelo índice de Reid, mas calma que ninguém faz isso na prática... é só uma expressão morfológica que ela vai ser uma relação entre a espessura das glândulas mucosas e a parede do epitélio e a cartilagem! Vamos ver na imagem: O índice de Reid é a medida da área ocupada pelas gandulas mucosas na parede brônquica! Aqui é a parede do brônquio -> epitélio respiratório, membrana basal, lâmina própria e o pericôndrio. Vai ser essa espessura dividida por essa espessura. Quando o índice de Reid é ↑ do que 0,5 -> eu tenho bronquite! Significa que a espessura das glândulas mucosas está mto aumentada, mto elevada! Outras alterações que a gente vai encontrar na bronquite é a metaplasia escamosa c/ ou sem displasia do epitélio brônquico. Isso pode levar a uma alteração p/ carcinoma! Os bronquíolos vão estar mto estreitados, c/ uma luz diminuída↓ por tampão de muco, inflamação e fibrose... podendo inclusive levar a bronquiolite obliterante! Está aqui o bronquíolo (uma camada de músculo liso c/ epitélio respiratório) e o processo inflamatório pode ser tão acentuado que ele começa a fibrosar... e ele fibrosa levando a um quadro de bronquiolite obliterante! Na macroscopia a parede brônquica vai estar espessada e hiperemiada! Aqui a gente vê o brônquio c/ a mucosa vermelhinha... e vcs estão vendo essas áreas + brancas, + fibrosadas... provocadas pela fibrose da bronquite! A saturação de oxigênio de um pct desse está no saco... nas exacerbações principalmente! Pq eu tenho além da 14 Patologia Isadora Frota Hagge bronquite em si -> um processo infeccioso agravando aquele padrão ventilatório. Olha a espessura das glândulas mucosas... lembra que na imagem da histologia era meia dúzia de glândulas?! Isso aqui tudinho é glândula! Então as glândulas mucosas se espessam e começam a produzir mto mto mto muco! Aqui tem um muco e aqui a gente consegue ver tbm a hiperplasia das céls. caliciformes! Mta cél. caliciforme no epitélio respiratório. Outra alteração que a gente consegue observar na imagem é a quantidade de céls. inflamatórias que tem ali na lâmina própria... bastante né?! Então essa cél. inflamatória vai participar tanto da manutenção quanto das exacerbações da bronquite! ASMA Por último, jovens -> a asma! A asma vai ser um distúrbio inflamatória crônico das vias áreas que clinicamente tem: 1. Episódios de sibilo 2. Dispneia 3. Opressão torácica 4. Tosse Principalmente a noite e no período da manhã! Ela representa uma obstrução parcialmente reversível, seja espontaneamente ou c/ tto! E essa obstrução vai provocar limitação do fluxo aéreo! Eu tenho, portanto, um ↑ da reatividade das vias aéreas a uma grande variedade de estímulos ambientais. E essa hiperreatividade vai levar a episódios de broncoconstrição! C/ inflamação do brônquio e ↑ da secreção de muco! É a 2° vez que a gente fala em aumento↑ do muco! Então toda vez que eu tenho inflamação da via aérea, eu vou ter ↑ da secreção de muco! Tosse produtiva, clinicamente! Na asma a sensibilização inicial a esses alérgenos ambientais vai ser induzida pelas céls. TH2. Essas céls. TH2 tem uma participação importante pq elas vão ser responsáveis pela produção de IL-4. É aquilo que a gente chama de um padrão de inflamação alérgica! Ocorre a indução de céls. B mediada por anticorpos e essa IL-4 e a IL-5 vão levar ao recrutamento de precursores de eosinófilos (lá da medula óssea) e à liberação de eosinófilos! 15 Patologia Isadora Frota Hagge Então o eosinófilo é a figura central aqui na asma! Neutrófilos e macrófagos eram as figuras centrais da DPOC, do enfisema! E aqui o eosinófilo é a figura da asma! E pq? Foca nessa imagem (*imagens abaixo) da via aérea normal e compara c/ a imagem da via aérea da asma... são diferentes, né?! O que que ocorre? A gente tem um alérgeno ambiental (aqui no caso é a figurinha do pólen) sendo apresentado pelas céls. dendríticas às céls. T. Induzindo uma resposta TH2, que vai liberar IL-4 e IL-5. A IL-4 vai levar a indução de céls. B IgE, liberando anticorpos IgE e vai apresentar esse antígeno aos mastócitos, que vai levar a liberação de + IL-5! Essa IL-5 vai recrutar eosinófilos e esses eosinófilos degranulando vão provocar as alterações que a gente vai ver na asma! E que alterações são essas? Eu tenho participação de respostas aferentes vagais, provocando: 1. Hiperreatividade brônquica 2. Hipertrofia de músculo liso 3. Eu tenho uma grande quantidade de eosinófilos na lâmina própria e céls. inflamatórias 4. Hiperplasia das glândulas submucosas 5. Espessamento da membrana basal 6. Hipersecreção de muco A inflamação eosinofílica é tão grande na asma, que eu vou ter inclusive liberação de eosinófilos no muco! E eu posso ver esses eosinófilos no escarro do pct! No sujeito c/ asma grave ele pode inclusive ir a óbito por mal asmático, por hiperinsuflação das vias aéreas c/ áreas de atelectasia... Cadê o do pct aqui? Mediastino sumiu... mediastino está encoberto pela hiperinsuflação e os principais achados morfológicos da asma vai ser o processo de distribuição bronquíolo-centríca! Um infiltrado misto, c/ participação de eosinófilos principalmente. Eu tbm posso ter naqueles pcts de longa data -> metaplasia de céls. caliciformes, que são essas céls. de “Goblet”. 16 Patologia Isadora Frota Hagge Hiperplasia do músculo liso bronquiolar e brônquico. Ele passa a ser 2 a 3 x o normal. A hipersecreção de muco tbm vai levar a “mucous plugs”/”plug”, que é o muco impactado, são bolhas de muco. E o espessamento da membrana basal c/ ↑ do número das glândulas submucosas seromucinosas. Eu acho esse esquema bem bacaninha, ele consegue colocar lada a lado a via aérea normal (na esquerda) e a via aérea c/ asma grave (na direita). Olha só, a 1° diferença é a cor... vermelhinho né?! Então está edemaciado, houve ↑ da permeabilidade vascular... então a via aérea está congesta e está hiperemiada! Olha o muco na via aérea, aqui na 1° imagem (da esquerda) não tem... olhas as céls. inflamatórias, esses vermelhinhos são os eosinófilos. Espessamento da membrana basal, aqui não tem (imagem da esquerda). *O formato modifica? Acompanha geometricamente o desenho... essa via aérea está normal, quando ela edemacia... o que que vai acontecer c/ isso aqui? Ele vai enrugar, pq é como se ele fosse empurrado e essas céls. não vão diminuir de tamanho... pelo contrário, tem até -> hiperplasia de céls. caliciformes aqui. Então isso aqui vai dobrar e o que que vai acontecer c/ a luz?? Ela vai diminuir! Ele vai enrugar e isso vai ↓ o fluxo aéreo! *É como se ele estivesse sendo “esmagado”, ele faz curva p/ caber nesse espaço menor (oriundo do edema) e resulta na diminuição da luz! *Isso é um broncoespasmo né? O broncoespasmo é um mecanismo provocado pelo músculo liso. *Mas fica nesse formato aí tbm né? Sim, fica nesse formato. *Isso é crônico? Sim, isso é crônico c/ exacerbações! Aqui é a asma grave (imagem da direita). Na imagem fica melhor de entender... olha o que era p/ ser aquela luz aberta lá da nossa 1° imagem -> ela está bem diminuída! Pela hiperplasia do músculo liso, olha como a camada está grossa aqui. Pelo edema da mucosa... aqui a gente tem um tecido linfoide associado à mucosa, isso é normal. E olha a quantidade de céls. inflamatórias, mto mto mto maior! Todas as céls. vermelhinhas que vcs estão vendo são os tais eosinófilos! Outra imagem... Então a gente tem: 1. Espessamento da membrana basal 2. Hiperplasia de glândulas e músculo liso 3. Aqui vc está vendo um muco impactado na parede brônquica... 17 Patologia Isadora Frota Hagge Outra imagem c/ hipertrofia do músculo liso, mtos eosinófilos... olha quantos eosinófilos tem aí. Todas as céls. vermelhinhas são eosinófilos. E eles estão inclusive no epitélio brônquico. E esses eosinófilos no muco do pct, no escarro, eles vão formar esses cristais de Charcot-Leyden -> que são característicos da asma! Eles são formados pelos grânulos dos eosinófilos aglutinados, e eles vão se aglutinar em forma de agulha, por isso a gente chama de cristais de Charcot- Leyden. *Só na asma que isso acontece? Olha, esses cristais podem acontecer em outras inflamações eosinofílicas, como -> inflamações parasitárias. Mas é bem – comum... ter tanto eosinófilo assim. Então é + comum na asma msm!