Pancreatite Aguda: Causas e Mecanismos

Prévia do material em texto

@nopulodoguyton 
Dividida em forma crônica e aguda 
Iniciada por lesões que levam à autodigestão do 
pâncreas por suas próprias enzimas 
Mecanismos que protegem o pâncreas da 
autodigestão pelas suas enzimas: 
• A maioria das enzimas digestivas são 
sintetizadas como proenzimas inativas 
(zimogênios), que são contidas dentro do 
granulo de secreção 
• A maioria das proenzimas são ativadas 
pela tripsina, que é ativada por 
enteropeptidase duodenal (enterocinase) 
no intestino delgado; assim, a ativação de 
proenzimas intrapancreáticas é 
normalmente mínima 
• Células acinares e ductais secretam 
inibidores de tripsina, incluindo inibidor de 
serina protease tipo 1 de Kazal, o que limita 
ainda mais a atividade intrapancreática 
A pancreatite ocorre quando esses mecanismos 
de proteção são desordenados ou 
sobrecarregados 
 Caracterizada por lesão reversível do 
parênquima pancreático associada à inflamação 
Tem diversas etiologias, incluindo agressões 
toxicas (ex. álcool), obstrução do ducto pancreático 
(ex. cálculos biliares), defeitos genéticos herdados, 
lesão vascular e infecções 
Doença do trato biliar e o alcoolismo são 
responsáveis por cerca de 80% dos casos de 
pancreatite aguda nos países ocidentais 
Resulta na liberação e ativação inadequadas de 
enzimas pancreáticas, que destroem o tecido 
pancreático e estimulam reação inflamatória 
aguda 
A ativação intrapancreatica inapropriada de 
tripsina pode, por sua vez, provocar ativação de 
outras proenzimas, tais como pró-fosfolipase e a 
pró-elastase que, em seguida, degradam as células 
adiposas e danificam as fibras elásticas dos vasos 
sanguíneos respectivamente. 
A consequente inflamação e trombose dos 
pequenos vasos (que podem levar à congestão e 
ruptura de vasos já enfraquecidos) danificam as 
células acinares, ampliando ainda mais a ativação 
intrapancreática das enzimas digestivas 
 
 
@nopulodoguyton 
Obstrução mais comum é causada por cálculos 
biliares e lama biliar 
Qualquer que seja a causa, a obstrução ductal 
intrapancreática aumenta a pressão e leva ao 
acumulo de liquido rico em enzimas no interstício 
Embora a maioria das enzimas pancreáticas seja 
secretada na forma de zimogênios inativos, a 
lipase é produzida numa forma ativa e tem 
potencial de causar necrose da gordura local 
A morte de adipócitos produz alertas que ativam 
miofibroblastos periacinares e leucócitos a 
liberarem citocinas pró-inflamatórias e outros 
mediadores que iniciam a inflamação local e 
promovem o desenvolvimento de edema 
intersticial através do extravasamento da 
microvasculatura. 
O edema pode comprometer o fluxo sanguíneo 
local, causando insuficiência vascular e lesão 
isquêmica às células acinares 
Levando à liberação de enzimas digestivas, 
inflamação e autodigestão de tecidos pancreáticos 
O estresse oxidativo pode gerar radicais livres nas 
células acinares, levando à oxidação lipídica da 
membrana e à ativação de fatores de transcrição 
(incluindo AP1 e NF-kB) que induzem expressão de 
quimiocinas que atraem células mononucleares 
O cálcio também tem papel para ativação 
inapropriada da enzima. Ao elevar a concentração 
a autoinibição da tripsina é revogada e a ativação 
de tripsinogênio pela tripsina é favorecida 
As enzimas pancreáticas são indevidamente 
liberadas no compartimento intracelular contendo 
hidrolases lisossômicas 
As proenzimas são ativadas, lisossomos rompidos 
e as enzimas ativas liberadas 
O consumo de álcool pode causar pancreatite 
através de todos esses mecanismos: 
• Aumenta transitoriamente a contração do 
esfíncter de Oddi 
• Ingestão crônica resulta na secreção de 
fluido pancreático que leva à deposição de 
condensações proteicas e acinares 
• Pode gerar radicais livres nas células 
acinares 
A maioria dos alcoólicos só desenvolvem 
pancreatite após anos de abuso da bebida 
Outros mecanismos que provocam casos 
esporádicos de pancreatite aguda: 
• Distúrbios metabólicos, com 
hipertrigliceridemia e estados 
hipercalcêmicos, como 
hiperparatireoidismo 
• Lesões genéticas 
• Medicamentos 
• Lesão traumática de células acinares (seja 
por trauma abdominal fechado ou por 
lesão iatrogênica durante cirurgia) 
• Lesão isquêmica das células acinares, 
causada por choque, trombose vascular, 
embolia e vasculites. 
• Infecções, incluindo caxumba 
 
 
 
@nopulodoguyton 
Varia de triviais inflamações e edema a uma grave 
extensa necrose com hemorragia 
As alterações básicas são: 
• Extravasamento microvasculares e edema 
• Necrose gordurosa 
• Inflamação aguda 
• Destruição dos vasos sanguíneos 
• Hemorragia intersticial 
A extensão de cada uma das alterações depende 
da duração e severidade do processo 
Na forma mais branda, pancreatite aguda 
intersticial, as alterações histológicas estão 
limitadas a uma leve inflamação, edema intersticial 
e áreas focais de necrose gordurosa (resultado 
da atividade enzimática da lipase) no pâncreas e 
no tecido adiposo peripancreático. 
Os ácidos graxos liberados combinam cálcio para 
formar sais insolúveis que conferem aparência 
microscópica granular azul às células adiposas 
 
Figura 1 região de necrose de gordura à direita, e necrose focal 
do parênquima pancreático (centro) 
Na forma mais grave, há necrose dos tecidos 
acinares e ductais, assim como das ilhotas de 
Langerhans 
Lesões vasculares podem provocar hemorragia 
no parênquima pancreático 
Macroscopicamente, o tecido pancreático é 
hemorrágico, vermelho-enegrecido, com focos 
branco-amarelados de necrose gordurosa 
calcificada. 
Podem ser encontrados focos de necrose 
gordurosa também podem ser encontradas em 
áreas adiposas extrapancraticas, como no 
omento, mesentério intestinal e até fora da 
cavidade abdominal, como no tecido adiposo 
subcutâneo. 
Na sua forma mais grave, a pancreatite 
hemorrágica, uma extensa necrose 
parenquimatosa é acompanhada por uma 
hemorragia abundante dentro da glândula 
pancreática 
 
Figura 2 Observe as áreas escuras de hemorragia na cabeça e 
área focal pálida, de necrose gordurosa peripancreática (superior, 
à esquerda) 
Dor abdominal é a manifestação principal 
Dor é constante e intensa e se localiza na parte 
superior das costas e ocasionalmente no ombro 
esquerdo 
Sua gravidade pode variar de leve e 
desconfortável a severa e incapacitante. 
 
@nopulodoguyton 
A dor pode ter alívio parcial quando o paciente se 
senta e inclina o corpo para frente. 
Anorexia, náuseas e vômitos frequentemente 
acompanham a dor. 
Níveis elevados de amilase e lipase favorece o 
diagnóstico de pancreatite 
Emergência médica: calamitoso aparecimento 
súbito de “abdome agudo” 
Liberação de enzimas toxicas resultam em 
leucocitose, coagulação intravascular disseminada, 
edema, síndrome da angustia respiratória e 
necrose gordurosa difusa. 
Podem ser encontrados sinais de hemorragia 
retroperitoneal, como os de Grey Turner 
(equimoses nos flancos), de Cullen (equimose 
periumbilical) e de Frey (equimose no ligamento 
inguinal), além do sinal de Fox (equimose na base 
do pênis) 
A principal abordagem para a pancreatite aguda 
é o “descanso” do pâncreas através da restrição 
total da ingestão oral e pelo suporte terapêutico 
com analgésicos e fluidos intravenosos. 
 
Figura 3 áreas de necrose na cabeça e cauda do pâncreas 
O exame de Tomografia Computadorizada (TC) 
deve ser solicitado preferencialmente após 48 a 
72 horas, em todos os indivíduos com pancreatite 
aguda grave 
A ressonância parece ter maior sensibilidade para 
o diagnóstico de pancreatite aguda precoce 
quando comparada à TC, e possibilita melhor 
caracterização dos ductos biliares e pancreáticos 
e identificação das complicações da pancreatite; 
no entanto, seu custo é maior, bem como sua 
disponibilidade é menor, especialmente em 
serviços de urgência. 
Para confirmação diagnóstica, é preciso haver 2 
dos 3 seguintes: clínica compatível, alteração de 
enzimas e achados tomográficos. 
Definida como inflamação prolongadado pâncreas 
associada com uma destruição irreversível do 
parênquima exócrino, fibrose e, nos estágios mais 
avançados, destruição do parênquima endócrino. 
Pacientes mais afetados são homens de meia-
idade 
Causa mais comum é o abuso de álcool em longo 
prazo 
Além do álcool, a doença está associada a: 
• Obstrução prolongada do ducto 
pancreático por cálculos e neoplasias 
• Lesão autoimune da glândula 
• Pancreatite hereditária (até 25% dos 
pacientes tem base genética) 
Na maioria das vezes, segue-se episódios 
repetidos de pancreatite aguda. 
Sugere-se que a aguda inicie uma sequência de 
fibrose perilobular, distorção ductal e alterações 
nas secreções pancreáticas. 
 
@nopulodoguyton 
Ao longo do tempo, esses episódios múltiplos 
podem levar à perda de parênquima pancreático 
e à fibrose. 
A lesão crônica leva à produção local de 
mediadores inflamatórios que causam fibrose e 
perda de células acinares. 
Predomínio de fatores fibrogênicos do que 
citocinas (que predominam na aguda) 
 
Figura 4 Na pancreatite aguda acinar, a lesão 
resulta na liberação de enzimas proteolíticas, 
levando a uma cascata de eventos, incluindo a 
ativação da cascata de coagulação, inflamação 
aguda e crônica, lesão vascular e edema. Na 
maioria dos pacientes, a resolução completa da 
lesão aguda ocorre com a restauração da massa 
de células acinares. Na pancreatite crônica, 
episódios repetidos de lesões de células acinares 
levam à produção de citocinas pró-fibrogênicas, 
como fator transformante do crescimento-β 
(TGF-β) e o fator de crescimento derivado de 
plaquetas (PDGF), o que resulta na proliferação 
dos miofibroblastos, secreção de colágeno e 
remodelação da matriz extracelular (MEC). Lesões 
repetidas produzem perda irreversível da massa 
de células acinares, fibrose e insuficiência 
pancreática. 
A pancreatite autoimune é a forma 
patogenicamente distinta de pancreatite crônica 
que está associada a presença de plasmócitos 
secretores de IgG4 no pâncreas 
É uma manifestação de doenças relacionadas à 
IgG, que pode envolver vários tecidos 
Pode imitar sinais e sintomas de carcinoma 
pancreático. 
Importante reconhecê-lo, porque a mesma 
responde à terapia esteroidal 
 
Figura 5 Fibrose e atrofia extensas deixaram apenas ilhotas 
residuais (à esquerda) e ductos (à direita) com esparsas células 
inflamatórias crônicas e alguns focos do tecido acinar 
Caracterizada por fibrose, atrofia e destruição 
dos ácinos e dilatação variável de ductos 
pancreáticos 
Macroscopicamente, a glândula é rígida, por vezes 
com ductos extremamente calcificados e visíveis 
contendo concreções calcificadas. 
As alterações são acompanhadas por um filtrado 
inflamatório crônico em torno dos lóbulos e ductos 
O epitélio ductal pode ser atrofiado ou 
hiperplásico, ou pode mostrar hiperplasia 
escamosa 
A causada por abuso de álcool é caracterizada 
pela dilatação ductal e por concentrações 
proteicas intraluminais e calcificações 
A pancreatite autoimune é caracterizada por um 
infiltrado inflamatório celular misto ductal, venulite, 
e numerosos plasmócitos secretores de IgG4 
 
@nopulodoguyton 
 
Figura 6 Demonstração de um ducto dilatado com concentração 
luminal eosinofílica densa em um paciente com pancreatite crônica 
alcóolica 
A tétrade clínica de dor abdominal, perda de peso, 
diabetes mellitus e esteatorreia representa as 
expressões das insuficiências exócrina e 
endócrina do órgão 
Pode estar associada a repetidas crises de 
pancreatite aguda ou ataques repetidos de dor 
abdominal moderada a grave, ou a persistentes 
dores abdominais e nas costas. 
Ataques podem ser desencadeados por abuso do 
álcool, excessos alimentares (por aumentar a 
demanda do pâncreas), pelo uso de opiáceos e 
outros fármacos que aumentem o tônus do 
esfíncter de Oddi. 
Obstruções provocadas por cálculos podem ser 
evidentes pela icterícia ou elevações séricas de 
fosfatase alcalina 
Pode-se observar calcificações no pâncreas 
através de TC e USG 
 
Figura 7 Radiografia com calcificações em projeção pancreática