Dengue: Vírus, Transmissão e Prevenção

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DENGUE
Doença infecciosa aguda causada por Flavivírus, vírus Dengue, que tem quatro tipos antigênicos e é transmitida por insetos do gênero Aedes
Aedes aegypti e Aedes albopictus são 2 vetores que transmitem:
· O fato de os 2 transmitirem dengue 1-4 (4 tipos de vírus da dengue) e Chikungunya causa impacto na transmissão dessas arboviroses 
· O Aedes albopictus tem uma característica de transmitir mais em regiões temperadas e Aedes aegypti o em regiões quentes
VÍRUS DA DENGUE
Vírus RNA, família Flaviviradae, gênero Flavivírus; 
Vírus multiplica-se no citoplasma das células do hospedeiro;
· É um RNA, para replicar precisa se transformar em DNA
4 sorotipos: DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4;
Todos os sorotipos podem causar doença grave;
Imunidade permanente ao sorotipo causador da doença
· Isso quer dizer que: DENV-1 dá imunidade permanente o vírus da Dengue 1, DENV-2 para Dengue 2 e assim por diante. Então um indivíduo pode adquirir pode 4 vezes o quadro de dengue 
Imunidade parcial e temporária aos outros sorotipos 
· Num período de 6 meses após o indivíduo ter adquirido uma infecção pelo DENV-1, por exemplo, pode estar imune aos outros sorotipos
· Mas essa imunidade é temporária, máximo de 6 meses 
ESTRUTURA DO VÍRUS A DENGUE
Vírus grande, 10 genes
· Possui as 3 que são as características estruturais e 7 que são os componentes não estruturais
· Dentro desses não estruturais se encontra o fragmento NS1 que foi utilizada para realizar o teste rápido da dengue 
INCIDÊNCIA GLOBAL
A principal arbovirose do mundo;
· A dengue é endêmica em pelo menos 100 países na Ásia, no Pacífico, nas Américas, na África e no Caribe;
2,5 a 3 bilhões de pessoas vivem em áreas de risco
50-100 milhões de casos no mundo/ano;
250.000 a 500.000 casos de dengue hemorrágico/ano;
24.000 mortes/ano, principalmente entre crianças
Morbidade = 1 óbito/2.100 doentes = 0,05%;
Letalidade varia de 0,05% a 3,5%
Dengue no mundo 
Imagem: esses números são os tipos de dengue presentes em cada lugar 
Uma das infecções de maior transmissibilidade do mundo
Casos prováveis e hospitalizações por Dengue no Brasil, 1986-2015
As hospitalizações foram aumentando progressivamente de 1986 a 2015, mostrando que a gravidade dos casos também foi aumentando e que estava relacionada com a introdução de novos sorotipos 
Se o paciente precisou ser internado ele era sintomático mais grave, morbidade (adoecimento) mais sério
O tipo 4 coincidiu com o surto epidêmico que aconteceu no período de 2014, pico de internações
Se manteve um número de casos, no sentido positivo, até que houve um aumento de casos em 2019/2020 
Em 2020 ocorreu um surto epidêmico significativo de dengue, que representou um aumento de quase 600x em relação ao ano de 2019
MULTIFATORES QUE ENVOLVEM A DENGUE
Homem é o reservatório principal
Doença predominantemente urbana
Nas cidades a transmissão inter-humana pela fêmea do mosquito Aedes aegypti
Possibilidade de transmissão por A. albopictus 
Mosquito infecta-se ao picar homem infectado
· A transmissão não ocorre, por exemplo, de homem para homem 
· Homem infecta mosquito que infecta outro homem 
Documentada na Malásia um ciclo silvestre envolvendo mosquitos e macacos 
REEMERGÊNCIA DO VÍRUS DA DENGUE
Fatores demográficos e ambientais foram fundamentais para essa reemergência:
· Crescimento populacional;
· Urbanização acelerada e desorganizada;
· Inchaço das grandes cidades;
· População marginalizada – nas periferias;
· Facilidade de movimentação de pessoas;
· Falência de políticas públicas de saúde pública – de prevenção da proliferação, principalmente do vetor transmissor 
Fatores biológicos:
Capacidade de reprodução do Aedes;
Transmissão transovariana;
· Se a fêmea infectada está grávida, toda a prole está infectada também
Período de transmissão longo (até 60 dias);
Calor úmido ovoposição acelerada maior voracidade da fêmea 
AEDES AEGYPTI
Transmissão transovariana pode manter o vírus para a prole o Aedes
Mosquito com curto raio de ação: 100m do criadouro
· Ex. de criadouro: vasinhos de planta
Mas pode voar até 1000m em busca de novo criadouro
Mantém-se infectado por toda sua vida
Vida média 35 a 40 dias
Maior atividade nos meses quentes e chuvosos
Tamanho 1cm
Sinais identificação: listras brancas nas patas e corpo
Hábitos diurnos 
· Pessoas se expõem mais nesse período em que o mosquito está mais ativo
· Todos esses fatores fazem do mosquito um excelente hospedeiro intermediário dos vírus da dengue 
Acentuada antropofilia
Voa baixo
Após ser inoculado, o vírus multiplica-se em linfonodos regionais e invade os macrófagos, as células-alvo principais
Dissemina-se livre no sangue e no interior de monócitos
Estimula resposta imune humoral (IgM e IgG)
Imunidade cruzada (por IgM) para outros tipos tem curta duração 
Imunidade por IgG é neutralizante, permanente e tipo específica 
IMUNOPATOLOGIA DA DENGUE
2 fenômenos são fundamentais:
1. Extravasamento de plasma devido ao aumento da permeabilidade capilar
Aumento da permeabilidade vascular
Extravasamento de plasma
Choque
Consumo de plaquetas
Hemorragias 
· O vírus compromete a célula dendrítica, que apresenta aos monócitos. 
· Nesse nível desenvolve processo inflamatório com a liberação das citocinas inflamatórias, TNF alfa, interferon gama, outras citocinas (como IL10, IL15, IL3).
· Essas citocinas vão atuar na membrana endotelial das células vasculares, promovendo vasodilatação e com isso ocorre o extravasamento do plasma
· O extravasamento do plasma, dependendo da intensidade, pode ir desde formas assintomáticas até o quadro de choque. Pode levar ao consumo de plaquetas, pelo fato de aumentar a densidade e facilitar a adesão dessas plaquetas, com isso favorece hemorragias.
· Ao mesmo tempo, a saíde de plasma do meio intravascular para o meio extravascular, facilita a evolução para a hemoconcentração. Essa hemoconcentração (aumento do hematócrito) que traduz que o paciente tem uma dengue hemorrágica 
2. Fenômeno da imunoamplificação da infecção dependente de anticorpos na infecção sequencial 
Aumento da permeabilidade vascular
Extravasamento de plasma
Choque
Consumo de plaquetas
Hemorragias 
· Se o paciente teve a dengue pela primeira vez pelo vírus dengue 1 e na próxima vez adquirir pelo dengue 2, pode desenvolver um quadro mais grave. 
· Isso se deve a um problema referente ao fato de que quando os anticorpos (imunoglobulinas) se aderem ao vírus ao invés de bloquearem a penetração do vírus na célula infectada, eles facilitam a entrada do vírus na célula
· Então na 2ª manifestação, os anticorpos IgG não neutralizam, mas sim funcionam como facilitadores para a entrada dos vírus na célula
· Se tem mais vírus= mais inflamação 
· Mais inflamação = mais aumento da permeabilidade capilar
· Mais aumento da permeabilidade capilar = mais extravasamento de plasma 
· Mais extravasamento de plasma = mais hemoconcentração, mais consumo de plaquetas e mais hemorragia
Se, num indivíduo que já foi infectado por um tipo de vírus dengue, um outro tipo de vírus infectar este paciente, o novo vírus ativará o sistema imune para atacá-lo, como se fosse o primeiro tipo. O sistema imune é ludibriado, porque os quatro tipos do vírus têm antígenos de superfície similares
Os anticorpos (IgG) ligam-se às proteínas de superfície do novo vírus, mas não o inativam
Formam-se complexos antígeno-anticorpo que se ligam a receptores Fc no macrófago e o vírus penetra no macrófago
A resposta imune atrai numerosos macrófagos nos quais o vírus continua a se reproduzir, pois não foi inativado 
Devido à mobilidade desses fagócitos, a infecção se dissemina para vários órgãos como medula óssea, fígado, baço, podendo causar um quadro mais grave
Com o maior número de macrófagos infectados ocorre proliferação de linfócitos CD4 e produção de linfocinas que estimulam os fagócitos a produzirem citocinas pró0inflamatórias (fator de necrose tumoral alfa e outras interleucinas)
Essas citocinas provocam febre, vasodilatação, lesão endotelial com perda de plasma para o interstício e fenômenos hemorrágicos
Trombocitopenia ocorrepor consumo (aderência ao endotélio), autoanticorpos IgM antiplaquetas e depressão medular
Esses eventos são substrato fisiopatológico para as formas graves da doença: a forma do dengue hemorrágico (DH) e a síndrome do choque do dengue (SCD)
Lembrar desses 2 fenômenos!!!!
Nos estudos epidêmicos fala qual tipo do vírus está circulando, então pela história do paciente (onde ele habita) o médico consegue identificar qual tipo ele foi infectado
As formas graves representam percentual pequeno do número de casos assintomáticos de dengue, mas são casos que precisam ser identificados (porque podem levar a óbito). São multifatoriais, envolvem questões do hospedeiro definitivo (homem), questões ambientais e questões ligadas ao vetor 
CLÍNICA
Até na proposta nacional é de que tivesse, no início dos casos de dengue, só 1,5% de casos graves. 
· 1,5% de 1 milhão de casos é muita coisa
· Aquilo que vê (sintomático) são formas graves, dengue clássico e subclínico (que é oligossintomático = poucos sintomas) 
Assintomático é grande parte dos casos
Formas viscerais: comprometem as vísceras internas 
Período de incubação: 4 a 7 dias (pode variar do 2º até 15º dia pós infecção)
Período de estado:
Dengue clássico (FD): 5 a 7 dias
Febre do dengue hemorrágico (FDH): após início similar ao clássico – 12 a 48h depois entra no estado crítico
Período de convalescença: longo e variável. Geralmente quem teve as formas graves do dengue fica com desconforto grande, mialgia, fraqueza, astenia por cerca de 1 mês ou mais
DENGUE CLÁSSICO - SINTOMATOLOGIA
· Febre alta de início súbito – 99%
· Cefaleia – 96%
· Prostração – 96%
· Mialgias – 92%
· Dor retrorbitária – 85%
· Náusea – 85%
· Disgeusia (alterações no paladar) – 85%
· Astenia – 75%
· Artralgia – 65%
· Exantema maculopapular – 65%
· Prurido – 25% (regressão do exantema)
Associado a tudo isso pode ter também:
· Epistaxe 
· Petéquias 
· Gengivorragia
· Hepatomegalia 
Obs.: Dengue clássico também pode ter fenômenos hemorrágicos, mas de menor intensidade
A febre pode ter curso bifásico (melhorar no 3º dia e aumentar no 4º ou 5º)
Esplenomegalia é excepcional
Hepatomegalia é pouco frequente no dengue clássico 
Aumento de linfonodos é raro
VHS é normal em 85% dos pacientes com FD e FDH
· Porque não é uma doença bacteriana, é viral
Prova do laço
Desenhar um quadrado de 2,5cm de lado;
Insuflar o manguito até o valor médio por 5 minutos em adultos (3min em crianças) ou até o aparecimento de petéquias ou equimoses;
· Valor médio: média da pressão arterial do paciente, ex.: PA 120/80 mmHg, 120 + 80 / 2 = 100
Contar o número de petéquias no quadrado;
· Petéquias= pequenas lesões vasculares que não somem quando faz digitopressão
A prova será positiva se houver 20 ou mais petéquias em adultos e 10 ou mais em crianças 
DIAGNÓSTICO EM CRIANÇAS 
Em crianças os sinais e sintomas ficam mais comprometidos, porque a criança tem muitas infecções virais próprias da infância que apresentam exantema 
Quando suspeitar de Dengue em crianças:
· Questões epidêmicas 
· Nenhum dos sinais e sintomas são específicos da dengue na infância, diante de um quadro de febre com exantema e em momentos de surtos epidêmicos tem que pensar em dengue 
Em crianças pequenas 
Síndrome febril inespecífica, apatia, sonolência, recusa alimentar, vômitos, diarreia 
Outros sinais e sintomas frequentes
Dor abdominal e congestão facial 
SINAIS DE ALARME
Os sinais de alarme e o agravamento do quadro costumam ocorrer na fase de remissão da febre
São sinais de que pode acontecer evolução para quadros mais graves da dengue:
· Tonteira
· Dor abdominal persistente
· Vômitos intensos e repetidos
· Hipotensão arterial
· Hipotermia
· Agitação psicomotora
· Sudorese profusa fria
· Letargia
· Redução da diurese
· Hepatomegalia dolorosa > 2cm da RCD
· Sangramentos
CRITÉRIOS PARA DIAGNÓSTICO DE DENGUE GRAVE
Febre de 2-7 dias, mais qualquer um dos abaixo:
· Evidência de da permeabilidade vascular
· Isso é definido pelo hematócrito, porque se sai líquido para o interstício acontece uma hemoconcentração. Ex.: do homem que era 38 vai para 42
· Ht (hematócrito), derrame pleural, ascite, choque clínico
· Hemorragias evidentes 
· Alteração do nível de consciência (letargia, torpor, desorientação, coma)
· Graves sintomas gastrintestinais (vômitos persistentes, dor abdominal, icterícia)
· Disfunção orgânica grave (falência hepática aguda, insuficiência renal aguda, encefalopatia, miocardiopatia
DENGUE HEMORRÁGICO – FEBRE DO DENGUE HEMORRÁGICO (FDH)
Plaquetopenia inferior a 100.000 (casos graves inferior a 50.000)
· Porque ocorre o consumo de plaquetas
Elevação do hematócrito igual ou maior a 20% do valor inicial
· Muitas vezes é a primeira vez que está vendo o paciente, então não sabe qual é o hematócrito basal, por isso o Ministério da Saúde usa esse padrão: 
· Hematócritos acima de 10% do basal são considerados suspeitos em crianças Htº > 38%, mulheres Htº > 40% e homens Htº > 45%
Hemorragias graves: metrorragia, hematêmese, melena, hematúria, hematomas e, principalmente naqueles pacientes que estão com acesso venoso, o sangramento nos locais de venopunção
Derrames cavitário: pleural, peritoneal
Se não ocorrer intervenção adequada o extravasamento do intra para o extravascular avança, leva a hipotensão, comprometimento da perfusão tecidual, pele fria, hipotermia, pulso rápido e cianose 
Pulsos impalpáveis, pressão arterial imperceptível e desorientado– CHOQUE (SCD)
· Tudo que queremos evitar é chegar nesse estágio!
Agitação, desorientação, torpor, sonolência e coma
Imagem: exantema petequial.
Quando não são petéquias, são hematomas e sufusões hemorrágicas 
DERRAME PLEURAL EM CRIANÇAS 
O extravasamento pode ir também para a pleura
O paciente começa subitamente ter uma dispneia
Cai a saturação
Ausculta: murmúrio vesicular abolido 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Toda doença febril com exantema e hipotensão tem que pensar em:
· Leptospirose
· Febre amarela e outras arboviroses
· Febre maculosa
· Hantaviroses
· Doença meningocócica 
· Viroses respiratórias (influenza, COVID-19, adenovírus e outros)
· Viroses exantemáticas (MI, rubéola, sarampo)
· Hepatite viral
· Malária 
· Meningoencefalites
· Sepses bacterianas
· Púrpura trombocitopênica 
Por isso é importante ter a visão epidemiológica e o conhecimento sobre o manejo do dengue
CLASSIFICAÇÃO 
Por causa da complexidade, o MS desenvolveu uma classificação para organizar o fluxo do paciente diante de um surto epidêmico; para o clínico direcionar e dar atenção devida aos casos; e evitar que o paciente evolua para formas graves 
Grupo A
Ausência de manifestações hemorrágicas espontâneas ou induzidas (prova do laço)
Ausência de sinais de alarme
Grupo B
Manifestações hemorrágicas induzidas (prova do laço) ou espontâneas sem repercussão hemodinâmica (o paciente não tem choque, está com a pressão arterial boa, perfusão periférica boa)
Ausência de sinais de alarme
Grupo C
Tem tudo dos grupos A e B + Presença de sinais de alarme
Grupo D
Presença de hipotensão ou choque 
Casos mais graves
Pode levar ao óbito 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL INESPECÍFICO
Exame de sangue
Hemograma completo, contagem de plaquetas, VHS
Provas de função hepática (TGO, TGP, FA, GAMA GT, BT, BD e BI)
Coagulograma (TAP, PTT, TS, TC)
Proteínas 
Provas de função renal (ureia, creatinina, sódio e potássio)
Exame de imagem 
Rx de tórax
USG do abdome 	
Para detectar derrame pleural e alterações que podem ocorrer (ascite, hepatomegalia)
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL ESPECÍFICO
Feito para identificação do vírus 
Isolamento viral – até o 5º dia de doença – cultura de vírus 
PCR (método de alto custo somente utilizado em pesquisas)
· Esses dois são para pesquisas e epidemiologia, para definir qual tipo de vírus está circulando 
SOROLÓGICO – MAC – ELISA – feito a partir do 6º dia de doença – detecção de IgM (método de eleição para confirmação de casos) – feito em laboratórios referenciados pelas secretarias de saúde – deve ser pareado (repetido após 15 dias)
Detecção do antígeno NS1 – positivos a partir do 1º dia de doença (essa sensibilidade ficaaté o 4º dia de doença)
ABORDAGEM TERAPÊUTICA DENGUE CLÁSSICO NÃO-COMPLICADO 
>90% dos casos
Grupo A
Tratamento ambulatorial
Hidratar: SRO ou líquidos caseiros (água, sucos, soro caseiro)
· De preferência soro oral, orientar que tem que haver hidratação sistemática (oferecer toda hora, principalmente em idosos e crianças)
· Nos intervalos do soro oral: líquidos caseiros
· Soro oral hidrata, alimenta, repõe eletrólitos e evita vômito 
Analgésicos e anti-térmicos (paracetamol e dipirona)
· Não pode dar paracetamol direto, porque causa alterações hepáticas. Por isso alternar com dipirona 	
Não usar AAS, nem AINH (anti-inflamatório não hormonal)
Repouso 
Notificar o caso e agendar retorno para o 6º ou 7º dia de doença para reavaliação e coleta de sangue para sorologia (Mac Elisa)
Em caso de atendimento em Serviço de Emergência solicitar hemograma e contagem de plaquetas
Obs.: informar sempre ao paciente sobre os sinais de gravidade para que retorne à unidade de saúde
ABORDAGEM TERAPÊUTICA DO DENGUE CLÁSSICO COM PROVA O LAÇO POSITIVA OU FENÔMENOS HEMORRÁGICOS LEVES
Grupo B
Internar o paciente (em Unidade Primária de Atenção ou Hospital)
Colher sangue para hematócrito e plaquetas
Iniciar hidratação oral (TRO) 60 a 80 ml/kg/dia – 1/3 em 4 a 6 horas na unidade primária 
Em caso de melhora, continuar TRO em casa e agendar retorno para 24 ou 48 horas
Em caso de piora, encaminhar o paciente para o hospital para hidratação venosa e observação 
Notificar e colher sorologia
Obs.: informar sempre ao paciente sobre os sinais de gravidade para que retorne à unidade de saúde
ABORDAGEM TERAPÊUTICA DENGUE COM SINAIS DE ALERTA
Grupo C
Internar o paciente em Unidade de Atenção Terciária
· Porque em 24h pode evoluir com choque 
Colher sangue para hematócrito, plaquetas, PFH, PFRenal
Assegurar uma veia calibrosa
Iniciar hidratação IV (soro fisiológico ou Ringer Lactato), 20 ml/kg/hora, podendo repetir 3 vezes
Reavaliação clínica horária e hematócrito a cada 3 horas
Em caso de melhora (sinais virais, função renal, normalização do Ht), passar à fase de manutenção (40 a 60 ml/kg/dia, adultos). Avaliar e repor Na e K
Em caso de piora, conduzir como grupo D
Notificar e colher sorologia 
ABORDAGEM TERAPÊUTICA DENGUE COM SINAIS DE GRAVIDADE 
Hipotensão, choque, hemorragia grave ou alterações neurológicas, renais, hepáticas ou cardíacas 
Grupo D
Pegar veia periférica e iniciar imediatamente hidratação parenteral com soro fisiológico ou glico-fisiológico 1:1, 20/ml/kg em 20 minutos 
Reavaliar em 30 minutos, repetir hidratação se necessário
Remover o paciente para o hospital de referência para atendimento de urgência e internação
Hematócrito a cada 2 horas
Tratamento em UTI: assistência volêmica, renal, cardíaca, pulmonar
Podem ser necessários plasma, plaquetas, concentrado de hemácias 
· Quando nível de plaquetas chegar abaixo de 20.000 
CRITÉRIOS DE ALTA HOSPITALAR
Ausência de febre durante 24 horas, sem uso de anti-térmicos 
Melhora clínica evidente
Hematócrito normal e estável por 24 horas
Plaquetas em elevação e acima de 50.000/mm3
· Não precisa esperar subir mais, porque demora 
Estabilização hemodinâmica durante 24 horas
Derrames cavitários em reabsorção e sem repercussão clínica 
DENGUE E GESTAÇÃO
Imagem: Dengue e Gestação: análise das complicações (Ismail et al., 2006)
Dengue durante a gestação é uma situação muito grave, é extremamente importante ter grande observação. As complicações são frequentes e graves, morre a mãe e a criança
APRESENTAÇÕES ATÍPICAS 
Encefalite
Mielite
Hepatite
Miocardite
Outras 
Notificação e sorologia SEMPRE!!!
Em crianças e pacientes com alterações neurológicas: coletar líquor e fazer tomografia 
PROFILAXIA DO DENGUE
Controlar o vetor 
Informação maciça e constante à população
Controle de lixo e lixões
Melhorar o abastecimento de água
Manter coletores de água tampados
Colocar terra nos pratinhos de planta
Contratação e treinamento de agentes de endemias
Uso de larvicidas (temephos granulado e BTI)
Vigilância e controle dos focos reduzindo o número de domicílios infestados a menos de 1%
· Sensos para definir qual é o índice de infestação (quantas residências estão com presença de larvas do Aedes aegypti), se for acima de 4% existe uma grande tendência de abrir uma epidemia 
Uso de inseticidas (fumacê) em caso de epidemia em locais com alta infestação por formas aladas (cipemetrina e malathion)
Vacina ainda não disponível estando em fase de teste 
· Para o serviço público
· No serviço privado já existe uma vacina 
CONTROLE QUÍMICO
Tratamento focal (larvicida)
Temephos (organofosforado): inibidor de acetilcolinesterase
BTI (biológico) Bacillus thuringiensis israelenses
Bioreguladores
· Análogo do hormônio juvenil: Methoprene Pyriproxifen
· Inibidor de síntese de quitina: Novaluron, Diflubenzuron
Tratamento em PF (residual) – adulticia 
Piretróides
Aplicação de UBV (inseticida em ultra-baixo volume)
Piretróide 
PRODUTOS CANDIDATOS À VACINA EM ETAPA DE DESENVOLVIMENTO CLÍNICO
GSK/WRAIR/FIOCRUZ – vacina de vírus inativados;
GSK/WRAIR – vacina viva atenuada;
Merck (Hawaii Biotech) – vacina de subunidade;
WRAIR/NMRC – vacina de vírus inativados;
Takeda Pharmaceuticals (Inviragen) – DenVax – vacina viva atenuada;
NIH/Butantan – TetraVax – vacina viva atenuada – já está na última etapa de testes;
Sanofi Pasteur – Chimerivax – vacina viva atenuada – aprovada em 28/12/2015
· Indicada para pacientes que já apresentaram quadro de dengue anterior, evita os outros tipos de dengue