Reumato - Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídeo

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Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídeo
Conceito
A Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídeo (SAF) é caracterizada por tromboses recorrentes, arteriais ou venosas,
perdas fetais de repetição e presença de anticorpos antifosfolipídeos (aPL), detectados por testes imunológicos, como a
anticardiolipina (aCL) e o anti-beta2 glicoproteína1 (β2GPI) ou em provas de coagulação plasmática como o Anticoagulante
Lúpico (LAC).
A SAF pode ocorrer isolada, chamada de SAF primária, ou acompanhada por outras doenças sistêmicas autoimunes,
particularmente o LES, sendo, chamada de SAF secundária.
É uma doença inflamatória também, o anticorpo mais encontrado em pacientes com SAF é o aCL, que possui risco relativo de 2
para tromboembolismo venoso. O LAC é menos frequente, porém representa um importante dado, uma vez que seu risco relativo
é de 10.
Patogênese
Uma das hipóteses demonstrou-se que os aPL, na ligação com o complexo cofator fosfolipídio, aumentam a expressão de
moléculas de adesão endotelial e a síntese de citocinas e prostaglandinas, tal hiperativação celular leva à trombose.
Outra hipótese é a interferência no equilíbrio entre a síntese
plaquetária de tromboxano A2 e a síntese endotelial de
prostaciclina favorecendo o surgimento de eventos
trombóticos.
Sabe-se, também, que alguns aPL podem interferir em ações
antitrombóticas das proteínas C e S e que monócitos de
indivíduos com aPL podem expressar maior quantidade de
fator tecidual.
Para as perdas fetais, além da trombose dos vasos
placentários acredita-se que ocorra um deslocamento da
anexina V (um anticoagulante natural presente na placenta e
que exerce seu efeito ligando com fosfolipídeos, competindo
com os aPL) de seus locais de ligação nos fosfolipídeos
placentários.
Sabe-se que os componentes C3a e C5a são potentes indutores de ativação das plaquetas e de células endoteliais. A origem dos
aPL continua obscura, porém, cada vez mais, parece ser multifatorial. Em modelos experimentais, a inoculação de sequências de
peptídeos de vírus e bactérias com homologia da β2GPI foi capaz de induzir o surgimento de aPL, sugerindo, um mecanismo de
mimetismo molecular.
Manifestações clínicas
● Neurológicas
○ AVE isquêmico e Ataque Isquêmico Transitório (AIT) são as manifestações mais comuns (e podem ser
recorrentes e pct com SAF);
○ O local mais acometido é o da artéria cerebral média, mas qualquer lugar pode ser acometido;
○ Disfunção cognitiva, enxaquecas frequentes (podem ser incapacitantes), crises convulsivas, mielite transversa e
coreia;
○ Síndrome de Sneddon: AVE associado a lesões cutâneas de livedo reticularis;
○ Pode ser difícil distinguir SAF de esclerose múltipla;
● Cardíacas
○ 2º lugar mais comum de trombose arterial;
○ Pode ocorrer desde lesões valvares assintomáticas (vegetações e espessamento) a Infarto Agudo do Miocárdio
(IAM)
○ Pct pode apresentar êmbolos cardíacos, disfunção ventricular e hipertensão pulmonar
● Renais
○ Isquemia do local da vasculatura renal - trombose nas artérias,
arteríolas, vênulas e veias renais,
até microangiopatia trombótica
glomerular
○ Insuficiência renal aguda ou
insidiosa
○ Hipertensão arterial
○ Graus variáveis de proteinúria
○ Baixo clearance de creatinina
● Pulmonar
○ Embolismo pulmonar
○ Infarto pulmonar
○ Hipertensão pulmonar
○ Alveolite fibrosante
○ Hemorragia alveolar difusa - casos extremos
○ Pode levar a cor pulmonale
● Dermatológicas
○ Livedo reticularis - mais comum - aspecto marmóreo da pele,
relacionado com uma maior incidência de doença trombótica arterial e
pré-eclâmpsia
○ Úlceras cutâneas
○ Pode ter ainda: Hemorragias subungueais, gangrena digital e
anetoderma primário
● Hematológicas
○ Trombocitopenia (40 a 50%) - plaquetas acima de 50.000 geralmente
○ Anemia hemolítica (11 a 14%) dos casos e está associada à presença de LAC e de aCL do isotipo IgM.
○ Síndrome de Evans parece ser rara em SAF.
*** Demais acometimentos: acometimento de artérias e veias da retina também foi relatado. A SAF pode cursar com
embolia e síndromes arteriais isquêmicas periféricas. Pode ocorrer síndrome de Budd-Chiari, trombose da veia porta,
trombose mesentérica e insuficiência adrenal, resultado de trombose e levando ao quadro de sangramento paradoxal.
Diagnóstico diferencial
Outras causas de trombose venosa devem ser investigadas quando o diagnóstico para SAF for persistentemente negativo
como:
● Síndrome nefrótica
● Insuficiência venosa
● Imobilidade prolongada
● Obstrução venosa
● Tumores liberadores de tromboplastina
● Mutação do fator V (Leiden)
● Mutação da protrombina (20210)
● Mutação do gene da MTHFR (na forma homozigótica induz eventos arteriais e venosos)
● Deficiências de proteína S, proteína C e antitrombina III.
● Perdas fetais recorrentes
● Pré-eclâmpsia
● Eclâmpsia
● Prematuridade
● Restrição do crescimento intrauterino (RCIU).
***Admite-se que a causa principal das morbidades obstétricas seja a trombose de vasos placentários. Outros mecanismos
postulados são interferência com fosfolipídeos placentários, deslocamento de anexina V, alterações hormonais e invasão
trofoblástica prejudicada. Os aPL podem também inibir a invasão trofoblástica e a produção hormonal, promovendo insuficiência
uteroplacentária. Há ainda uma importante participação do sistema complemento onde parece ser pré-requisito absoluto a ativação
das proteínas do complemento para que haja perda fetal.
Síndrome catastrófica (ou síndrome de Asheron): é caracterizada por envolvimento clínico de pelo menos 3 órgãos e sistemas
simultâneos ou com intervalos de dias ou semanas entre as manifestações. Acomete 1% dos pcts com SAF, mas possui uma
mortalidade de 50%. O quadro histopatológico é de trombose em múltiplos vasos de pequeno ou grande calibre. Órgãos mais
acometidos: rim (insuficiência renal progressiva) >pulmão (semelhante a síndrome da angústia respiratória aguda) >coração
(múltiplos infartos do miocárdio com insuficiência cardíaca aguda) >pele.
Fatores precipitantes para a síndrome catastrófica:
● Infecções
● Procedimentos cirúrgicos
● Retirada de terapia anticoagulante
● Uso de drogas como anticoncepcionais orais
● Alimentação (desequilíbrio do INR)
Diagnóstico
Tratamento:
● Recomenda-se controlar: obesidade, diabetes, dislipidemia, hipertensão arterial, tabagismo, mulheres com aPL posiitivo
não devem fazer uso de contraceptivos orais nem de reposição hormonal de estrogênio.
● Anticoagulação: usa-se varfarina ou heparina não fracionada e de baixo peso molecular que pode ser associada a AAS
Obs: varfarina deve sempre ser iniciada após anticoagulação plena com heparina, uma vez que a mesma inibe os fatores de
coagulação relacionados com a vitamina K, causando um efeito pró-coagulante nos primeiros dias.
● Pode-se usar AAS em baixa dose (81 a 325 mg/dia) ou hidroxicloroquina em combinação com heparina ou varfarina.
Obs: na SAF primária os corticoides não são usados, mas são usados para condições reumáticas associadas à SAF secundária.
Pcts com a síndrome catastrófica, que apresentam trombocitopenia ou anemia hemolítica grave, altas doses de corticosteroides são
utilizadas. Pode-se adicionar AAS infantil, hidroxicloroquina, algum tipo de estatina, imunoglobulina endovenosa, rituximabe
ou plasmaférese em pacientes com INR controlado, mas que continuam a apresentar eventos trombóticos.
● aPL positivo e manifestações não trombóticas:pode-se associar vasodilatadores em pacientes com fenômeno de Raynaud
e orientar para evitar exposição ao frio e fazer uso de luvas.
○ plaquetas > 50.000, deve-se utilizar AAS em dose antiagregante plaquetária (65 a 150 mg/dia).
○ plaquetas < 50.000, o uso de AAS e de anticoagulante oral deve ser minuciosamente monitorado em virtude do
risco de complicações hemorrágicas. Pode ainda fazer uso de corticosteroide (oredinisona) e/ou imunoglobulina
venosa
○ Na trombocitopenia grave relacionada com a SAF, tem sido relatado a eficácia do androgênio danazol e do
anticorpo monoclonal anti-CD20 rituximabe.
○ AAS infantil, nas mulheres que tiveram apenas manifestações obstétricas (perdasfetais) diminuem o risco de
trombose venosa
● Evento trombótico agudo:
○ trombose venosa profunda deve receber heparina venosa e, em casos de embolia pulmonar, há a necessidade de
associar fibrinolíticos
○ As tromboses arteriais periféricas recebem heparina
○ No AVE é feito anticoagulação ou trombolíticos conforme a fase da isquemia e dos riscos de evolução
hemorrágica
○ heparina nos primeiros 5 dias, seguida de manutenção a longo prazo com varfarina
● aPL positivo e tromboses venosas:
○ anticoagulante oral por toda a vida para pcts que apresentaram 1 ou mais episódios de trombose venosa na
presença de aPL positivo, em 2 ocasiões
● aPL positivo e tromboses arteriais:
○ anticoagulante oral associado ao AAS infantil para os pacientes com aPL positivo que apresentaram tromboses
arteriais, como AVE, infarto do miocárdio e isquemia arterial periférica.
● Na gestação:
○ heparina associada ao AAS infantil é mais eficaz do que o AAS isolado na prevenção de perdas fetais nas
pacientes portadoras de SAF
○ uso da gamaglobulina intravenosa associada à terapia antiagregante tem sido ponderada, nos casos refratários
● Morte fetal prévia com mais de 10 semanas de gestação:
○ mulheres com aPL positivos e história de pelo menos 2 perdas fetais, o uso de 5.000 U de heparina subcutânea, 2
vezes por dia, associado ao AAS infantil
○ Em relação ao uso das heparinas de baixo peso molecular, há relatos de uso de enoxaparina 40 mg/dia por até 12
semanas e, a partir daí, 40 mg de 12 em 12 horas. Ou ainda, dalteparina 5.000 U, de 12 em 12 horas.
○ O tratamento se mantém até 48 horas antes do parto programado. O tratamento, então, deve ser reiniciado logo
após o parto normal ou 12 horas após a cesariana, na ausência de sangramento ativo, e mantido por mais 6
semanas
● Trombose prévia à gestação:
○ varfarina cede lugar à heparina não fracionada ou de baixo peso molecular, se possível antes da concepção ou
frente ao diagnóstico de gravidez
○ o clopidogrel (agente trombolítico) não está liberado para uso gestacional, porém pode ser considerado em
concomitância à hidroxicloroquina e à gamaglobulina endovenosa, naquelas pacientes que não podem fazer uso
de heparina
● SAF catastrófica
○ Deve-se tratar os fatores precipitantes com antibioticoterapia para os casos de infecção concomitante associado à
anticoagulação plena, com altas doses de corticoides e gamaglobulina intravenosa.
○ ciclofosfamida: quando em síndrome catastrófica associada ao LES, porém não possui indicação em SAF
primária
○ O Rituximabe foi usado com sucesso em uma série de relatos
Efeitos do envelhecimento
O aumento da idade leva a um aumento da prevalência de teste Elisa falso-positivo, é importante diferenciar eventos isquêmicos
de outras causas prevalentes. Se espera encontrar em conjunto com títulos persistentemente elevados de aCL, o livedo reticularis,
trombocitopenia, doença reumática coexistente e exclusão de outros fatores para, então, fechar o diagnóstico de SAF
Uso concomitante de drogas
As drogas indutoras de LES (hidralazina, clorpromazina, fenitoína) podem ser usadas para SAF ou pacientes com aPL, embora
também podem induzir aPL.
PROGNÓSTICO
Um único teste de ELISA positivo tem valor preditivo para um maior risco de tromboflebite ou embolia pulmonar, mas o risco
absoluto é baixo. A associação de trombofilias confere um maior risco trombótico. Em primíparas normais, a presença de aPL
duplica ou quadruplica o risco de perda fetal, mas a maioria das mulheres com presença de anticorpos têm gestações normais.
Em estudos separados de pacientes com SAF obstétrica, sem trombose prévia, a metade apresentou tromboses durante 3 a 10 anos
de acompanhamento e 10% desenvolveu LES. Apesar da melhora nos resultados gestacionais com o tratamento adequado,
complicações como prematuridade e restrição do crescimento fetal ainda ocorrem mais do que em populações-controle.
Em muitos pacientes com SAF de longa duração, a ocorrência de doença valvular requer a necessidade de troca de válvula.
Também ocorre aterosclerose, assim como demência progressiva por múltiplos infartos. Estudos recentes sugerem que a SAF não
eleva o risco de aterosclerose quando em associação com o LES.