Histopatologia- Metaplasia, displasia e carcinogênese

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Proliferaçã� Celula�
- Células lábeis: ciclantes, com ou
sem lesão
ex: epiteliais
- Células estáveis: funcionantes,
não precisam de substituição, mas
podem ser, ficam em G0
ex: hepatócitos
- Células permanentes: não são
substituídas
ex: neurônios
quanto mais ciclante, mais vulnerável
às mutações na proliferação celular
Divisão Celular
Intérfase
precede a mitose propriamente dita
Fase G1:
START da ciclagem por proteínas
codificadas pelos proto-oncogenes
para dar continuidade, quinase de partida(
complexo ciclina G1 ou Ciclina D- cdk2)
para iniciar a fase S depois do
ponto de checagem 1:
- no pc1 agem os genes
SUPRESSORES DE TUMOR
- pode vetar o crescimento ou
suicidar a célula
Fase S:
duplicação do material genético
- ação da ciclina B- liga-se à cdk2
para dar início a S
Fase G2:
- precisa fosforilar a cdk2
- para decidir se pode seguir
- treonina 161(ativação), 14
e 15 (inibição)
- para que a mitose aconteça,
precisa “inibir a inibição”-
desfosforilar treonina 14 e 15
- forma-se o complexo ciclina-B-
Cdk2- quinase (fator PROMOTOR
da fase M- MPF)
para o ciclo não ser incessante,
degrada-se a ciclina B
inativação do MPF
pc2: ponto de checagem para total
replicação do DNA.
Mitose
Prófase
- Condensação da
cromatina-material duplicado
- Descondensação da carioteca
corante utilizado: hematoxilina(corante
básico)- vai corar o núcleo (núcleo ácido)
- vai ocorrer hiperpigmentação do
núcleo- bem roxo
Metáfase
- Prolongamento dos centríolos
- Equalização da cromatina
- núcleo permanece
hiperpigmentado
Anáfase
- Encurtamento dos centríolos
- Cromatina vai aos extremos
Telófase
- efetivação da
separação(citocinese)
após isso: - descondensação da
cromatina
- reaparecimento da carioteca
- material genético preservado
novamente
figuras de mitose atípica- precursor de
células cancerosas
Lesões celulares
geram estresse genotóxico:
Intrínsecas
- citocinas
- patógenos
- radical livre
- hipoxemia
Extrínsecas
- radiação
- substâncias químicas
ex: lesão nos proto oncogenes→
oncogenes
Genes supressores de tumor
as células podem:
- limitar os fatores de crescimento
- utilizar genes supressores de
tumor que controlam fatores de
transcrição
Ex: P53
- controla ativação de genes
pró-apoptóticos e inativação dos
antiapoptóticos
- produzida pelo gene tp53
- bloqueia a entrada na fase S
Outros mecanismos
*nas divisões normais - diminuição dos
telômeros- menos ciclagem
- células malignas expressam
transcriptase reversa da
telomerase (H tert) —> viabiliza o
descontrole da divisão
*o nucléolo possui a
nucleostomina(proteínas de regulação do
ciclo- interação com p53( superexpressão
dela quando houver anormalidades)
- nucléolos são envolvidos na
produção de ribossomos-síntese
proteica- manutenção do ciclo
Metaplasi�
Conceito
Transformação celular associada à
estrutura da célula
- manutenção do padrão tecidual
Esôfago de Barrett- Metaplasia esofagial
Localização: porção distal do esôfago
doença do refluxo gastroesofágico
Associada a:
- alimentos quentes
- álcool, tabaco
- alteração anatômica
ex: hérnias de hiato
Citotoxicidade, lesão química e física, e
instabilidade nas células tronco
que causam:
- alteração no plexo submucoso
tipos de refluxo:
alcalino-sais biliares, ácido- ácido gástrico
- refluxo alcalino: possui sais
biliares, que penetra nas células
e as modifica-metaplasia
análise macroscópica normal
sinais:
- feita pelo EDA
- cor e aparência homogênea,
aspecto brilhoso
- possui uma película de muco
análise microscópica normal
sinais:
- epitélio estratificado pavimentoso
1- epitélio de revestimento(mucosa)
*muscular da
mucosa
2: Submucosa
3: Muscular
CI- circular interno
LE- longitudinal
externo
4: Adventícia
*na porção basal- células tronco
*na lâmina própria- tecido conjuntivo
frouxo
*na submucosa- há glândulas
tubuloacinosas, que secretam muco
Suprimento nervoso do esôfago
análise macroscópica na DRGE
sinais:
- áreas corroídas com hiperemia,
congestão, edema, sangramento
- quando a lesão é crônica-
consistência aveludada, sem
hiperemia
análise microscópica na DRGE
sinais:
- pode ocorrer degeneração
hidrópica
- vulnerabilidade tecidual
- acúmulo intracelular de líquido
- alerta de início de
metaplasia
- aumento do N de células
caliciformes
Classificação
classificação de lesões erosivas- Los
Angeles
Grau A- 1 ou + pequenas erosões (<5mm)
Grau B- 1 ou + com >5 mm
Grau C- erosões contínuas com menos de
75% de abrangência
Grau D- envolve pelo menos 75% da
circunferência do órgão
Classificação pelo tamanho da lesão
- segmento longo- 3 cm acima da
junção gastroesofágica
- segmento curto- menos de 3 cm
acima da junção esôfago-gástrica
Desenvolvimento
epitélio estratificado pavimentoso—>colunar
Fenótipos
- fenótipo foveolar: não evolui pra
câncer
- imunorreatividade: CK20
- fenótipo intestinal- gera
metaplasia, que gera
displasia(esôfago de barrett)
- imunorreatividade: CK7
- células de paneth+grânulos
eosinófilos
- transicional
- quando as células
foveolares se coram no
alcian blue
- mucinas ácidas
- não é atributo para o EB
- precisa de diagnóstico
diferencial
Diagnóstico
corante alcian blue +
- tropismo pelas células
caliciformes(CORA DE AZUL) =
fenótipo intestinal
- mucinas ácidas
PAS +
- tropismo para o conteúdo(mucinas
neutras) das células caliciformes =
- fenótipo foveolar
Diagnóstico diferencial: Imunorreatividade
a marcadores
ex: citoqueratina
CK 7: fen intestinal
CK 20: fen foveolar
Displasi�
parâmetros histopatológicos
- população celular pleomórfica
- despadronizada
- maturação epitelial
- estroma com padrão
glandular atípico
- arquitetura da mucosa
- mais ramificações
- padrão de arranjos
cribiforme
- padrão de diferenciação entre as
células
- indiferenciadas
ex: carcinoma foliculares da tireóide
- polaridade nuclear
- sítios variados -ectopia
- pigmentação
- hiperpigmentação,
hipercromasia nuclear
- afinidade pela hematoxilina
(fica mais ácido)
- proporção núcleo-citoplasma
- núcleo volumoso, maior
que o citoplasma
tipos
Displasia de baixo grau
- manutenção da polaridade
- padrão de inserção do
núcleo é uniforme
- fica basilar
- núcleo aumentado e
hiperpigmentado
- redução das células caliciformes
- padrão glandular ovalado
- sem padrão cribiforme
Displasia de alto grau
- despolarização nuclear
- estratificação nuclear
- distorção da arquitetura da
mucosa
- padrão cribiforme
- maior pleomorfismo e maior
hipercromasia
- perda das células caliciformes
- Anaplasia
obs: o padrão de diferenciação controla
as respostas ao estímulo mitogênico
- controle de ciclagem
Achados no EDA
- PADRÃO ESTENOSANTE
- causado pelas úlceras,
fibrose e estenose
estenose:
- causa disfalgia por limitação
motora
úlceras
hemorragia
- anemia
Dis���s�a �� �ér�i�� �te����
- localização da coleta: JEC
- epitélio normal; epitélio
estratificado
- lesão-desconstrói o epitélio-
invasão de hpv(16 ou 18)
- integração viral: DNa celular+ DNA
viral
- liberação de oncoproteínas
(E6/E7) suprimem os genes
supressores de tumor (P53)
- mutação + proliferação
- gera células displásicas
- De baixo(base) ao topo
LSIL : Lesão intraepitelial de baixo
grau/NIC I
(base do tecido)
Intermediária/NIC II: ainda há células
funcionantes, mas a maioria é displásica
HSIL: Lesão intraepitelial de alto grau/
NIC III
(topo do tecido)
- Todas as células são displásicas
- Carcinoma in situ
- estroma preservado
Após isso:
- rompe lâmina basal
- invasão do estroma
- expressão de fatores de
crescimento
- liberação de proteases
(colagenase, etc.)
histopatologia e citopatologia
na biópsia:
- as célula da cérvice normais
possuem vacúolos de
glicogênio-defesa
- corante: HE
Achados num tumor benigno
- taxa proliferativa baixa
- células bem diferenciadas
- encapsulação
Consequências
- pode ser fatal
- causa compressão
Achados num tumor maligno
- mal diferenciados
- invasivos e metastáticos
- ramificações
- taxa proliferativa exponencial
Nomenclatura
sufixo
- oma (benignos)
- sufixo carcinoma (maligno-epitelial)
- sufixo (maligno- mesenquimal)origem do tecido
reorganização estrutural
- padrão folheado: papilífero
- padrão medular: sobrepõe ao
estroma
- desmoplásico: reação de fibrose à
penetrância de células malignas
em tecidos mesenquimais
exceções:
- melanoma (maligno)- ABCDE
- hepatoma
Detecção de malignidade
necrose coagulativa
- antes da angiogênese
áreas hemorrágicas
- já indica angiogênese
microscopicamente:
anaplasia(desdiferenciação)-tecido
desregulado
- pleomorfismo
- relação núcleo-citoplasma
- hipercromasia-o núcleo fica mais
basofílico
- figuras de mitoses atípicas
- perda de adesividade
Invasividade
TRANSIÇÃO EPITÉLIO-MESENQUIMAL
- autonomia do tumor
- instabilidade genômica
- desvio da senescência (h tert)
- superexpressão dos oncogenes
- inibição dos supressores de tumor
projeção papilífera
- cresce paralela ao estroma
- nutrição
- sem estresse metabólico- não gera
excesso de excreção de ácido
lático (uso da via glicolítica)
*para evitar estresse metabólico, ela
metaboliza glicose para manter sua
energia mesmo em hipóxia
Mudança de expressão de carga
- perda de adesividade celular
- com células estranhas, as junções
intercelulares já não é mais efetiva
fator de motilidade autócrina
- fator de crescimento normal, que é
superexpresso no câncer
- permite a invasão no tecido
conjuntivo
- superexpressão de
e-caderinas(complexo juncional)
*pra atravessar a membrana conjuntiva
metaloproteinases/PAI
- colagenases,
- moléculas de adesão vascular,
celular
- superexpressas no câncer
- “abre” a passagem
sobreposição de fibrinas
- tecido reconhecido como normal
que “fantasia” o tumor
ativador de plasminogênio do tipo
uroquinase
- O plasminogênio (Plg) é um
zimogênio que é clivado à
plasmina (Pla) pelos ativadores do
plasminogênio do tipo tissular
(tPA) ou uroquinase (uPA).
- O sistema plasminogênio/plasmina
(Plg/Pla) está associado a
dissolução de laminina,
degradando a lâmina basal,
incluindo migração celular e
inflamação.