SEBENTA genetica oral

Prévia do material em texto

Beatriz Mangas 2018/2019 
1 
 
 
 
 
 
 
 
 
SEBENTA DE GENÉTICA PRÁTICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Docente: Prof. José Manuel Furtado 
Beatriz Mangas 
Ano Letivo 2018/2019 
Beatriz Mangas 2018/2019 
2 
 
Aula 1- Conceitos Básicos Genealogia 
 
Alelo- variante do gene. 
Homozigótico- as variantes alélicas são iguais. 
Locus – coordenadas/localização do codão. (Ex gene da fibrose quística: distância a que esse gene está 
do centrómero, 2º do braço longo e 3º do cromossoma 7). 
Dominância – a variante alélica é tão importante que basta estar presente para se manifestar, ou seja, é 
o gene que se expressa em heterozigotia. 
Portador assintomático – possui a mutação e transmite aos descendentes, sem que tenha tido 
manifestação da doença. 
 
A espécie humana tem 16 cromossomas e 2 heterossomas (X,Y). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Heterossomas ou Cromossomas sexuais – São o X e o Y, cromossomas sexuais e estão presentes em 
todas as nossas células, o que pode acontecer é que haja gâmetas que sejam só Y ou só X, ao contrário 
das Somáticas que são 46,XX (somáticas femininas) e 46,XY que são as somáticas masculinas. 
 
Autossomas – Cromossomas de 1 a 22. Temos 22 pares de cromossomas autossomas. 
 
O nosso cariótipo será 46,XX se for mulher e 46,XY se for homem, o que corresponde a 2n (células 
diploides), o cariótipo das células haploide é 23X ou 23Y. 
 
Atenção, que dizer gâmeta masculino é diferente que dizer gâmeta do sexo masculino, a diferença é que 
o Homem pode ter gâmetas do sexo feminino, não deixando contudo de ser gâmeta masculino. 
 
Em Portugal há uma para 2500 pessoas de frequência na população. 90% dos indivíduos com fibrose 
quistica, doença autossómica recessiva, apresentam nos 2 cromossomas 7 a mutação δF508, que diz 
respeito a uma alteração de um aminoácido no exão 5 do cromossoma 7, que põe o aminoácido noutro 
e que faz um codão STOP e por isso, uma proteína truncada (mais pequena). A patologia mais comum 
em Portugal e no Mundo é a fibrose quistica, doença rara, em que a proteína que é sintetizada no 
Reticulo endoplasmático, migra para a membrana, que funciona como um canal de cloro, se a proteína 
vai estar truncada, nunca o canal irá funcionar, então as pessoas são doentes, ao acumularem fora do 
Beatriz Mangas 2018/2019 
3 
 
citoplasma imenso produto que não consegue entrar lá para dentro, o que faz aquilo a que se chama 
uma Mucoviscidose, levando a morte dos indivíduos por volta dos 20 anos. Quem sobrevive mais anos, 
foi porque levou um transplante de pulmões e coração. 
Os pais portadores desta mutação, não apresentam qualquer sintoma, nem patologia, mas podem vir a 
ter filhos doentes. 
São descritas 350 mutações deste género e temos 350 variações alélicas, e a pessoa tanto é doente com 
duas δF508, como com apenas uma. 
 
 
Quando a informação é igual é homozigótico no Homozigótico para o alelo 1 é homozigótico para o 
verde escuro, já no Homozigótico para o alelo 2 é homozigótico para o verde claro. Quando a 
informação é diferente apresenta o prefixo hétero-, informações diferentes. 
A tripsina e o Lishman, permitem distinguir o braço curto do braço longo. 
O Gene B possui 3 variantes alélicas. 
O duplo heterozigoto corresponde aos alelos 1 e 2 para o Gene A e 4 e 5 para o Gene B, quer dizer, a 
segunda forma alélica do gene A e a segunda forma alélica do gene B, a questão é que na Natureza 
Humana, a maioria dos heterozigotos são compostos, isto quer dizer que, possui diferentes variantes 
alélicas, mais que duas. 
Ao aumentarmos o número de variantes alélicas, estamos a aumentar o número de heterozigotos 
compostos. 
Se fizermos um diagnóstico pré-natal e verificarmos uma dupla mutação da δF508, conseguimos prever 
o que aquela criança vai ter, uma pneumonia grave, problemas nos intestinos etc., é previsível. 
Nas transmissões autossómicas dominantes, nós temos a certeza que a pessoa tem a mutação, mas a 
pessoa não tem doença nenhuma, ou seja, fenotipicamente é normal, sabemos que tem a mutação 
porque primeiro, tem um progenitor e um descendente afetado. 
 
Vamos calcular a taxa da penetrância da patologia, que só é relevante para aquela família 
especificamente, apesar de ser a mesma mutação, igualzinha. 70% de penetrância quer dizer, que a 
cada 10 que herdam, 7 são doentes. 
Transformações epigenéticas – transformações que ocorrem na revelação dos genes, quer dizer, os 
genes não tem alteração nenhuma ou a mesma alteração, mas os mecanismos que regulam a sua 
expressão, são diferentes. Sabemos ainda, que os genes são mais ou menos ativos, consoante o seu 
maior ou menor, grau de acetilação, ou seja, radicais acetil. 
 
 
 
 
 
Beatriz Mangas 2018/2019 
4 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Se a situação for esta, o risco para a descendência, em 1 é 100 %. Habitualmente, o risco para a 
descendência é de 50%. 
Se o cromossoma do gâmeta der o alelo mutado, não interessa o outro individuo, pois a descendência 
será afetada. 
Não é por uma pessoa, já ter tido um filho doente, que os outros não serão, porque tal como lançar a 
moeda ao ar, os acontecimentos são independentes. 
 
 
Temos uma situação, em que o alelo é recessivo- significa que na presença de outro, que é dominante 
não se expressa, quer dizer que só se expressa quando a informação em ambos os alelos dos 
cromossomas homólogos, a informação é igual. 
 
Risco para a descendência de um casal de heterozigóticos: 25% 
Taxa de portadores de um casal de heterozigóticos: 50% 
Taxa de indivíduos filhos homozigóticos que herdam os alelos normais: 25% 
Irmão fenotipicamente normal de um indivíduo afectado ser heterozigótico: 50% 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 
2 
Beatriz Mangas 2018/2019 
5 
 
 
Aula 2- Análise Genealógica 
➢ Inquérito 
✓ Identificação e Observação 
Nome, Morada, alcunha, nº de telemóvel etc. 
 
✓ Fratia 
• Cronologia (dos irmãos, irmãos mais velhos para os mais novos, da esquerda para a 
direita). 
• Inclusão de abortos e nados-mortos (interessa sabermos, pois, houve 2 células que 
se fundiram e houve um sere que teve planos de nascer, não nasceu e isso pode ter 
sido por uma razão relevante que nos interessa). 
• Anticoncecionais (saber se a criança nasceu enquanto a toma ou não, pois é 
relevante pelo facto dos anticoncecionais serem possíveis teratógenos) 
• Possíveis teratogéneos – algo (pode não ser uma substância) que provoca anomalias 
no feto. 
Ex: substâncias químicas (talidemida, há uns anos era dado como calmante às 
grávidas), raio-X ao esqueleto, radiação gama, radiação nuclear, etc. 
• Dados obstétricos do caso índex ( como foi o passado obstétrico da minha mãe: 1ª 
gravidez: dado obstétrico era gesta 1 para 0, não há crianças (para 0) e gesta 1; caso 
tivesse ocorrido um aborto antes o dado obstétrico seria: gesta 2 para 0 (não há 
nenhuma criança viva e já está na 2ª gestação). 
 
✓ Mãe 
• Identidade com local de nascimento (o local de nascimento não é irrelevante porque 
existe situações genéticas que são endémicas de uma determinada região, por 
exemplo, existe mais depranocitose na região portuguesa do Vale do Sorraia, zona de 
Coruche/Mora). 
• Idade à altura do parto 
• Consanguinidade possível com o marido (Temos obrigação ainda, de detetar 
consanguinidade, através dos antepassados comuns a ambos os membros do casal, 
caso hajam). 
• Irmãos e antecedentes; desdentes destes. 
 
✓ Pai 
• Identidade com local de nascimento 
• 1 a 4 idem 
 
✓ Descendência do caso índex 
 
✓ Conclusões da análise genealogia 
 
➢ Complementos ao Inquérito 
✓ Pedidos de esclarecimentos médicos. Processos. 
✓ Inquéritos no local 
 
➢ Visualização dos dados 
✓ Árvore genealógica 
✓ Símbolos internacionais 
✓ Doenças – legenda 
 
Objetivos da Árvore Genealógica 
• representação gráfica do modo de transmissão. 
Beatriz Mangas 2018/2019 
6 
 
• possibilita a avaliação do padrão detransmissão. 
• permite estimar o risco de recorrência – risco de um filho voltar a nascer afectado. 
• clareza, síntese e informatividade; 
• poucas anotações; informações complementares no texto descritivo 
• dados essenciais dos elementos do agregado familiar (sexo, óbito, etc.) 
• indicação de uniões (incluindo consanguíneas, ilegítimas, etc.) 
• indicação de abortos espontâneos ou provocados 
• indicação de indivíduos examinados e não examinados 
 
Normas para Construção de Árvores Genealógicas 
• Gerações – indicadas por numeração romana (I, II, III, IV, …), das mais antigas para as mais 
recentes, indicadas à esquerda. 
• Indivíduos – indicados por numeração árabes em cada geração (1, 2, 3, 4, …), incluindo as 
gestações que terminaram em aborto. 
• Por convenção, na indicação de uma união, sempre que graficamente possível, o indivíduo 
masculino é colocado à esquerda do indivíduo feminino. 
• Na ausência de um dos cônjuges, na representação gráfica de um casamento, está implícito 
que este não apresentava a característica, não estamos a excluí-lo, apenas estamos a omiti-lo. 
 
 
 
Atenção, que os símbolos mais pequenos, são apenas nos nados-mortos. 
 
 
Transmissão autossómica 
recessiva – heterozigóticos 
obrigatórios 
Responsáveis por passar a 
característica para outra 
geração, apesar de não se 
manifestar neles 
Ou probando – Indivíduo para o qual abrimos a 
investigação, desenhada em função deste individuo. 
É provisório 
Teve o nr. de x filhos 
do mesmo sexo, caso 
case não se pode 
colocar aqui 
Caso fosse uma relação extraconjugal/ ilegítima 
seria a tracejado. 
Beatriz Mangas 2018/2019 
7 
 
Identificamos as mulheres condutoras obrigatórias como aquelas que são filhas de um homem doente 
(o homem herdou o x que estava doente) e têm filhos homens doentes. 
As alterações cromossómicas ligadas ao cromossoma Y, são fáceis de identificar devido ao seu padrão 
de transmissão e saber identificar o condutor. Só há homens doentes porque o seu pai é doente. 
Alterações normalmente no cromossoma Y, fazem com que os homens não sejam férteis ou se algum 
gene não estiver ativo durante o período fetal, por exemplo, o gene SRY as pessoas têm Y mas são 
mulheres, reversão sexual completa. 
 
 
Atenção que existem gémeos dizigóticos (vêm de 2 zigotos), mas não existem heterozigóticos (refere-se 
a uma determinada característica genética de um gene). 
 
- 4 gerações 
- Na geração III, a mulher 4 está grávida. 
- O individuo probando é o 4, da geração IV. 
 
 
 
 
Exercício: Construa as árvores correspondentes aos seguintes dados: 
1. Um casal teve um filho, após o que teve dois abortos espontâneos; 
✓ A senhora tem um irmão mais novo com duas filhas, uma das quais doente (a mais 
nova); 
✓ O marido tem uma irmã mais velha com dois filhos gémeos (um rapaz e uma rapariga); 
✓ A mãe da senhora é a irmã mais nova da mãe do marido. 
 
 
 
 
 
 Têm de ser obrigatoriamente do mesmo sexo. 
Beatriz Mangas 2018/2019 
8 
 
Aula 3- Cyrilic 
 
É mais que um programa de arvores genealógicas, sendo também, uma base de dados, que tem como 
finalidade ser um apoio para os laboratórios de genética. Existem imensas características relativas às 
famílias que teriam de escrever numa ficha, aqui escrevemos no programa. 
Quando vamos fazer uma nova árvore genealógica, significa que vamos desenhar uma condição 
genética. Se é uma condição genética que queremos desenhar é uma data de indivíduos que podem 
estar afetados, portanto temos de desenhar a árvore genealógica dessa família. 
Este programa permite associar um número aproximado de 10 mil indivíduos a cada árvore genealógica. 
Para cada individuo que vamos desenhar na árvore teremos uma base de dados associada, constituída 
por fichas clínicas, onde se escreve tudo o que diz respeito ao individuo em questão. 
 
Exercício 1 da aula passada- resolução na aplicação 
File –>New (ecrã de identificação da família) -> OK (deve-se começar a desenhar do lado direito)-> Colo- 
 
 
 
 
 
 
car ambos os retângulos das barras no meio -> Lado esquerdo rato -> Ok -> desenha homem -> clicar no 
 
lado direito do rato -> Se clicarmos apenas em mulher -> clicamos de seguida ao lado direito do homem 
 
->Depois repetimos o que fizemos para a mulher para o filho e clicamos lado esquerdo em baixo -> 
temos agora de criar 2 irmãos de sexo indeterminado e selecionamos o triângulo do lado esquerdo, na 
barra no triângulo com traço por cima -> para ser probando clicamos 2 vezes do lado esquerdo e sele- 
Beatriz Mangas 2018/2019 
9 
 
 
cionamos probando tanto na mãe quanto no pai (below left) -> depois criamos o irmão da senhora e 
 
 
 
 
 
pais dela -> depois vamos colocar as filhas, clicando na do lado direito de forma a selecionar na barra 
esquerda a bola preenchida -> depois colocamos a irmã do caso índex do lado esquerdo -> se a irmã 
 
teve 2 filhas, teve de ter marido, e só de seguida desenhamos as 2 filhas e na janela 3 selecionamos 
monozigótico para ficar aquela espécie de triângulo a unir os filhos -> depois para selecionar a co-sagui- 
 
nidade temos de a Spouse(s) e selecionar consanguineous -> identificar os indivíduos na árvore -> 
 
 Identifier e Ok -> Tools e re-sequence -> Colocar a árvore no canto sup. esq. -> Fim 
Beatriz Mangas 2018/2019 
10 
 
 
 
Exercício 2 -Um casal sem filhos em que a senhora está grávida; 
✓ O marido é filho único. A senhora tem três irmãos mais novos sem filhos; 
✓ O pai do marido tem uma irmã mais velha com duas filhas gémeas monozigóticas e um filho 
mais novo; 
✓ A mãe do marido é filha única; 
✓ Os pais da mulher já faleceram e não tinham irmãos. 
 
Exercício 3- Leia atentamente o seguinte texto e construa adequadamente a respetiva árvore 
genealógica: 
✓ Um casal, cuja mulher está grávida tem a seguinte descendência: dois gémeos mais velhos de 
zigotia desconhecida, do sexo masculino, e uma rapariga mais nova; 
✓ A mulher tem dois irmãos, uma rapariga mais velha e um rapaz mais novo. Cada um deles 
casou e teve a seguinte descendência: a filha teve dois rapazes, um aborto e seguidamente 
adotou uma rapariga; o rapaz teve um primeiro casamento que resultou em divórcio do qual 
não houve filhos e um segundo casamento do qual resultaram três rapazes mais velhos e duas 
raparigas mais novas; 
✓ O homem tinha um irmão mais velho que também se casou, cuja descendência foi um aborto 
espontâneo e uma rapariga, (mais nova); 
✓ Os pais do casal são falecidos; 
✓ O primeiro gémeo do casal casou com a filha da tia e têm uma filha. 
 
 
Beatriz Mangas 2018/2019 
11 
 
Aula 4/ 5- Transmissão Genética 
 
Nem todas as condições genéticas são conhecidas, ou seja, não se conhece todos os genes. Muitas das 
características de transmissões não foram alteradas por conhecermos o gene de origem, pelo facto de 
terem ocorrido n situações daquela patologia. 
 
 Pergunta que costuma sair no exame: 
Que tipo de transmissões conhece? 
R: Transmissão monogénica, Transmissão poligénica, Transmissão multifatorial, Transmissão 
mitocondrial e Transmissão Cromossómica. 
 
 
 
• Transmissão Monogénica Mendelina (com 2 ou 3 características, previu a descendência)- 
alteração de um único gene que condiciona a expressão fenotípica. 
 
• Transmissão Poligénica – alteração em 2 ou mais genes que condiciona o fenótipo, sendo 
muito raras. Ex: dermatóglifo das mãos e pés. 
 
• Transmissão Multifatorial- herdamos 1 ou mais alelos de predisposição para uma determinada 
característica mas condicionados pelo ambiente (coisa verdadeiramente lata, do 
comportamento até ao ambiente, propriamente dito), que vão condicionar o fenótipo. 
 
• Transmissão Mitocondrial – transmissão exclusivamente materna, os filhos homens ou 
mulheres de mulheres afetadas serão todos doentes. Estesfilhos homens poderão ter filhos 
normais. 
 
• Transmissão Cromossómica - existem pessoas que têm alterações cromossómicas que podem 
estar em equilíbrio e que ao segregarem os seus gâmetas, estes segregam de forma 
desequilibrada e as pessoas são afetadas por uma alteração cromossómica pois os seus pais 
têm uma anomalia cromossómica. 
 
Qualquer pessoa tem 2 cromossomas 1. Existem pessoas que têm um fenótipo normal e têm uma 
translocação reciproca (anomalia) - há fragmentos de cromossomas que trocam entre si. Isto para o 
individuo em causa é absolutamente irrelevante porque o complemento cromossómica estará 
completo, sem genes mais ou menos. O problema será que segregamos cromossomas e portanto temos 
4 hipóteses de segregação. 
80% dos casais que têm abortos no 1º semestre deve-se a uma anomalia monossómica equilibrada que 
um dos progenitores tem. 
Beatriz Mangas 2018/2019 
12 
 
 
Ou ocorre nos cromossomas autossomas, situa-se entre o cromossoma 1 e 22 e transmite-se de uma 
forma dominante ou de uma forma recessiva ou dominante ou recessiva ligada a um dos sexos, sendo 
raro. 
Situa-se no cromossoma X ou no Y, sendo raras porque habitualmente levam à infertilidade e têm um 
padrão de transmissão bem percetível. Estas transmitem-se ou de forma dominante ou de forma 
recessiva ou de forma dominante com a característica especial de matar os homens todos. 
 
• Transmissões Pseudoautossómicas – O X emparelha com o Y nos homens porque nestas 
regiões subnuméricas existem regiões homólogas entre o X e o Y. Este facto, quando as 
alterações ocorriam, não se conseguia ver através da árvore se estaria ligada a um cromossoma 
sexual, parecendo estar ligado a um autossoma. 
 
• Transmissão Autossómica Dominante 
✓ Transmissão vertical – indivíduos afetados em todas as gerações; 
✓ Indivíduo portador de um alelo mutado manifesta, quase sempre, a característica; 
✓ Indivíduos afetados têm, pelo menos, um progenitor afetado; 
✓ Indivíduos afetados têm um risco de 50% de transmitir a característica à descendência; 
✓ Indivíduos que não manifestam a característica têm, à partida um baixo risco de 
recorrência. 
 
Nesta árvore, não podemos inferir nada relativamente à transmissão, por ser 
tão pequena. Este tipo de árvore não pode ser dominante ligada ao X de 
certeza, porque na 3ª geração o individuo 2 não é doente, e em caso 
afirmativo teria de ser doente. 
Ninguém pode inferir a transmissão se não souber o tipo de mutação e 
pouco sobre a característica da patologia. As filhas dos homens doentes 
podem ou não ser afetadas. 
 
 
Existem patologias em que é indiferente a pessoa herdar os 2 alelos 
mutados e depois existem situações que se herdar os 2 alelos mutados para 
a patologia temos um fenótipo mais grave. À pessoas que herdam a 
patologia de certeza a característica que não são doentes. 
 
 
 
✓ Progenitores normais de um indivíduo afectado - nova mutação 
✓ Não penetrante →Individuo que nós comprovadamente na árvore herdou a 
característica, tem ascendentes e descendentes doentes, mas do ponto de vista do 
fenótipo é normal. 
✓ Penetrância 
- relativamente ao fenótipo do alelo mutado – ou o fenótipo se manifesta ou 
não. 
Beatriz Mangas 2018/2019 
13 
 
 - % de penetrância (penetrância da patologia na árvore)-> F/G = nº de 
indivíduos afectados (F) / nº de indivíduos heterozigóticos (G) 
 (se a patologia na família tiver apenetrancia de 100% tem o risco do filho ser 
doente de 50%, se a taxa for de apenas 50% pode ter a sorte que mesmo que herde o 
alelo apenas tem 50% dos indivíduos doentes). 
✓ Quando a característica se expressa apenas subtilmente (↓expressividade) 
✓ Expressividade 
 - diferente expressão fenotípica da característica em causa; 
 - a variabilidade é mais notória em membros de famílias diferentes. 
 
 
Em genética os indivíduos examinados é uma coisa muito lata porque apenas se faz uma análise ao DNA 
e não se vê ninguém. Mesmo sem descendência poderíamos considerar um salto de geração, mas só 
quando examinamos e conhecemos a mutação. 
Indivíduos heterozigóticos são aqueles que com certeza herdaram a mutação. 
 
 Simbologia de ter sido analisado. 
 
 
• Transmissão Autossómica Recessiva 
Na transmissão autossómica recessiva o alelo é tímido e só se manifesta quando tem outro ao lado. 
Apesar de afetar homens e mulheres, parece normalmente só afetar 1 geração. 
 
✓ Transmissão horizontal – indivíduos afetados numa fratria; 
✓ Indivíduo portador de um alelo mutado não manifesta, a característica 
(heterozigótico); 
✓ Indivíduos afetados têm, em geral, progenitores portadores assintomáticos 
(heterozigóticos) 
✓ Indivíduos afetados têm, em geral, descendentes que não são afectados mas que são 
portadores (heterozigóticos); 
✓ Indivíduos que não manifestam a característica têm, à partida um baixo risco de 
recorrência. 
 
 
 
Este pai é heterozigoto, tem um alelo normal e outro mutado. 
Porque é que a senhora tem ponto de interrogação? 
R: À partida os indivíduos heterozigóticos obrigatórios são os pais e os filhos dos 
indivíduos afetados. Não sabemos se ? é heterozigótico ou não, pois o facto da filha ser doente pode ser 
resultado de uma mutação . Caso um dos filhos homens fosse doente, a mãe seria obrigatoriamente 
doente porque a probabilidade de ambos serem resultado de um mutação é geneticamente impossível, 
ou seja mínimo. 
 
Eu sou irmão de um individuo afetado, qual é a probabilidade de eu ser heterozigoto? R: 2/3 
 
• Risco de Recorrência: os filhos de um casal de heterozigotos têm um risco de 1/4 (= 25%) de vir 
a manifestar a característica; 
 
• As uniões consanguíneas favorecem o aparecimento de indivíduos homozigóticos, 
especialmente se o alelo responsável pela característica for raro na população. Quanto mais 
raro o alelo mais se verifica a consanguinidade. 
Beatriz Mangas 2018/2019 
14 
 
Transmissão Autossómica Dominante Transmissão Autossómica Recessiva 
Característica expressa-se mesmo em 
heterozigotia 
Em média, ½ da descendência afetada 
Igual frequência e gravidade em ambos os sexos 
A idade paterna tem influência nas mutações de 
novo pela dificuldade de reparação dos erros da 
replicação 
Expressividade variável (existem saltos de geração 
e indivíduos portadores assintomáticos) 
Transmissão vertical (existem indivíduos afetados 
em todas as gerações) 
Característica expressa-se apenas em homozigotia 
Baixo risco para a descendência 
Igual frequência e gravidade em ambos os sexos 
----- 
 
 
Expressividade constante na família 
 
Transmissão horizontal 
 
Importância da consanguinidade 
 
 
• Transmissão ligada ao X Dominante 
- Afeta ambos os sexos 
- Descendência de uma mulher afetada: 
 50% afetada 
 25% sexo masculino 
 25% sexo feminino 
- Descendência de um homem afetado: 
 100% sexo masculino fenotipicamente normal (não há transmissão pai-filho) 
 100% sexo feminino afetado 
 cerca de 2x mais mulheres afetadas do que homens 
 a gravidade do fenótipo é muito superior no homem 
 
 
Nesta árvore, na 2ª geração podemos explicar este facto porque a mãe é doente e os homens têm todas 
as suas filhas doentes. Se o nr. 10 na última geração estivesse doente passava a ser uma transmissão 
autossómica dominante, só chegamos a esta conclusão depois de analisarmos toda a árvore, algo muito 
importante. 
 
Porque é que a gravidade no fenótipo do homem é sempre pior? 
Porque na mulher há 2X, e o homem só tem um X. A mulher não necessita de 2X, por exemplo no 
Sindrome de Turner só tem um que se expressa. A cada nova divisão celular das nossas células, há um X 
que se inativa aleatoriamente, tanto pode ser o X com o alelo mutado, ou aquele sem o alelo mutado, 
ou seja em 50% das células da mulher é o X sem alelo mutado que se está a expressar. Seisto fosse 
assim tão linear o fenótipo era sempre 50% mais favorável nas mulheres que nos homens. Inativação do 
cromossoma X nas mulheres é uma coisa nova e que ocorre a cada divisão celular das células somáticas, 
o centrómero de X inativo está mais descondensado, chamando-se a este fenómeno Lionização. 
 
 
 
Beatriz Mangas 2018/2019 
15 
 
• Transmissão ligada ao X Recessiva 
- Necessita de estar presente em homozigotia para se expressar, os homens só têm um X e é 
por isso, que é como se tivessem em homozigotia. O que acontece habitualmente é que as 
mulheres apenas são condutoras obrigatórias e os homens são doentes. 
- Afeta fundamentalmente o sexo masculino 
- As mulheres afetadas são, normalmente, homozigóticas 
- 50% mulheres portadoras 
- Mulher afetada: 
 0% filhas afetadas (porque herda o X do homem que não tem nada) 
 100% filhos afetados 
 
 
As condutoras obrigatórias podem ter ou não filhos doentes, sendo claramente as mães dos 
indivíduos afetados e as filhas dos homens doentes, a descendência feminina deste homem vai 
receber o seu único X mutado. 
 
• Transmissão Dominante Letal para o Sexo Masculino 
- Mulher afetada transmite a 50% das filhas 
- Todos os descendentes do sexo masculino vivos são normais 
- Grande percentagem de abortos 
 
 
• Transmissão Poligénica 
- Característica resulta do contributo de múltiplos genes (i.e., envolve apenas fatores 
genéticos); 
- Só depende da herança de vários alelos de predisposição para condicionar o fenótipo. 
- Muito rara (ex: dermatoglifos) 
 
 
• Transmissão Multifatorial 
- Resulta de interações complexas entre fatores de predisposição 
e exposição ambiental (genótipo + fatores ambientais); 
- Agregação familiar; 
- Indivíduos afetados têm mais alelos de predisposição em comum 
com os seus parentes do que com não parentes; 
- Parentes que partilhem alelos de predisposição podem apresentar fenótipos discordantes 
(não-penetrância devido aos fatores ambientais); (Está provado que as alterações lipídicas tem 
muito a ver com o exercício físico). 
- Doença (carácter) mais comum entre parentes próximos do que entre parentes afastados; 
- Risco de Recorrência (risco de voltar a acontecer): 
 - aumenta com o número de familiares atingidos; 
 - diminui com a diminuição do grau de parentesco; 
 - aumenta com a gravidade da malformação; 
Beatriz Mangas 2018/2019 
16 
 
 - se um dos sexos é mais atingido, o risco aumenta na geração seguinte quando o 
indivíduo afetado nesta geração pertence ao sexo menos atingido. 
 
 - Exemplos de Malformações (e respectivo sex ratio) 
 lábio leporino com ou sem fenda palatina ♂ (5:1) – caso seja um filho homem 
doente verificou-se o que era normal, quando isto acontece é raro que os filhos seguintes 
independente dos sexos não sejam doentes também. 
 fenda palatina ♀ (1,3:1) 
 pé equinovarus ♂ (2:1) (malformação em que o tarso não tem a forma normal, 
estando encavalitados em cima uns dos outros, parecendo o casco de um cavalo) 
 luxação congénita da anca ♀ (5,5:1) (Existe em maior quantidade nas mulheres 
porque estas têm sínfise púbica) 
 estenose pilórica ♂ (5:1) 
 cardiopatias congénitas 
 defeitos do tubo neural 
 
 - Exemplos de doenças comuns 
 diabetes tipo I 
 epilepsia 
 algumas psicoses 
 susceptibilidade à arteriopatia coronária nas hiperlipoprotinémias 
 
 Pergunta que costuma sair no exame teórico: Dê exemplo de várias condições multifatoriais. 
 
• Transmissão Materna de Mutações Mitocondriais 
Resulta de: 
- As mitocôndrias possuem um DNA próprio (mtDNA) -> todas as mitocôndrias do zigoto são 
originárias do óvulo materno; 
- Uma mutação no mtDNA materno é transmitida a toda a descendência da mulher, uma 
mutação no mtDNA paterno não. 
 
 
Atenção à árvore para não confundir com a autossómica dominante. 
 
Fatores condicionantes 
• Distribuição desigual das mitocôndrias nas células-filhas – 
expressão diferente de acordo com a proporção relativa de 
mitocôndrias com DNA normal e mutado nas células dos 
diferentes tecidos 
• homoplasmia – células com uma população “pura” 
de mitocôndrias (com mtDNA normal ou mutado) 
• heteroplasmia – células com uma mistura de 
populações de mitocôndrias (umas com mtDNA 
normal outras com mtDNA mutado). Ocorre 
aquando da cedência das mitocôndrias para as células filhas. 
• penetrância reduzida 
• expressão variável 
• pleiotropia 
Beatriz Mangas 2018/2019 
17 
 
 
 
 
 
Mosaicismo 
presença de, pelo menos, duas linhas celulares geneticamente 
diferentes mas provenientes de um único zigoto 
Somático – alteração ocorre na fase pós-zigótica, durante o 
desenvolvimento embrionário 
Germinal – a alteração ocorre na linha celular germinal de um 
indivíduo saudável, persistindo numa proporção dos gâmetas 
 
 
NOTA: 
Perante a presença de uma árvore temos de: 
- A característica que temos na nossa frente transmite-se de uma forma dominante ou 
recessiva? 
 Vê-se através das gerações, caso estejam todos os indivíduos afetados ou não. 
- Caso existam indivíduos afetados em todas as gerações a primeira coisa que temos de fazer é 
excluir a possibilidade de a característica ser de transmissão materna por alterações 
mitocondriais. (Vamos a um homem doente ou a mulher e vêm-se de à filhos ou filhas doentes, 
se o homem tiver descendência afetada não vai ser mitocondrial), agora passamos ao nível 
seguinte, já sabemos que é dominante, mas será ligada a um autossoma ou a um cromossoma 
x? 
 Vamos perguntar então, aos homens doentes (todos dessa família) como é a sua 
descendência e se em todos as suas filhas forem todas doentes e os filhos todos saudáveis, será 
dominante ligada ao cromossoma X. Se de repente houver um homem com um filho doente, 
mesmo que a maioria pareça ser dominante ligada ao X, já não o pode ser pois esse filho herda 
do homem o Y e não o X, por isso, essa árvore passou automaticamente a ser autossómica 
dominante. 
- Se a árvore não tiver nada a ver com o falado anteriormente e só houver homens afetados, 
trata-se de uma recessiva ligada ao cromossoma X. Se fosse ligado ao Y, estas têm todas uma 
característica muito importante é que os homens afetados têm de ter pais doentes, e neste 
caso temos filhos doentes com pais normais. Agora teríamos de dizer quais seriam as 
condutoras obrigatórias. 
- Não havendo nada disto, olhamos para a árvore com 5 gerações e só na geração 3 é que há 
indivíduos afetados e os pais desses indivíduos são aparentados (união consanguínea), trata-se 
assim de uma transmissão autossómica recessiva. Temos agora, de identificar os 
heterozigóticos obrigatórios, que serão os pais e os filhos dos indivíduos afetados. 
- Noutra árvore vemos os filhos das mulheres são todos doentes e os dos homens são todos 
afetados, sendo uma transmissão mitocondrial. 
 
(Depois temos de justificar segundo o que se encontra anteriormente) 
 
 
Exercício Família I 
Atente na árvore que se segue e verifique se é ou não de penetrância completa, se não for 
indique os saltos de geração e se for o caso indique na árvore com a simbologia apropriada. 
Muito Importante 
• uma doença mitocondrial não é sempre resultado de mutação no mtDNA 
• uma mutação no DNA nuclear num gene cuja expressão ocorra nas mitocôndrias 
causa uma doença mitocondrial mas pode ser transmitida pelo pai ou pela mãe (ou de 
novo) 
Beatriz Mangas 2018/2019 
18 
 
 
R: A característica parece transmitir-se de uma forma dominante (caso por exemplo da 
mitocondrial, não sendo esta dominante). A geração V não contaporque só tem 2 indivíduos. 
Vamos então, perguntar aos homens qual é a descendência e concluímos que não pode ser 
dominante ligada ao X porque temos um homem doente e uma mulher saudável. Não há saltos 
de geração, sendo autossómica dominante de penetrância completa. 
 
Exercício Família II 
 
Indique o salto de geração: É o IV, nr 2. 
Como se identifica o salto de geração IV? circulo com traço no meio. 
 
Penetrância -> afetados/ heterozigóticos = afetados/salto de geração + afetados 
A taxa de penetrância neste caso seria de 90%. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Beatriz Mangas 2018/2019 
19 
 
Aula 6- Coeficientes de consanguinidade e Cálculo de Risco 
 
Exercícios Cyrilic 
1. Construa as árvores genealógicas, a partir do texto seguinte, identifique o tipo de transmissão e 
justifique o seu raciocínio: 
Um casal veio à consulta: 
Tinha quatro filhos, dois rapazes mais velhos e o mais novo deles tinha a mesma doença que a 
sua mãe; duas raparigas mais novas, sendo a mais velha aparentemente saudável; 
➢ A senhora tinha três irmãos: 
Dois rapazes mais velhos, aparentemente saudáveis e uma irmã, mais velha que ela mas mais 
nova que os irmãos, que tinha a mesma doença que ela que, por sua vez, foi herdada do pai 
que ainda é vivo, assim como a sua mãe; 
➢ O irmão mais velho tem dois filhos: 
Um rapaz mais velho e uma rapariga mais nova 
 
 
Justificação do tipo de transmissão: O tipo de transmissão da árvore é dominante ligada ao X porque 
verifica-se que a descendia do homem não tem filhos doentes e as mulheres possuem homens e 
mulheres doentes. 
 
Cosanguinidade 
➢ Consanguíneo – diz-se de uma criança nascida de pais aparentados por extensão, pode falar-se 
de uma união consanguínea não se pode falar de pais consanguíneos mas, sim, de pais 
aparentados (têm um determinado grau de parentesco). Corresponde ao individuo 
propriamente dito filho de pais aparentados, ou seja, o que nasce de 2 irmãos, tia e sobrinho, 
primos direitos. Nunca se fala pais consanguíneos! 
 
Coeficiente de Cosanguinidade - F 
➢ Probabilidade que existe num par de cromossomas homólogos de dois alelos equivalentes a 
informação ser a mesma, porque os seus pais são aparentados, tendo antepassados em comum 
que transmitiram por ambos os ramos da família, aquele alelo/alelos. Não é mais que qual a 
proporção/probabilidade de naquele individuo no par de cromossomas homólogos haver a 
mesma informação. Não nos podemos esquecer que se esse alelo for alelo mutado, para uma 
patologia esse individuo é doente, pois estamos a falar de transmissão autossómica recessiva. 
 ex.: F do pai = ¼ F da mãe = ¼ 
-Qual é a probabilidade da informação ser a mesma? 
-Qual é a proporção de genes em comum que os pais têm? 
Falamos em consanguinidade em relação ao individuo que é filho de pais aparentados, falamos de 
parentesco em relação ao pais, sendo este sempre em relação aos indivíduos que são aparentados e o 
coeficiente de parentesco quer dizer de facto, a proporção de genes que têm em comum porque têm 
um ou mais antepassados em comum. 
 
Beatriz Mangas 2018/2019 
20 
 
F = n(1/2)p+m+1 
n – nº de antepassados em comum àquela união 
consanguínea e que diz respeito aquele individuo em 
específico. Ou é 1 ou 2 e excecionalmente 3 ou 4 (únicas 
hipóteses que podem existir) 
p – nº de gerações que contamos desde a união 
consanguínea que estamos a considerar até aos 
antepassados em comum que encontramos, do lado do 
pai. 
m - nº de gerações da mãe até ao(s) antepassado(s) comum(ns) (Não é obrigatório que o p seja igual ao m) 
 
Coeficiente de Parentesco - R 
➢ Proporção de genes comuns a dois indivíduos aparentados (i.e., com um antepassado comum), 
isto é, a probabilidade de dois indivíduos aparentados herdarem o mesmo alelo de um 
antepassado comum 
ex.: R =2 F = 2(1/4) = 2/4 = 1/2 
 
Exercícios cálculo do coeficiente de consanguinidade 
n= 1 p=0 m=1 
F = 1(1/2)0+1+1= ½ R= 2F = 2 x ¼ = ½ 
q 
n= 2 p=1 m=1 
F = 2(1/2)1+1+1= 1/8 R= 2F = 2 x 1/8 = ¼ 
 
n= 2 p=1 m= 1 
F = 2(1/2)1+1+1=(1/2)3 = 1/8 R= 2F = 2 x 1/8 = ¼ 
 
n= 2 p=2 m=1 
F = 2(1/2)2+1+1= 2(1/16)= 1/8 R=2F = 2x 1/8 = ¼ 
 
n=1 p=1 m=2 
F = 1(1/2)1+2+1= (1/2)4 =1/16 R=2F= 2x 1/16 = 1/8 
 
 
n=2 p=2 m=2 
F = n(1/2)2+2+1= 1/16 R=2F=2x1/16= 1/8 
 
 
= 
1/8 é a probabilidade de genes que partilham em 
comum, é metade porque cada um só dá metade do 
seu genoma 
 
n=2 p=3 m=3 
F = 2(1/2)3+3+1= 1/64 
R= 2x1/64=1/32 
 
EXCEÇÃO 
n=2 p=3 m=2 
F = 2(1/2)3+2+1=1/32 
R=2F=2x1/32=1/16 
 
n=4 p=2 m=2 
F = 4(1/2)2+2+1= 4(1/32)= 1/8 
R=2F = 2 x 1/8 = 1/4 
 
Beatriz Mangas 2018/2019 
21 
 
Probabilidade em Heterozigotia em T.A.R 
Nesta árvore só temos 4 certezas é que: 
- O indivíduo assinalado é doente e a probabilidade de ser 
heterozigoto é 0. 
- Os seus pais e filhos são heterozigóticos obrigatórios. 
- Os irmãos normais ou fenotipicamente normais deste individuo 
têm 2/3 de hipóteses de serem heterozigóticos. 
- Os filhos deste apenas têm probabilidade de 1/3 de serem 
heterozigóticos. (1/3 em relação a 2/3 é o dobro e é suposto porque só passa 1 
cromossoma ao filho). 
O cálculo é sempre feito a partir deste. A alelo normal e a é o alelo mutado. 
 
 
(Considerar h como a probabilidade de heterozigotia 
da população em geral) 
 a probabilidade de ocorrerem dois 
acontecimentos que se excluem é igual à soma das 
probabilidades de cada um ocorrer; 
 A probabilidade de ocorrerem dois 
acontecimentos independentes é igual ao produto 
das probabilidades de cada um ocorrer 
 
Cálculo de risco (de filho afetado) em T.A.R. 
Risco de filho afetado = produto das probabilidades de 
heterozigotia de cada um dos progenitores 
Risco= ¼ (heterogitoria do pai) x 2/3 (heterozigotia da mãe) x ¼ (filhos 
dos heterozigotos que podem ser doentes)= 2/48 = 1/24 
É considerado um grande risco, de ter a mesma patologia do tio 
R (heterozigotia) = heterozigotia do pai/2 + heterozigotia da 
mãe/2 = (1/4:2) + (2/3:2)= 2/3 
 
Exercícios cálculo risco de heterozigotia 
 
 
 
R= 1/16 x 2/3 x ¼ = 1/96 
 
 
 
 
 
 
Aa (AA) 
Um deles é heterozigótico de certeza 
½ 
 
½ 
 
½ 
 
¼ 
 
1/8 
 
 1/16 
 
Beatriz Mangas 2018/2019 
22 
 
 
 
 
R= ¼ x ½= 1/8 (só se multiplicam 2 fatores porque ele vai ser 
obrigatoriamente heterozigótico pelo pai) 
 
 
 
 
R= ½ x ½ x ¼ = 1/8 
Coeficiente de consanguinidade=não se pode calcular porque 
não há consanguíneos. 
(Quando omitimos um individuo é porque sabemos que a 
característica não passa por ele) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
½ 
 
½ 
 
½ 
 
1 1 
¼ 
 
Beatriz Mangas 2018/2019 
23 
 
Aula 7- Equilíbrio de Hardy-Weinberg 
 
➢ Objetivo 
Calcular a proporção de indivíduos numa população com os vários genótipos, a partir das frequências 
dos respetivos alelos – i.e, calcular as frequências genotípicas a partir das frequências alélicas e o 
inverso; É exatamente igual à demonstração matemática do binómio de Newton. 
 
➢ Método 
Supondo que: 
 
E que: 
p ⇔ frequência do alelo A 
q ⇔ frequência do alelo a 
p + q = 1 
 
- A frequência dos três genótipos é dada pelo desenvolvimento do binómio: 
(p+q)2 = p2 + 2pq +q2 
então: 
p2 + 2pq +q2 = 1 
p2 - frequência do genótipo AA 
2pq - frequência do genótipo Aa 
q2 - frequência do genótipo aa 
 
Exemplo: 
 
16% de pessoas afetadas 
48% de pessoas heterozigóticas 
36% de pessoas normais 
 
- Portadores= 0,48 permite-nos calcular o cálculo de risco 
- A frequência da doença é 0,16, fomos então calcular a 
probabilidade de cada alelo, se, f= 0,16= (aa) ⇔ 
a2=0,16⇔ a=√0,16 = 0,4 
- p + q= 1 ⇔ A + a= 1 ⇔ A + 0,4=1⇔A=0,6 
- AA= (0,6)2=0,36 ⇔ (Aa+aA) = 2(0,6x0,4) = 0,48 
 
- Sabendo a frequência dos alelos podemos determinar os possíveis portadores ou heterozigóticos. 
 
➢ Pressupostos que se têm de verificar 
o População suficientemente grande 
o Cruzamentos aleatórios (relativamente ao locus em causa) ⇔ panmixia 
o As frequências alélicas mantêm-se constantes ao longo do tempo (i.e., ao longo das gerações) se: 
o Não houver uma taxa de mutação considerável; 
o Indivíduos com qualquer genótipo forem capazes de se reproduzir e transmitir os genes – 
não houver selecção contra qualquer genótipo em particular; 
o Não exista migração significativa de grupos populacionais (de e para a população base) com 
frequências alélicas diferentes da população original; 
 
Alelo normal Alelo mutado 
Beatriz Mangas 2018/2019 
24 
 
➢ Fatores Condicionantes das frequências alélicas 
Estratificação – quando uma população contém um número de subgrupos que se mantiveram 
geneticamente separados, na sua grande maioria, durante os tempos mais recentes; 
Cruzamentos selecionados – consiste na escolha de parceiro (em termos reprodutivos) 
baseada na posse de um carácter particular; 
Consanguinidade 
Mutação 
Seleção – quando a posse de um dado genótipo altera a capacidade de sobrevivência do 
indivíduo e, portanto, a sua capacidade de transmitir o património genético à descendência; 
 
o Positiva – quando a selecção confere vantagem adaptativa (ex.: vantagem selectiva do 
heterozigoto); 
 
o Negativa – quando a selecção confere desvantagem adaptativa (ex.: selecção contra 
mutações com transmissão autossómica dominante); 
Deriva Genética – em grupos populacionais reduzidos e isolados, com um património genético 
pouco variado, pode verificar-se um aumento da frequência de alelos que conferem 
desvantagem (flutuação das frequências alélicas); 
 
Fluxo genético – migrações de grupos populacionais com frequências relativas diferentes das 
da população geral, de e para a população em equilíbrio. 
 
 
Exercícios 
1. Considere a árvore genealógica acima como sendo de uma família em que existe um indivíduo 
afectado com uma doença de transmissão A.R. 
 
 
 
1.1 Calcule o coeficiente de consanguinidade do caso índex. 
n= 2 p=2 m=2 
f= 2(1/2)2+2+1 =2 x (1/2)5= 1/16 (probabilidade de um a cada 16 genes terem o mesmo gene por 
serem primos direitos) 
 
1.2 Calcule o coeficiente de parentesco dos seus pais. 
R= 2 x 1/16 = 1/8 (proporção de genes comuns a dois indivíduos aparentados) 
 
1.3 Qual a probabilidade de heterozigotia de cada um dos indivíduos representados na árvore? 
Feito na árvore 
 
1.4 Numa próxima gravidez, qual o risco de recorrência desta doença, para o casal III-2 e III-4? 
R= 2/3 x ¼ x ¼ = 1/24 
 
2/3 
2/3 ¼ ¼ ¼ 
1/3 1/8 1/8 
½ ½ 
1 
1 
½ 
 
h 
½ 
 
(2/3):2+ (1/4) :2 = 11/24 
Beatriz Mangas 2018/2019 
25 
 
1.5 III-2 enviúva e casa com um indivíduo que não pertence a esta família. Sabendo que a 
frequência da doença na população é de 1/3600, calcule a probabilidade de este novo casal vir 
a ter um filho afetado. 
O homem tem 2/3 de probabilidade e da mulher não sabemos. 
f= 1/3600 ⇔ f= (aa) ⇔ a = √1/3600 ⇔ a =1/60 
A + a= 1 ⇔ A = 1 – 1/60 ⇔ A = 59/60 
2 pq (Aa + aA) = 2x 1x 1/60 = 1/50 
R= 2/3 x 1/30 x ¼ = 2/360= 1/180 
 
2. Um casal, cuja senhora tem uma irmã com uma síndrome genética, está preocupado com a 
possibilidade de um filho deles vir a desenvolver a mesma doença. Esta síndrome apresenta 
uma transmissão autossómica recessiva e tem, naquela população, uma incidência de 1/8100. 
2.1 Se o casal não for consanguíneo, qual o risco de o seu primeiro filho ser afetado? 
q2(aa)= 1/8100 = 1/90 
p + q= 1 ⇔ p= 1 –q = 1-1/90 =1 
2 pq = 2 x 1 x 1/90 = 1/45 (probabilidade do homem ser heterozigoto) 
 
R= 1/45x 2/3 x ¼ = 2/540 = 1/270 
 
2.2 Se eles forem primos direitos qual o risco de o seu primeiro filho ser afetado? 
R= ¼ x 2/3 x ¼= 2/48 = 1/24 
 2.3 Se a síndrome em causa tiver uma incidência de 1/2500, qual o risco de a criança ser afetada? 
q2= 1/2500 ⇔ q=1/50 
p= 1-1/50 = 1 
2pq = 2 x1 x 1/50 = 2/50 = 1/25 
R= 1/25 x 2/3 x ¼ = 1/150 
 
3. A acidúria glutárica tipo I (OMIM #231670) causa paralisia progressiva e lesões cerebrais. É 
muito comum na população Amish de Lancaster (E.U.A.), com uma incidência de 25% em 
recém-nascidos. 
3.1 Calcule a percentagem de recém-nascidos portadores; 
f= 0,25 ⇔ f= (aa) ⇔ a = √0,250 ⇔ a =1/2 
A + a= 1 ⇔ A = 1 – 1/2 ⇔ A = 1/2 
 
2 pq (Aa + aA)= 2x ½ x ½ = 2/4 = 1/2 
 
3.2 Calcule a percentagem de recém-nascidos que não possuem o alelo causador da doença. 
AA= (1/2)2=1/4 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A a 
A 
a 
AA 
Aa 
Aa 
aa 
Beatriz Mangas 2018/2019 
26 
 
Aula 8- Exercícios de Preparação para a frequência 
 
1. Numa determinada família, foi diagnosticada uma síndrome de MELAS a um dos seus 
membros de nome Jorge. A mesma patologia foi diagnosticada aos dois irmãos do senhor, 
um irmão (Carlos) mais novo e uma irmã (Paula), mais velha que os dois, bem como à sua 
mãe (Ana). Jorge tem uma filha aparentemente saudável, tal como a sua sobrinha, filha de 
Carlos. Paula é casada com Francisco e tem duas filhas, também afetadas. Os pais do Sr. 
Francisco, tal como ele, não manifestam a doença. 
 
a) Como seria a árvore genealógica elaborada com base na informação acima descrita. 
 
 
Zoom – anotation – caixa de texto onde quisermos 
 
 
 
 
 
b) Se Paula e Francisco tivessem um outro filho, o risco de este vir a ser afetado é elevado? 
Justifique. 
Esta transmissão é de tipo mitocondrial, sendo o risco para a descendência de 100 % , salvo se 
o indivíduo que nascer sofrer de heteroplasmia e possuir mais mitocôndrias normais que 
afetadas. 
 
 
2. A figura seguinte representa a história de uma família em que foi identificada uma patologia 
genética. 
 
a) Indique o tipo mais provável de transmissão genética que a patologia em causa segue nesta 
família. Justifique. 
Em função da árvore como so esta sexo masculino afetado não seria autossómica recessiva (1 
geração é afetada, o que não se verifica) o mais provável é ter acontecido o síndrome de Turner 
em (IV, 7), sendo uma transmissão autossómica recessiva, ligada ao cromossoma X. 
 
As mulheres condutoras são as: (III,2) (I,2) (II,2) e (III,9) 
 
b) Considere que o individuo IV-1 casa com uma senhora que não manifesta a característica. Se 
dessa união nascerem 4 crianças, duas do sexo feminino e duas do sexo masculino, qual a 
proporção esperada de indivíduos afetados. Justifique. 
Os filhos são saudáveis e as filhas são portadoras, condutoras obrigatórias. 
 
Se a senhora fosse condutora, a proporção seria de senhoras, uma doente e outra portadora e 
os homens seria um doente ou outro normal. 
 
Beatriz Mangas 2018/2019 
27 
 
 
3. Considere as seguintes árvore genealógicas: 
 
 
a) Calcule o coeficiente de parentesco dos indivíduos III-1 e III-2 da família A. 
n= 4 p=2 m=2 
f= 4(1/2)2+2+1= 2/16 = 1/8 
R= 2F = 2 x 1/8 = ¼ 
 
 
b) Indique se o risco do individuo IV-1 da família A vir a ser homozigótico para um alelo herdado 
de ambos os progenitores, é menor, igual ou maior que o individuo IV-1 da família B. 
Demonstre o seu raciocínio. 
O risco é maior quanto maior for a quantidade de alelos em comum, temos por isso, de calcular 
o parentesco da família B: 
R (B)= 1/8 
 
O risco na família A é o dobro da família porque o número de alelos em comum na família A é o 
dobro da B. E sendo a consanguinidade, def., como é o dobro é a probabilidade de ser doente. 
 
 
Beatriz Mangas 2018/2019 
28 
 
Aula 9/10 - Análise Citogenética 
Ø Citogenética 
Estudo dos cromossomas, ao nível do número, da estrutura e da transmissão; 
Citogenética clínica permite analisar as alterações cromossómicas que estão na base de determinadas 
patologias genéticas - cromossomopatias. 
atingem cerca de 20%de todas as gestações; 
 ~50% abortos espontâneos de 1º trimestre 
 ~2% fetos de mulheres com idade ≥35 anos 
 ~1% nados-vivos 
 défice intelectual e/ou deficiências físicas incapacitantes 
 
 
Principais indicações clínicas para análise citogenética: 
• Problemas no início do crescimento e desenvolvimento 
• Nados-mortos e morte neo-natal 
• Problemas de fertilidade 
• História familiar de anomalia cromossómica 
• Neoplasia 
 
 
1. efectua-se a partir de células cultivadas, cuja divisão é interrompida em metafase; 
2. as células são, depois, sujeitas a um choque hipotónico (para libertar os cromossomas) e 
fixadas; 
3. a suspensão é espalhada em lâminas de vidro que são, depois, tratadas com corantes 
específicos; 
 
 
Ø Coloração (Banding) 
Permite identificar e distinguir os cromossomas; 
A base molecular dos diferentes métodos envolve a composição em bases nucleotídicas, proteínas 
associadas e organização funcional. 
 
Bandas cromossómicas: 
 refletem a organização funcional do genoma que regula a replicação do DNA, reparação, 
transcrição e recombinação genética 
 grandes estruturas de DNA com cerca de 5 a 10 megabases e podem conter centenas de genes 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Beatriz Mangas 2018/2019 
29 
 
Ø Classificação dos Cromossomas 
 
 
Ø Tipos de Alterações Cromossómicas 
 Constitucionais - presentes desde o embrião (origem: pré- ou pós-zigótica) 
 Adquiridas - consequência de processo carcinogéneo 
 Numéricas - alteração do número normal (2n) de cromossomas de origem: não-disjunção 
meiótica (gâmetas) parental 
 Estruturais - alteração da morfologia dos cromossomas 
 Mosaicismos - quando as células de um tecido, ou os tecidos de um indivíduo, possuem 
diferentes constituições cromossómicas e por mecanismo: não-disjunção mitótica pós-zigótica 
 
Ø Anomalias Cromossómicas 
O fenótipo resultante depende de vários fatores: 
 tipo de anomalia 
 quantidade de material envolvida 
 tipo de material envolvido (eucromatina / heterocromatina) 
 qual o cromossoma em causa 
 
Ø Anomalias Cromossómicas Numéricas 
Nº de cromossomas é múltiplo exato do nº haplóide (n) 
 Triploidia (3n) - falha de uma das divisões da formação do espermatozóide ou menos 
frequentemente na maturação do ovócito (69,XXX ou 69,XXY) 
 Tetraploidia (4n) - falha na conclusão de uma divisão numa fase inicial do zigoto (92,XXXX ou 
92,XXYY) e alteração cromossómica mais frequente (20%) em abortos espontâneos 
 
Ganho ou perda de um dos cromossomas de um par - aneuploidia 
 monossomia -> 2n-1; trissomia -> 2n+1; etc.; 
 alterações cromossómicas mais comuns (trissomias 21, 18 e 13 e monossomia X � ~75% do 
total); 
 mecanismo mais comum: não-disjunção meiótica parental; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
M T
ANEUPLOIDIAS 
Beatriz Mangas 2018/2019 
30 
 
Ø Anomalias Cromossómicas Estruturais Desequilibradas 
o Deleção 
Perda de uma região cromossómica; 
Terminal – envolve apenas um ponto de quebra cromossómico, sendo esta no braço curto 
ou no braço longo. 
Intersticial - envolve dois pontos de quebra cromossómicos 
 
Microdeleções (deleção abaixo do limite do cariótipo) 
- muito pequenas (abaixo do limite de resolução da análise citogenética) 
- detetáveis por FISH (fluorescence in situ hybridization) 
 - 2 etiologias possiveis: 
 Dissomia uniparental- um gameta sofreu a não disjunção do 15 e o outro gâmeta 
faz resgate do 15, para todos os efeitos herdou dois 15 do mesmo progenitor. 
exs: S. Prader-Willi (ocorre na mulher) /Angelman (ocorre no homem) (pessoas com palato ogival e as 
crianças têm muitos problemas de ortodôncia, entre outros) , S. DiGeorge, S. Williams 
 Inprinting- corresponde à metilação do gene. 
 
 
o Duplicação (12345567) 
Podem ser diretas ou invertidas do braço curto ou longo 
Quando uma região cromossómica está representada em dobro 
Pode ter origem num crossing-over desigual 
Mais comum que a deleção (e, em regra, menos prejudicial) 
 
 
 
o Cromossoma marcador (cromossoma supranumerário diminuto) 
Cromossomas muito pequenos não identificados 
 
o Cromossoma em anel (ocorrem 2 deleções) 
Formam-se quando um cromossoma sofre duas quebras nos telómeros e ambas as 
extremidades se reunem numa estrutura de anel 
É um tipo de deleção em que se perdem ambas as extremidades; as extremidades resultantes 
unem-se, por serem instáveis, formando uma estrutura circular 
Poder-se-á replicar se tiver um centrómero 
 
 
o Isocromossoma (cariótipos do mais desequilibrados possíveis) 
Quando falta um dos braços do cromossoma e o outro está duplicado como se fosse uma 
imagem no espelho. 
Centrómero divide-se transversalmente. 
mecanismo: divisão anómala do centrómero aquando da divisão celular, separando-se os dois 
braços em vez dos cromatídeos. Origina 3 braços longos e apenas 1 curto. 
 
o Cromossoma dicêntrico 
Quando um cromossoma possui dois centrómeros. 
Mecanismo: dois segmentos cromossómicos, cada um com o seu centrómero, fundem-se pelas 
extremidades, perdendo-se os respetivos fragmentos acêntricos. 
Poder-se-á transmitir se um dos centrómeros ficar inativo (ou se ambos se sincronizarem aquando da 
divisão celular). 
 
Ø Anomalias Cromossómicas Estruturais Equilibradas 
Anomalias sem perda ou ganho de material, pessoas com fenótipo normal 
Beatriz Mangas 2018/2019 
31 
 
o Inversões (inv) 
Resulta da quebra de um cromossoma em dois pontos, com rotação do segmento entre 
eles e posterior reunião 
Pericêntrica – envolve os dois braços do cromossoma e, consequentemente, o 
centrómero (á volta deste) 
Paracêntrica - envolve apenas um dos braços do cromossoma e não o centrómero. 
 
 
o Translocações recíprocas 
Resulta da quebra de cromossomas e troca recíproca de segmentos 
Não provoca obrigatoriamente fenótipo anormal, mas pode levar à formação de gâmetas 
desequilibrados = maior risco de descendência anormal 
 
 
o Translocações robertsonianas (não implicam fenótipo alterado) 
Envolvem dois cromossomas acrocêntricos que se fundem próximo da região do 
centrómero, com perda dos braços curtos 
Pode levar à formação de gâmetas desequilibrados e consequentemente a descendência 
anormal 
ex.: trissomia 21 por translocação entre o cromossoma 21 e outro acrocêntrico (cerca de 5% 
casos de S. Down) 
 
o Inserções 
Tipo de translocação não recíproca, que envolve três quebras cromossómicas 
Um dos cromossomas apresenta duas quebras intersticiais e o segmento delecionado 
insere-se no meio de uma quebra de um outro cromossoma 
 
 
 
Cariograma – disposição sistematizada dos cromossomas, 
preparada por desenho, imagem digital ou fotografia 
 
Cariotipo – utilização da nomenclatura para descrever o 
complemento cromossómico, normal ou anormal, constitucional 
ou adquirido, de um indivíduo, tecido ou linha celular 
 
Ideograma – representação gráfica de um cariotipo 
 
 
Ø Regras de Numenclatura 
46, X_ -> nº de cromossomas seguida da constituição dos cromossomas sexuais 
Alterações dos cromossomas sexuais indicadas antes das dos autossomas; 
Alterações indicadas por ordem numérica dos cromossomas envolvidos; 
Em caso de mosaicismo (mais que uma linha cromossómica com vários cariotipos no mesmo 
individuo), a linha celular normal vem indicada no fim; 
Perdas ou ganhos de cromossomas = indicadas por - ou + 
45,X -> monossomia X (síndrome de Turner) 
47,XXX -> trissomia X 
 
 
 
 
 
 
Beatriz Mangas 2018/2019 
32 
 
Ø Abreviatura e Sinais 
 
. dn – de novo 
 
Ø Síndrome de Down 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
47 cromossomas- anomalia numérica 
46 cromossomas – anomalia estrutural 
 
Há inserção baixa dos pavilhões auriculares ou possuem prega palmar única (sinal minor da trissomia 
21, pode ocorrer em indivíduos normais) 
 
 
A trissomia 18 possui uma mão característica, visível ainda nas ecografias. 
 
 
Beatriz Mangas 2018/201933 
 
Ø Transmissão de anomalias cromossómicas (translocações equilibradas) 
 
Ø Mecanismos de transmissão de translocações equilibradas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
EXERCíCIOS 
1. Aquando duma não-disjunção meiótica, qual(is) a(s) diferença(s), na formação de gâmetas, se o 
acontecimento ocorrer na primeira ou na segunda divisão meiótica? 
- Se ocorrer na 1ª divisão, todos os gâmetas e consequentes zigotos formados são 
anormais (os gâmetas são dissómicos ou são nulissómicos e os zigotos serão trissómicos 
ou monossómicos, respetivamente); 
- Se ocorrer na 2ª divisão, formam-se gâmetas normais, dissómicos e nulissómicos (e, 
zigotos normais, trissómicos e monossómicos, respetivamente). 
 
 
2. Observe os seguintes cariotipos. Para cada um deles, indique correctamente o tipo de anomalia 
e escreva-os na forma mais completa: 
a) 46,XX,del(5)(q13) 
deleção terminal do braço longo do cromossoma 5; 
46,XX,del(5)(q13®qter) 
46,XX,del(5)(pter®q13:) 
 
b) 46,XX,del(5)(q13q33) 
deleção intersticial do braço longo do cromossoma 5 
46,XX,del(5)(pter®q13::q33®qter) 
 
c) 46,XX,dup(1)(q22q25) 
Individuo do sexo feminino, com uma anomalia cromossómica estrutural desequilibrada, 
duplicação direta do braço longo do cromossoma 1 com quebra das bandas q22 à q25 
Beatriz Mangas 2018/2019 
34 
 
Fenótipo anormal 
46,XX,dup(1)(pter®q25::q22®qter) 
 
d) 46,XY,dup(1)(q25q22) 
Individuo do sexo feminino, com uma anomalia cromossómica estrutural desequilibrada, 
duplicação invertida da região entre as bandas q22 e q25 do cromossoma 1 
Fenótipo anormal 
46,XY,dup(1)(pter®q25::q25®q22::q25®qter) 
 Ou 
46,XY,dup(1)(pter®q22::q25®q22::q22®qter) 
 
e) 46,XX,inv(3)(q21q26.2) 
Individuo do sexo feminino, com uma anomalia cromossómica estrutural equilibrada, 
inversão paracêntrica do braço longo do cromossoma 3 
46,XX,inv(3)(pter®q21::q26.2®q21 ::q26.2®qter) 
 
f) 46,XY,inv(3)(p13q21) 
Individuo do sexo masculino, com uma anomalia cromossómica estrutural equilibrada, 
inversão pericêntrica do braço longo do cromossoma 3, entre a banda p13 ( braço curto) e 
a banda q21 (braço longo) 
46,XY,inv(3)(pter®p13::q21®p13::q21®qter) 
 
g) 46,XY,i(17)(q10) 
Individuo do sexo masculino, com uma anomalia cromossómica estrutural desiquilibrada, no 
isocromossoma do braço longo do cromossoma 17 
46,XY,i(17)(qter®q10::q10®qter) 
 
h) 46,XX,i(18)(p10) 
Individuo do sexo feminino, com uma anomalia cromossómica estrutural desiquilibrada, no 
isocromossoma do braço curto do cromossoma 18 
46,XX,i(18)(pter®p10::p10®pter) 
 
i) 46,XY,t(2;5)(q21;q31) 
translocação recíproca e aparentemente equilibrada entre o braço longo do cromossoma 2 
(q21) e o braço longo do cromossoma 5 (q31); 
46,XY,t(2;5)(2pter®2q21::5q31®5qter;5pter®5q31::2q21®2qter) 
 
j) 46,XY,r(7)(p22q36) 
Cromossoma 7 em anel entre p22 e q36. Os segmentos distais foram delecionados. 
46,XY,r(7)(::p22®q36::) 
 
k) 46,XY,t(1;8)(q22;p12) 
Individuo do sexo masculino, com uma anomalia cromossómica estrutural equilibrada, 
translocação reciproca entre o braço longo do cromossoma 1 e o braço curto do 
cromossoma 8. 
Fenótipo normal 
46,XY,t(1;8)(1pter®1q22::8p12®8pter; 
 1pter®1q22::8p12®8qter) 
 
 
 
 
 
Beatriz Mangas 2018/2019 
35 
 
Aula 11 - Exercícios Citogenética 
 
1. Qual o tipo de gâmetas formados se uma oogónia sofrer não disjunção na 1ª metade da 
meiose, para o cromossoma 21? 
2X 22,X,-21 
2X 24,X,+21 
 
1.1. E qual o tipo de zigoto se houver fecundação com um gâmeta masculino normal? 
X 23,Y 
 
NOTA: As transmissões robertsunianas só são equilibradas quando existe 45. 
2. Escreva os seguintes cariótipos na forma completa, indique qual o tipo de anomalia 
cromossómica e possível fenótipo. 
a) 46,XY,inv(10)(pter®q21.2::q25.2®q21:2::q25.2®qter 
46,XY,inv(10)(q21.2q25.2) 
 
b) 46,XX,t(3:10)(3pter®3q27::10p14®10pter,3qter®3q27::10p14®10qter) 
 
3. Explique sucintamente, qual o objetivo que queremos atingir, ao efetuarmos cariótipos de alta 
resolução (sincronização das culturas celulares). 
 
 
4. Indique: 
a) Qual o tipo de gâmetas formados se uma oogónia sofrer não disjunção na segunda mitose 
da meiose para o cromossoma 13. 
 
b) E qual o tipo de zigoto se houver fecundação com um gâmeta masculino normal? 
 
5. Caracterize: 
a) 46,XY,inv(5)(p13.2;q33.2) 
Individuo do sexo masculino portador de uma anomalia cromossómica estrutural 
equilibrada, inversão pericêntrica no cromossoma 5 com pontes de quebra respetivas em 
q12,3 e q33,2 
46,XY,inv(5)(pter®p.13.2::q.33.2®p.13.2::q.33.2®qter) 
 
b) 46,XX,i(16)(p10) 
Individuo do sexo feminino portador de uma anomalia cromossómica estrutural 
desequilibrada: isocromossoma do braço curto do cromossoma 16. 
46,XX,i(16)(pter®p10:: p10®pter) 
 
c) 46,XY,dup(8)(q22,q13) 
Individuo do sexo masculino portador de uma anomalia cromossómica estrutural 
desequilibrada: duplicação invertida no cromossoma 8 com pontos de quebra em q22 e q13. 
46,XY,dup(8)(pter®q13::q22®q.13::q13®qter) 
 (pter®q22::q22®q13::q22®qter) 
 
6. Observe os seguintes cariótipos: 
1. 46,XX 
2. 46,XY,t(2;3)(q31;q26.1)mat 
3. 46,XY 
4. 47,XXY 
Beatriz Mangas 2018/2019 
36 
 
5. 46,XY,rob(15;21)(q10;q10) 
6. 45,XY,rob(15;21) 
7. 47,XX+18 
8. 47,XY+21 
9. 46,XY,inv(4)(p14q22)(q10;q10) 
10. 46,XX,i(19)(q10) 
11. 47,XX+mar (cromossoma supranumerário) 
12. 46,XX,del(5)(q34) 
13. 45,X 
14. 47,XXX 
 
6.1. Dos cariótipos que se apresentam, indique: 
6.1.1. Quais os que aparentemente apresentam um complemento cromossómico 
equilibrado. 
Cariótipo normal e anomalia cromossómica estrutural equilibrada= 1;2;3;6;9 
6.1.2. Quais os que comprovadamente foram herdados. 
2;5 e 9 
6.1.3. Quais os que apresentam anomalias cromossómicas estruturais aparentemente 
equilibradas. 
2,6 e 9 (todos os da 7.1.1 exceto os com cariótipo normal 
6.1.4. Quais os que apresentam anomalias cromossómicas desequilibradas. 
4;5;7;8;10;11;12;13 e 14 
6.1.5. Quais os que lhe sugerem uma síndrome cromossómica conhecida. Cite-as. 
4-Kleinfelter; 5-Down; 7-Ed.; 8-Down; 13-Turner; 14-Trissomia X ou Triplo X 
 
6.2. Caracterize 
6.2.1. Em relação ao cariótipo 2: 
Indivíduo do sexo masculino portador de uma anomalia cromossómica estrutural 
equilibrada correspondente a uma transmissão recíproca com pontes de quebra, 
nos braços longos q31 e q26,1. Esta anomalia é herdada da mãe. 
46,XY,t(2;3)(2pter®2q31:3q26.1®3qter; 3pter ®3q26.1::2q31®2qter)mat 
 
6.2.2. Em relação ao cariótipo 9: 
Indivíduo do sexo masculino portador de uma anomalia cromossómica estrutural 
equilibrada correspondente a uma inversão pericêntrica. O cromossoma 4 com 
pontes de quebra respetiva em p14 e q22, herdado da mãe. 
46,XY,inv 
 
7. Considere os cariótipos. Caracterize corretamente a anomalia, escrevendo da forma mais 
completa o fenótipo. 
a) 46,XY,i(12)(p10) 
Individuo do sexo masculino portador de uma anomalia cromossómica estrutural 
desequilibrada. Isocromossoma do braço curto do cromossoma 12. 
Fenótipo anormal 
46,XY,i(12)(pter®p10::p10®pter) 
 
b) 46,XY,rob(14;21)(q10;q10) 
Individuo do sexo feminino portador de uma anomalia cromossómica estrutural equilibrada. 
Translocação robertsuiana entre o cromossoma 14 e 21. 
Fenótipo Normal 
45,XY,rob(14;21)(14qter®14q10::21q10®21qter) 
B1) Este indivíduo casou-se e teve descendência feminina com síndrome de Down 
 46,XX,rob(14;21)(q10;q10)pat 
Beatriz Mangas 2018/2019 
37 
 
c) 46,XX,dup(2)(q25q21) 
Individuo do sexo feminino, portador de uma anomalia cromossómica estrutural 
desequilibrada. Duplicação inversa/invertida do braço longo do cromossoma 2 com pontos 
de quebra em q25 e q21. 
Fenótipo anormal 
46,XX,dup(2)(pter®q25::q25®q21::q25®qter) 
 q21::q25®q21::q21 
 
d) 46,XY,dup(2)(q21q25) 
Individuo do sexo masculino portador de uma anomalia cromossómica estrutural 
desequilibrada com duplicação direta do braço longo do cromossoma 2 com pontos de 
quebra em q21 e q25. 
46,XY,dup(2)(pter®q25::q21®qter) 
 
8. Indique o cariótipofeminino de S. Patão (trissomia livre) 
47,XX,+13