APG-15 Cicatrização

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Cicatrização 
Entender o processo de inflamação aguda (porque e como ocorre)
Compreender o processo de reparo tecidual (célula/cicatrização)
Os Fenômenos da Inflamação
A inflamação é uma síndrome que se apresenta com alterações imunológicas, bioquímicas e fisiológicas, produzindo no local agredido aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular, recrutamento leucocitário e liberação de mediadores químicos pró-inflamatórios. Traduz uma resposta do organismo a um agente agressor, podendo ser esse: micro-organismos, parasitas, agentes químicos ou físicos, reações imunológicas, ou mesmo células danificadas, geralmente necróticas. Consiste em respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e reações sistêmicas, sendo as primeiras mais características, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos nos tecidos extravasculares. Isso se traduz como edema, dor, vermelhidão, calor e perda da função, sinais conhecidos como flogísticos.
Dessa forma, a inflamação é um mecanismo de defesa que visa cessar a causa inicial da lesão celular e as consequências de tal lesão. Logo, o processo inflamatório cessa quando os agentes agressores e os mediadores que foram secretados são destruídos. Esse processo pode ser dividido em agudo ou crônico. Inflamação aguda quando se inicia rapidamente, com ação curta, tendo como principais características o edema e a migração de leucócitos (neutrófilos). Inflamação crônica tem como características uma maior duração, presença de linfócitos e macrófagos, proliferação de vasos, fibrose e necrose.
Inflamação Aguda https://www.youtube.com/watch?v=qS4FrVsBjxU 
Resposta imediata a um agente nocivo, onde há um recrutamento dos mediadores químicos do hospedeiro ao local da lesão.
As alterações vasculares decorrentes da inflamação visam facilitar o movimento de proteínas plasmáticas e células sanguíneas da circulação para o local da lesão ou infecção. As principais alterações são vasodilatação, aumento da permeabilidade da microcirculação, estase e migração leucocitária que alteram o fluxo e o calibre vascular. Eventos celulares também ocorrem para que haja extravasamento de leucócitos e fagocitose do agente nocivo.
A reação, ou processo inflamatório o qual é desencadeada nos tecidos vascularizados que sempre danifica as células, e está intimamente associada com o processo de reparo tecidual. Usualmente os agentes flogógenos desencadeadores de lesão celular e promovem os fenômenos irritativos nos tecidos, por meio da liberação, nos mesmos, de moléculas sinalizadoras de agressão (alarminas), provenientes do agente flogógeno e próprias do tecido, que, por seu lado, levam ao surgimento dos fenômenos alterativos, que, em sentido amplo, compreendem as alterações teciduais vasculares e exsudativas (fenômenos vasculares e exsudativos), as degenerações e as necroses, e os fenômenos produtivos, resolutivos e reparativos. Em determinadas condições a reação inflamatória pode intensificar os danos teciduais, deixando sequelas, ou levar à morte, pelo grave comprometimento da função de órgãos vitais (encéfalo, coração, pulmões, rins) ou pelas repercussões sistêmicas, como o estado de choque, caracterizado pela insuficiência circulatória sistêmica aguda em manter a pressão arterial suficiente para a perfusão sanguínea dos órgãos vitais, levando à hipóxia generalizada.
 As Características da Inflamação Aguda
● Curta duração (minutos, horas, poucos dias).
● Exsudação de fluido e proteínas do plasma (>3g%) para o interstício tissular.
● Emigração leucocitária dos vasos para o interstício.
● Predomínio de neutrófilos na fase inicial, nas primeiras 24 horas, nas inflamações desencadeadas pela maioria dos agentes flogógenos, pela ação de citocinas e quimosinas liberadas por macrófagos e células dendríticas residentes, ativadas, nos tecidos com lesão. Depois das 48 horas, os monócitos, ativados como macrófagos M1 (pró-inflamatórios), passam a ser os dominantes no sítio inflamatório. Nas inflamações decorrentes de infecções virais ou por microbactérias, por exemplo, predominam os linfócitos, plasmócitos, monócitos e macrófagos. Os neutrófilos também podem estar presentes nas inflamações crônicas de longa duração como, por exemplo, na osteomielite bacteriana crônica, em pneumonites crônicas, etc. Nas inflamações relacionadas com reações de hipersensibilidade predominam os eosinófilos, mastócitos e basófilos, como, por exemplo, na asma brônquica, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, reações de anafilaxia, etc. Os eosinófilos estão também presentes em parasitoses (helmintíases) e os basófilos nos sítios de picada na pele por ácaros. Nos tecidos com necrose, após cerca de 48 horas, o infiltrado infamatório com neutrófilos é substituído por monócitos e macrófagos.
 
Os Eventos da Inflamação Aguda
• Vasoconstrição arteriolar passageira.
• Vasodilatações arteriolar e capilar, associadas com o aumento da velocidade do fluxo sanguíneo regional.
• Aumento da permeabilidade vascular, que, em conjunto com a redução da velocidade do fluxo sanguíneo, favorecem, respectivamente, a exsudação e a estase, promovendo o edema intersticial e a redução acentuada ou a parada do fluxo sanguíneo local.
• Marginação leucocitária, onde os leucócitos ativados entrando em contato com o endotélio, também ativado, são estimulados a saírem da luz vascular para o interstício tecidual, caracterizando a diapedese (predominantemente na região da vênula).
 
Os Cinco Sinais Clássicos, Cardinais, da Inflamação Aguda
• Tumor = Edema e Infiltração leucocitária 
• Rubor = Vasodilatação 
• Calor = Aumento da velocidade do fluxo sanguíneo 
• Dor = Mediadores químicos
CICATRIZAÇÃO 
A cicatrização de feridas consiste em perfeita e coordenada cascata de eventos que culminam com a reconstituição tecidual. O processo cicatricial é comum a todas as feridas, independe do agente que a causou. É sistêmico e dinâmico e está diretamente relacionado às condições gerais do organismo
O processo de cicatrização é dividido didaticamente em três fases: inflamatória, proliferação ou granulação e remodelamento ou maturação. O colágeno é a proteína mais abundante no corpo humano e também é o principal componente da matriz extracelular dos tecidos. Estrutura-se numa rede densa e dinâmica resultante da sua constante deposição e reabsorção. O tecido cicatricial é resultado da interação entre sua síntese, fixação e degradação. Existem várias maneiras de avaliar a cicatrização das feridas. Os métodos mais utilizados atualmente são a tensiometria, a densitometria e morfometria do colágeno, a imunoistoquímica e, mais recentemente, a dosagem de fatores de crescimento.
Fase Inflamatória
Esta fase se inicia imediatamente após a lesão, com a liberação de substâncias vasoconstritoras, principalmente tromboxana A2 e prostaglandinas, pelas membranas celulares. O endotélio lesado e as plaquetas estimulam a cascata da coagulação. As plaquetas têm papel fundamental na cicatrização. Visando a hemostasia, essa cascata é iniciada e grânulos são liberados das plaquetas, as quais contêm fator de crescimento de transformação beta - TGF-β (e também fator de crescimento derivado das plaquetas [PDGF], fator de crescimento derivado dos fibroblastos [FGF], fator de crescimento epidérmico [EGF], prostaglandinas e tromboxanas), que atraem neutrófilos à ferida11. O coágulo é formado por colágeno, plaquetas e trombina, que servem de reservatório protéico para síntese de citocinas e fatores de crescimento, aumentando seus efeitos. Desta forma, a resposta inflamatória se inicia com vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, promovendo a quimiotaxia (migração de neutrófilos para a ferida).
Neutrófilos são as primeiras células a chegar à ferida, com maior concentração 24 horas após a lesão. São atraídos por substâncias quimiotáticas liberadas por plaquetas. Os neutrófilos aderem à parede do endotélio mediante ligação com as selectinas (receptores de membrana). Neutrófilos produzem radicais livres que auxiliam na destruição bacteriana e são gradativamentesubstituídos por macrófagos11.
Os macrófagos migram para a ferida após 48 - 96 horas da lesão, e são as principais células antes dos fibroblastos migrarem e iniciarem a replicação. Têm papel fundamental no término do desbridamento iniciado pelos neutrófilos e sua maior contribuição é a secreção de citocinas e fatores de crescimento, além de contribuírem na angiogênese, fibroplasia e síntese de matriz extracelular11, fundamentais para a transição para a fase proliferativa.
Fase proliferativa
A fase proliferativa é constituída por quatro etapas fundamentais: epitelização, angiogênese, formação de tecido de granulação e deposição de colágeno. Esta fase tem início ao redor do 4º dia após a lesão e se estende aproximadamente até o término da segunda semana. A epitelização ocorre precocemente. Se a membrana basal estiver intacta, as células epiteliais migram em direção superior, e as camadas normais da epiderme são restauradas em três dias. Se a membrana basal for lesada, as células epiteliais das bordas da ferida começam a proliferar na tentativa de restabelecer a barreira protetora32.
A angiogênese é estimulada pelo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), e é caracterizada pela migração de células endoteliais e formação de capilares, essencial para a cicatrização adequada.
A parte final da fase proliferativa é a formação de tecido de granulação. Os fibroblastos e as células endoteliais são as principais células da fase proliferativa. Os fibroblastos dos tecidos vizinhos migram para a ferida, porém precisam ser ativados para sair de seu estado de quiescência. O fator de crescimento mais importante na proliferação e ativação dos fibroblastos é o PDGF12. Em seguida é liberado o TGF-β, que estimula os fibroblastos a produzirem colágeno tipo I e a transformarem-se em miofibroblastos, que promovem a contração da ferida.
Entre os fatores de crescimento envolvidos no processo cicatricial podem ser citados o PDGF, que induz a proliferação celular, a quimiotaxia e a síntese matricial; o fator epidérmico, que estimula a epitelização; o fator transformador alfa, responsável pela angiogênese e pela epitelização; o fator fibroblástico, que estimula a proliferação celular e angiogênese e o fator transformador beta, responsável pelo aumento da síntese matricial.
Fase de maturação ou remodelamento
A característica mais importante desta fase é a deposição de colágeno de maneira organizada, por isso é a mais importante clinicamente. O colágeno produzido inicialmente é mais fino do que o colágeno presente na pele normal, e tem orientação paralela à pele. Com o tempo, o colágeno inicial (colágeno tipo III) é reabsorvido e um colágeno mais espesso é produzido e organizado ao longo das linhas de tensão. Estas mudanças se refletem em aumento da força tênsil da ferida. A reorganização da nova matriz é um processo importante da cicatrização. Fibroblastos e leucócitos secretam colagenases que promovem a lise da matriz antiga. A cicatrização tem sucesso quando há equilíbrio entre a síntese da nova matriz e a lise da matriz antiga, havendo sucesso quando a deposição é maior. Mesmo após um ano a ferida apresentará um colágeno menos organizado do que o da pele sã, e a força tênsil jamais retornará a 100%, atingindo em torno de 80% após três meses.
Miofibrolocitos- força de retração invisível 
Presença de actina e miosina 
REFERÊNCIAS: Cicatrização de feridas- 2012
Inflamação aguda e crônica
por veridiano- 2017
Inflamação e reparo- departamento de patologia da UFRJ- 2020