MHC II

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LIGAÇÃO DE PEPTÍDEOS A 
MOLÉCULAS DO MHC 
CARACTERÍSTICAS DAS INTERAÇÕES 
PEPTÍDEO-MOLÉCULA DE MHC 
As moléculas do MHC apresentam 
ampla especificidade para ligação 
peptídica, contrastando com a 
especificidade fina do reconhecimento 
antigênico pelos receptores 
antigênicos dos linfócitos. Em outras 
palavras, um único alelo do MHC (p. 
ex.: HLA-A2) pode apresentar 
qualquer um dentre muitos peptídeos 
diferentes para as células T, contudo 
uma única célula T reconhecerá 
apenas um desses numerosos 
complexos HLA-A2/peptídeo 
possíveis. 
I: Cada molécula de MHC de classes I 
ou II tem uma única fenda de ligação 
ao peptídeo que liga somente um 
peptídeo de cada vez, entretanto 
cada molécula de MHC pode se ligar a 
muitos peptídeos diferentes 
II: Os peptídeos que se ligam a 
moléculas do MHC compartilham 
características estruturais que 
promovem esta interação 
III: As moléculas do MHC adquirem sua 
carga de peptídeo durante sua 
biossíntese e montagem dentro das 
células 
 
 
 
As moléculas do MHC de classe I 
adquirem os peptídeos a partir de 
proteínas citosólicas que são digeridas 
em peptídeos por um complexo 
enzimático citosólico, enquanto as 
moléculas do MHC de classe II 
adquirem os peptídeos a partir de 
proteínas extracelulares que são 
ingeridas e digeridas em vesículas 
endocíticas. 
IV: A associação de peptídeos e 
moléculas do MHC é uma interação 
saturável com uma taxa de 
dissociação bastante lenta 
V: Números muito pequenos de 
complexos peptídeo-MHC 
conseguem ativar linfócitos T 
específicos 
VI: As moléculas do MHC de um 
indivíduo podem se ligar e exibir 
peptídeos estranhos (p. ex.: aqueles 
derivados de proteínas microbianas), 
bem como peptídeos derivados das 
proteínas desse indivíduo 
(autoantígenos). 
Os complexos de autopeptídeo-MHC 
não induzem autoimunidade porque 
as células T específicas para esses 
complexos são destruídas ou 
inativadas 
 
BASES ESTRUTURAIS DA LIGAÇÃO 
DE PEPTIDEO A MOLÉCULAS DO 
MHC 
A ligação de peptídeos a moléculas 
do MHC é uma interação não 
covalente mediada por resíduos 
presentes tanto nos peptídeos como 
nas fendas das moléculas do MHC. Os 
antígenos proteicos são 
proteoliticamente clivados nas APCs 
para gerar os peptídeos que se 
ligarão e serão exibidos pelas 
moléculas do MHC 
As moléculas do MHC de classe II 
acomodam peptídeos maiores do que 
as moléculas do MHC de classe I. 
Esses peptídeos mais longos se 
estendem em uma extremidade ou 
outra, para além do assoalho da fenda. 
Como muitos dos resíduos dentro e 
ao redor da fenda de ligação ao 
peptídeo nas moléculas do MHC são 
polimórficos (diferem entre os vários 
alelos do MHC), alelos distintos 
favorecem a ligação de peptídeos 
diferentes. Essa é a base estrutural 
para a função dos genes do MHC 
como genes de resposta imune; 
apenas indivíduos cujas moléculas do 
MHC podem se ligar a um peptídeo 
particular e exibí-lo às células T 
conseguem responder a esse 
peptídeo. 
Os receptores antigênicos das células 
T reconhecem ambos, peptídeo 
antigênico e moléculas do MHC, 
sendo o peptídeo responsável pela 
especificidade fina do reconhecimento 
antigênico e os resíduos de MHC 
respondendo pela restrição das 
células T ao MHC. Uma parte do 
peptídeo ligado é exposta a partir da 
abertura superior da fenda da 
molécula de MHC, e as cadeias laterais 
de aminoácidos desta porção do 
peptídeo são reconhecidas pelos 
receptores antigênicos das células T 
específicas 
OBS: A rejeição de órgãos está 
relacionada, geralmente, aos 
polimorfismos que existem nas 
moléculas de MHC 
PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS 
PROTEICOS 
As vias de processamento antigênico 
convertem antígenos proteicos 
presentes no citosol ou internalizados 
a partir do ambiente extracelular em 
peptídeos, e carregam esses 
peptídeos em moléculas do MHC 
para exibição aos linfócitos T 
Os mecanismos de processamento 
antigênico são destinados a gerar 
peptídeos com as características 
estruturais requeridas para associação 
com moléculas do MHC 
As proteínas presentes no citosol são 
degradadas pelos proteassomos, para 
produzir peptídeos que são exibidos 
em moléculas do MHC de classe I, 
enquanto as proteínas ingeridas a 
partir do meio extracelular e 
aprisionadas em vesículas são 
degradadas em lisossomos (ou 
endossomos tardios), para gerar 
peptídeos que são apresentados em 
moléculas do MHC de classe II. Dessa 
forma, o sítio de proteólise é o 
principal determinante de quais 
moléculas do MHC, de classe I ou de 
classe II, os peptídeos gerados irão 
ligar 
As vias de processamento antigênico 
exercem papel decisivo na 
determinação dos tipos de 
microrganismos e antígenos proteicos 
aos quais essas classes de células T 
reconhecem e respondem 
 
 
VIA DO MHC DE CLASSE I 
I: Fontes de antígenos proteicos 
degradados em proteassomos 
As proteínas microbianas presentes 
no citosol que sofrem degradação 
proteassômica derivam de 
microrganismos (tipicamente vírus) 
que se replicam e sobrevivem no 
citosol das células, bactérias 
extracelulares que injetam proteínas 
no citosol, e vários organismos 
extracelulares que são fagocitados e 
têm suas proteínas transportadas a 
partir de vesículas para dentro do 
citosol. 
Os peptídeos que são apresentados 
em associação com moléculas de 
classe I também podem ser derivados 
de microrganismos e outros 
antígenos particulados que são 
internalizados em fagossomos, mas 
escapam para o citosol 
Nas DCs, algumas proteínas 
microbianas ingeridas dentro de 
vesículas entram na via citosólica de 
classe I, no processo chamado 
apresentação cruzada 
As proteínas produzidas no retículo 
endoplasmático e que não são 
dobradas corretamente ou são 
montadas de maneira incorreta nesse 
compartimento são translocadas para 
fora do retículo endoplasmático e 
degradadas nos proteassomos 
II: Digestão de proteínas nos 
proteassomos 
A degradação de proteínas nos 
proteassomos gera peptídeos que 
são capazes de se ligar a moléculas 
do MHC de classe I 
O proteassomo realiza uma função de 
manutenção básica nas células, 
degradando muitas proteínas 
danificadas ou incorretamente 
dobradas 
Esses polipeptídeos recém-traduzidos 
e, contudo, defeituosos, bem como as 
proteínas danificadas pelos estresses 
celulares, são marcadas como alvo de 
degradação proteassômica pela 
ligação covalente de várias cópias de 
um pequeno polipeptídeo chamado 
ubiquitina. 
III: Transporte de peptídeos do citosol 
para o retículo endoplasmático 
Os peptídeos gerados pelos 
proteassomos no citosol são 
translocados por um transportador 
especializado para dentro do RE, onde 
moléculas do MHC de classe I recém-
sintetizadas estão disponíveis para 
ligação aos peptídeos. Essa 
distribuição é mediada por uma 
proteína dimérica localizada na 
membrana do RE chamada 
transportador associado ao 
processamento antigênico 
IV: Montagem de complexos 
peptídeo-MHC de classe I no Retículo 
Endoplasmático 
Os peptídeos translocados para 
dentro do RE se ligam a moléculas do 
MHC de classe I associadas ao dímero 
TAP por meio da tapasina 
O dobramento apropriado das cadeias 
α nascentes é auxiliado por proteínas 
chaperona, como a chaperona de 
membrana calnexina 
Uma vez que as moléculas do MHC 
de classe I estejam carregadas com o 
peptídeo, perdem a afinidade pela 
tapasina. Por isso o complexo 
peptídeo-MHC classe I é liberado e 
consegue sair do RE e ser 
transportado para a superfície celular 
Os peptídeos transportados para o 
interior do RE preferencialmente se 
ligam a moléculas do MHC de classe I 
e não as de classe II, por dois motivos: 
I: As moléculas de classe I recém-
sintetizadas são fixas ao aspecto 
luminal do complexo TAP e capturam 
peptídeos rapidamente, conforme os 
peptídeos vão sendo transportados 
para dentro do RE pela TAP. 
II: As fendas de ligação ao peptídeo 
das moléculas de classe II recém-
sintetizadas no REsão bloqueadas por 
uma proteína chamada cadeia 
invariante 
V: Expressão de superfície dos 
complexos peptídeo-MHC de classe I 
As moléculas do MHC de classe I 
contendo peptídeos ligados são 
estruturalmente estáveis e expressas 
na superfície celular 
Diversos vírus desenvolveram 
mecanismos que interferem na 
montagem de classe I e no 
carregamento de peptídeo, 
enfatizando a importância desta via 
para a imunidade antiviral 
 
 
OBS: A ERAP retira a região de 
sinalização da proteína ao retículo 
VIA DO MHC DE CLASSE II 
A geração de peptídeos associados 
ao MHC de classe II oriundos de 
antígenos endocitados envolve a 
degradação proteolítica de proteínas 
internalizadas em endossomos tardios 
e lisossomos, e a ligação de peptídeos 
a moléculas do MHC de classe II neste 
compartimento vesicular acídico 
I: Marcação de antígenos proteicos 
como alvos para lisossomos 
A maioria dos peptídeos associados 
ao MHC de classe II deriva de 
antígenos proteicos que são digeridos 
em endossomos e lisossomos nas 
APCs. As proteínas que são marcadas 
como alvo para os lisossomos incluem 
as proteínas extracelulares capturadas 
por endocitose, pinocitose ou 
fagocitose; proteínas de superfície 
celular que estão sendo endocitadas e 
degradadas; e proteínas intracelulares 
que podem ser ligadas à membrana, 
vesiculares ou citosólicas, incluídas de 
modo rotineiro nos 
autofagolisossomos durante o 
processo de autofagia. 
As etapas iniciais na apresentação de 
um antígeno proteico extracelular são 
a ligação do antígeno nativo a uma 
APC e a internalização do antígeno 
DCs e macrófagos expressam uma 
variedade de receptores de 
superfície, como as lectinas, que 
reconhecem estruturas 
compartilhadas por muitos 
microrganismos.. Essas APCs usam os 
receptores para se ligar e internalizar 
microrganismos de maneira eficiente 
Após sua internalização, os antígenos 
proteicos se tornam localizados em 
vesículas intracelulares ligadas à 
membrana chamadas endossomos. A 
via endossômica de trânsito de 
proteínas intracelulares se comunica 
com os lisossomos 
Os microrganismos particulados são 
internalizados para dentro de vesículas 
chamadas fagossomos, as quais 
podem se fundir aos lisossomos, 
produzindo vesículas chamadas 
fagolisossomos ou lisossomos 
secundários 
II: Digestão proteolítica de antígenos 
nos lisossomos 
As proteínas internalizadas são 
degradadas enzimaticamente nos 
endossomos tardios e lisossomos, 
para gerar peptídeos que são 
capazes de se ligar às fendas de 
ligação ao peptídeo das moléculas do 
MHC de classe II. A degradação de 
antígenos proteicos em vesículas é 
mediada por proteases que têm pH 
ideal ácido 
III: Biossíntese e transporte de 
moléculas do MHC II para os 
endossomos 
As moléculas do MHC de classe II são 
sintetizadas no RE e transportadas 
para os endossomos com uma 
proteína associada, a cadeia invariante 
(Ii ), que ocupa as fendas de ligação 
ao peptídeo das moléculas do MHC 
de classe II recém-sintetizadas 
O dobramento e a montagem das 
moléculas do MHC de classe II são 
auxiliados por chaperonas residentes 
no RE 
As moléculas do MHC de classe II não 
podem se ligar e apresentar os 
peptídeos que encontram no RE, 
deixando-os se associar a moléculas 
de classe I (descritas anteriormente). 
As moléculas do MHC de classe II são 
transportadas em vesículas do RE 
para o Golgi. As vesículas que 
“brotam” do trans-Golgi e contêm o 
complexo MHC de classe II são 
transportadas para os lisossomos. 
Dessa forma, as moléculas do MHC 
de classe II encontram os peptídeos 
antigênicos gerados por proteólise de 
proteínas endocitadas e a associação 
peptídeo-MHC acontece nos 
lisossomos 
IV: Associação de peptídeos 
processados com moléculas do MHC 
de classe II em vesículas 
Dentro das vesículas endossômicas, a 
Ii se dissocia das moléculas do MHC 
de classe II via ação combinada de 
enzimas proteolíticas e da molécula 
HLA-DM, e os peptídeos derivados 
dos antígenos proteicos são, então, 
capazes de se ligar às fendas de 
ligação ao peptídeo das moléculas do 
MHC de classe II 
O deslocamento do CLIP e sua 
substituição por um peptídeo 
antigênico de maior afinidade nos 
lisossomos ocorre por meio da ação 
de uma molécula chamada HLA-DM . 
HLA-DM é codificada dentro do locus 
do MHC, tem uma estrutura similar a 
das moléculas do MHC de classe II e 
se colocaliza com moléculas do MHC 
de classe II em certos endossomos. 
Diferentemente das moléculas do 
MHC de classe II, as moléculas de 
HLA-DM não são polimórficas e não 
são expressas na superfície celular. 
HLA--DM atua como trocador de 
peptídeo, facilitando a remoção do 
CLIP e a adição de peptídeos de 
maior afinidade derivados de 
antígenos proteicos às moléculas do 
MHC de classe II. 
A molécula DM também edita o 
repertório de peptídeos que são 
apresentados, favorecendo a exibição 
de peptídeos que se ligam a 
moléculas do MHC de classe II com 
alta afinidade 
Peptídeos maiores podem se ligar e 
serem, então, aparados por enzimas 
proteolíticas ao tamanho apropriado 
para reconhecimento pela célula T 
V: Expressão de complexos 
peptídeo-MHC de classe II na 
superfície celular 
As moléculas do MHC de classe II são 
estabilizadas pelos peptídeos ligados, e 
os complexos peptídeo-classe II 
estáveis são distribuídos para a 
superfície da APC, onde são exibidos 
para o reconhecimento por células T 
CD4 + 
Uma vez expressos na superfície da 
APC, os complexos peptídeo-classe II 
são reconhecidos pelas células T CD4 
+ antígeno-específicas, com o 
correceptor CD4 exercendo papel 
essencial via ligação a regiões não 
polimórficas da molécula de classe II. 
 
 
APRESENTAÇÃO CRUZADA 
Algumas células dendríticas têm a 
capacidade de capturar e ingerir 
células infectadas por vírus ou células 
tumorais, e apresentar os antígenos 
virais ou tumorais aos linfócitos T CD8 
+ naive. Nessa via, os antígenos 
ingeridos são transportados das 
vesículas para o citosol, de onde os 
peptídeos entram na via de classe I. 
Esse processo é chamado 
apresentação cruzada ou cross-
priming, indicando que um tipo celular 
(a DC) pode apresentar antígenos de 
outra célula (a célula infectada por 
vírus ou a célula tumoral) e 
condicionar, ou ativar, células T 
específicas para esses antígenos 
O processo de apresentação cruzada 
é importante para as respostas de 
célula T CD8 + a vírus, outros 
microrganismos citosólicos e tumores. 
Esses microrganismos normalmente 
infectam células que não são DCs, e 
as células tumorais surgem a partir de 
células que não são APCs. 
A defesa contra esses patógenos e 
tumores requer células T CD8 + , e a 
ativação destas células T é mais bem 
induzida pela apresentação antigênica 
feita pelas DCs. A apresentação 
cruzada permite que as DCs 
apresentem antígenos produzidos em 
outros tipos celulares, e exibam 
peptídeos derivados desses antígenos 
para serem reconhecidos pelas células 
T CD8 + , iniciando assim respostas 
imunes efetivas 
 
NATUREZA DAS RESPOSTAS DE 
CÉLULAS T 
A apresentação de proteínas 
citosólicas versus vesiculares pelas vias 
de MHC de classes I e II, 
respectivamente, determina qual 
subpopulação de células T 
responderá aos antígenos 
encontrados nesses dois pools de 
proteínas, além de estar intimamente 
ligada às funções dessas células T.. 
Antígenos sintetizados 
endogenamente, como proteínas 
virais e tumorais, estão localizados no 
citosol e são reconhecidos por CTLs 
CD8 + restritos ao MHC de classe I, 
os quais matam as células produtoras 
de antígenos intracelulares. 
Ao contrário, os antígenos 
extracelulares em geral terminam em 
vesículas endossômicas e ativam 
células T CD4 + restritas ao MHC de 
classe II, porque as proteínas 
vesiculares são processadas em 
peptídeos ligantes de classe II 
Os receptores antigênicos dos CTLs 
e das células T auxiliares não 
conseguem distinguir entre 
microrganismos extracelularese 
intracelulares. Segregando os 
peptídeos derivados destes tipos de 
microrganismos, as moléculas do MHC 
guiam as subpopulações de células T 
CD4 + e CD8 + a responderem aos 
microrganismos que cada 
subpopulação melhor combate. 
IMUNOGENICIDADE DE ANTÍGENOS 
PROTEICOS 
I: Os epítopos de proteínas complexas 
que desencadeiam as respostas mais 
fortes de célula T são os peptídeos 
gerados por proteólise nas APCs e 
que se ligam mais avidamente às 
moléculas do MHC. 
Esses são os chamados 
determinantes ou epítopos 
imunodominantes 
Uma aplicação desse conhecimento é 
o delineamento de vacinas. Peptídeos 
sintéticos contendo estes epítopos 
podem ser vacinas efetivas para 
deflagrar respostas de célula T contra 
os peptídeos virais expressos em 
uma célula infectada 
II: A expressão de alelos de MHC de 
classe II particulares em um indivíduo 
determina a capacidade deste 
indivíduo de responder a antígenos 
particulares 
 
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS NÃO 
PROTEICOS PARA CÉLULAS T 
As células T também reconhecem e 
reagem contra moléculas pequenas e 
até íons metálicos, de modo MHC-
restrito 
Outros compostos químicos se ligam 
de modo não covalente a moléculas 
do MHC e alteram a estrutura da 
fenda de ligação ao peptídeo, de 
modo que a molécula de MHC pode 
exibir peptídeos que não são 
normalmente apresentados, e assim 
esses complexos peptídeo-MHC são 
considerados estranhos. 
Diversas pequenas populações de 
células T, que não as células CD4 + 
nem as CD8 + , são capazes de 
reconhecer antígenos não proteicos 
sem envolvimento de moléculas do 
MHC de classes I ou II. Assim, estas 
populações são exceções à regra de 
que as células T somente podem 
“ver” peptídeos associados ao MHC. 
Dentre essas populações, as mais 
bem definidas são as células T natural 
killer (NKT) e as células T γδ. 
As células NKT reconhecem lipídeos 
e glicolipídeos exibidos pela molécula 
de MHC de classe I não clássica 
chamada CD1 
Moléculas CD1 recémsintetizadas 
captam lipídeos celulares e os levam 
para a superfície celular. A partir 
desse ponto, os complexos CD1-
lipídeo são endocitados em 
endossomos ou lisossomos, onde os 
lipídeos que foram ingeridos a partir 
do ambiente externo são captados e 
os novos complexos CD1-lipídeo são 
devolvidos à superfície celular. Dessa 
forma, as moléculas CD1 adquirem 
antígenos lipídicos endocitados 
durante a reciclagem e os 
apresentam sem processamento 
evidente. 
SÍNDROME DO LINFÓCITO NU TIPO 1 
– DEFICIÊNCIA DE TAPs 
A deficiência de TAP leva a uma 
condição característica de 
autoimunidade: lesões granulomatosas 
necrotizantes (extremidades e no 
meio do rosto) 
Imunodeficiência: sinusite crônica, o 
que leva a infecções pulmonares 
recorrentes 
 
RETOMANDO O CASO CLÍNICO DO 
RESUMO MHC I 
HLA-B27: Positivo 
O MHC que está relacionado com a 
espondilite anquilosante é o MHC I, 
pois seu alelo pode ser A, B ou C 
RESUMÃO