Hiperplasia Adrenal Congênita

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Hiperplasia Adrenal Congênita
1. Introdução ao córtex suprarrenal
O córtex suprarrenal produz três tipos de hormônios: os glicocorticóides( cortisol), os
mineralocorticóides( aldosterona) e os precursores androgênicos suprarrenais(
desidroepiandrosterona[DHEA]). Os glicocorticóides e os mineralocorticóides atuam em
receptores nucleares específicos, para regular a resposta fisiológica ao estresse, assim
como a pressão arterial e a secreção hidroeletrolítica. Os precursores androgênicos são
convertidos em gônadas e células-alvo periféricas em esteróides sexuais, os quais agem via
receptores nucleares de androgênios e estrogênios.
1.1 Anatomia e desenvolvimento da Suprarrenal
As glândulas suprarrenais localizam-se acima dos rins e possuem suprimento
sanguíneo próprio. O sangue flui para a região subcapsular, seguindo o trajeto da zona
glomerular cortical externa, por meio da zona fasciculada intermediária até a zona reticular
interna, e, por fim, até a medula suprarrenal. A veia suprarrenal direita drena diretamente na
veia cava e a suprarrenal esquerda drena na veia renal esquerda.
No desenvolvimento embrionário, as suprarrenais têm sua origem da crista
urogenital, sendo separadas das gônadas e dos rins com seis semanas de gestação. Em
conformidade com o período de diferenciação sexual( 7 a 9 semana de gestação), o córtex
da suprarrenal inicia sua produção de cortisol e de precursor dos esteroides sexuais
suprarrenais( DHEA). Os receptores nucleares órfãos SF1( fator esteroidogênico 1,
codificado pelo gene NR0B1) e o DAX1( gene de reversão sexual sensível à dose 1,
codificado pelo gene NR0B1), entre outros, são cruciais durante esse período, visto que
regulam inúmeros genes suprarrenais envolvidos na esteroidogênese.
1.2 Controle Regulador da esteroidogênese
A produção de glicocorticóides e de androgênios suprarrenais encontra-se sob o
controle do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal( HHSR), enquanto os mineralocorticóides
são regulados pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona( SRAA).
A síntese de glicocorticóides está sob controle inibitório por retroalimentação do
hipotálamo e da hipófise. A liberação hipotalâmica do hormônio liberador de corticotrofina(
CRH) ocorre em resposta ao estresse endógeno ou exógeno. Esse CRH estimula a
clivagem da pró-opiomelanocortina( POMC) pela pró-hormônio-convertase 1( PC1)
hipofisal, produzindo o ACTH. O ACTH é liberado pelas células corticotróficas da
adeno-hipófise e atua como regulador central da síntese de cortisol, com efeitos adicionais
de curto prazo sobre a síntese de mineralocorticoides e de androgênios suprarrenais. A
liberação de CRH e de ACTH é pulsátil, seguindo um ritmo circadiano sob o controle do
hipotálamo, especificamente do núcleo supraquiasmático( NSQ), com regulação adicional
por uma complexa rede de genes-relógio. Refletindo o padrão de secreção do ACTH, a
secreção suprarrenal de cortisol exibe um ritmo circadiano distinto, aumentando nas
primeiras horas da manhã antes do despertar, com níveis máximos pela manhã e baixos no
final da tarde.
Fig.1 Regulação do Eixo
Hipotálamo-Hipófise-Suprarrenal ( HHSR)
Os exames que avaliam este eixo
utilizam o fato do mesmo ser regulado por
retroalimentação negativa. O excesso de
glicocorticóides é diagnosticado pelo teste
de supressão da dexametasona. A
dexametasona é um glicocorticóide sintético
potente, que suprime o CRH/ACTH por meio
da sua ligação aos receptores de
glicocorticóides( GRs)
hipotalâmicos-hipofisários, resultando em
infrarregulação da síntese de cortisol
endógena. Se a produção de cortisol for
autonômica( nódulo suprarrenal), o ACTH já
está suprimido, e a dexametasona exerce
pouco efeito adicional. Se a produção de
cortisol for impulsionada por adenoma
hipofisário produtor de ACTH, a supressão
pela dexametasona é ineficaz em baixas
doses, porém pode provocar supressão em
altas doses. Se a produção de cortisol for
estimulada por uma fonte ectópica de ACTH,
os tumores são resistentes à supressão pela
dexametasona. Por isso, o teste de
supressão por dexametasona é útil para
estabelecer o diagnóstico de síndrome de
cushing e para ajudar no diagnóstico de
excesso de cortisol.
A deficiência de glicocorticóides é avaliada
com o estímulo da produção de cortisol pelo
ACTH. O teste de estímulo com ACTH padronizado envolve a administração de
cosintropina( ACTH 1-24), intramuscular ou intravenosa, com coleta de sangue no mesmo
instante, 30 e 60 minutos depois para determinar o cortisol. A resposta normal é definida
como um nível de 20 ug/dL( maior que 550 nmol/L) 30 a 60 minutos após o estímulo.
Podemos utilizar de modo alternativo, um teste de tolerância à insulina para avaliar a função
da suprarrenal. O teste consiste na injeção de insulina para induzir hipoglicemia, que é um
forte sinal de estresse e desencadeia a liberação de CRH e a ativação do eixo HHSR. Ele
envolve a administração de insulina regular, 0,1 U/kg intravenosa, e a coleta de amostras de
sangue no mesmo instante e 30,60, e 120 minutos para determinar a glicose, o cortisol e o
hormônio de crescimento( GH), se houver intenção de o avaliar. Caso haja hipoglicemia
sintomática, administra-se glicose oral ou IV( glicose < 40 mg/dL). A resposta normal é
definida por níveis de cortisol maiores que 20 ug/dL e por um nível de GH maior que 5,1
ug/L. Este exame é contraindicado em pessoas com doença arterial coronariana, doença
cerebrovascular ou distúrbios convulsivos.
Os mineralocorticóides produzidos são regulados pela SRAA, que se inicia com
liberação de reina pelas células justaglomerulares dos rins, resultando na clivagem do
angiotensinogênio em angiotensina I no fígado. A ECA cliva a angiotensina I em
angiotensina II, a qual se liga ao AT1 e o ativa, produzindo aldosterona e vasoconstrição. A
aldosterona aumenta a retenção de sódio e a excreção de potássio e provoca aumento da
pressão de perfusão arterial, que leva a liberação de renina. A síntese de
mineralocorticóides está sob o controle do SRAA, então qualquer lesão
hipotalâmica-hipofisária não produz impacto significativo na capacidade de síntese de
aldosterona pela suprarrenal.
FIG. 2 Regulação do SRAA.
A avaliação do SRAA também pode ser utilizada para fins diagnósticos, como o eixo
HHSR. No excesso de mineralocorticóides ocorre uma infrarregulação contrarreguladora da
renina plasmática. No contrário, a deficiência de mineralocorticóides, apresenta uma renina
aumentada de forma acentuada. Fisiologicamente, uma carga de sódio oral ou IV resulta
em supressão da aldosterona, uma resposta normalmente atenuada ou ausente em
pacientes com excesso autonômico de mineralocorticóides.
1.3 Síntese, Metabolismo e Ação dos Hormônios Esteroides
A estimulação pelo ACTH é necessária para o início da esteroidogênese. O receptor
de ACTH, MC2R, interage com sua proteína acessória, MRAP, e o complexo é transportado
até a membrana celular adrenocortical, ligando-se ao ACTH. A estimulação pelo ACTH gera
AMPc, que suprarregula a via de sinalização da PKA. A ativação da PKA impacta a
esteroidogênese de três maneiras: aumenta a entrada de ésteres de colesterol, aumenta a
atividade da lipase sensível ao hormônio, que cliva ésteres de colesterol para importação na
mitocôndria, e aumenta a disponibilidade e a fosforilação da proteína de ligação ao
elemento de resposta ao AMPc, a CREB.
A esteroidogênese suprarrenal acontece em locais específicos, com síntese de
mineralocorticóides na zona glomerular externa, síntese de glicocorticóides na zona
fasciculada e síntese de androgênios suprarrenais na zona reticular interna. Todas essas
vias de esteroidogênese exigem que o colesterol entre na mitocôndria, um processo
regulado pela proteína reguladora aguda da esteroidogênese( StAR), a qual realiza o
transporte de colesterol da membrana mitocondrial externa para a interna. As enzimas
esteroidogênicas são na maioria, enzimas do citocromo P450( CYP), estando localizadas na
mitocôndria ou na membrana do retículo endoplasmático. Elas necessitam de doação de
elétrons por intermédio de cofatoresredox enzimáticos específicos.
A síntese de glicocorticóides se inicia com a clivagem da cadeia lateral do colesterol
para gerar pregnenolona. A pregnenolona é convertida em progesterona, que é clivada
várias vezes até que se chegue no cortisol ativo. A progesterona é inicialmente convertida
em desoxicorticosterona e logo depois em aldosterona, na via de síntese de
mineralocorticóides. Quanto aos androgênios, a pregnenolona sofre conversão em
hidroxipregnenolona, seguida da formação do precursor universal dos esteroides sexuais(
DHEA). A DHEA é secretada pela suprarrenal na forma de éster sulfato, DHEAS.
O cortisol é liberado pela suprarrenal e circula na corrente sanguínea ligado à
globulina ligadora do cortisol e em menor grau à albumina, sendo que apenas uma fração
pequena do hormônio circula de forma livre. O cortisol livre entra diretamente nas células
sem a necessidade de transporte ativo. Em tecidos-alvo periféricos da ação dos
glicocorticóides( tecido adiposo, fígado, músculos e cérebro), o cortisol é gerado a partir da
cortisona inativa, precisando da presença de NADPH.
Nas células alvo, o cortisol liga-se aos receptores de glicocorticóides( GR) e os ativa,
resultando em dissociação das proteínas de choque térmico( HSPs) do receptor e
dimerização subsequente. Os dímeros de GR ligados ao cortisol são translocados para o
núcleo e ativam elementos de resposta aos glicocorticóides no DNA, aumentando a
transcrição de genes regulados pelos glicocorticóides.
O cortisol é inativado a cortisona pela enzima microssomal 11 beta-HSD2, no rim, no
cólon, nas glândulas salivares e em outros tecidos-alvo. O cortisol e a aldosterona ligam-se
ao receptor de mineralocorticóides com afinidade igual, entretanto o cortisol tem mais
concentração. Por isso, apenas a inativação rápida do cortisol a cortisona impede a
ativação do receptor pelo excesso de cortisol. Além do cortisol e da aldosterona, a
desoxicorticosterona também exerce atividade mineralocorticóide.
Fig. 3 Síntese de Hormônios Adrenais
2. Hiperplasia Suprarrenal Congênita
A hiperplasia suprarrenal congênita é causada por mutações em genes que
codificam as enzimas esteroidogênicas envolvidas na síntese de glicocorticóides ou no
cofator da enzima P450- oxidorredutase, que atua como doador de elétrons para algumas
dessas enzimas. Normalmente, os portadores da doença apresentam deficiência de
glicocorticóides. Dependendo da etapa de bloqueio enzimático, eles também podem
apresentar produção excessiva de mineralocorticóides ou produção deficiente de esteróides
sexuais. O diagnóstico é estabelecido medindo os esteróides que se acumulam antes do
bloqueio enzimático específico, seja no soro ou na urina, de preferência com ensaios
baseados na espectrometria de massa.
Fig. 3 Variantes da hiperplasia Suprarrenal Congênita
As mutações em CYP21A2 constituem a causa mais prevalente da doença,
responsável por 90 a 95% dos casos. Essa deficiência compromete a síntese de
glicocorticoides e mineralocorticoides, resultando na diminuição da retroalimentação
negativa do eixo HHSR. Isso leva a uma liberação aumentada de ACTH pela hipófise, que
impulsiona o aumento da síntese de precursores androgênicos suprarrenais, com excesso
subsequente de androgênios. O grau de comprometimento da secreção de glicocorticoides
e mineralocorticoides depende também da gravidade das mutações. As mutações que
geram perda de funções importantes resultam em deficiência combinada dos corticoides e é
apresentação clássica, neonatal; enquanto que as mutações menos graves afetam apenas
a síntese de glicocorticóides sendo a variante simples, de apresentação neonatal ou de
infantil. Quanto mais leve as mutações menos grave o fenótipo clínico, na forma não
clássica, da adolescência e da vida adulta, existe certa preservação na síntese de
glicocorticóides.
Em todos os pacientes, existe um excesso de produção androgênica, que se
manifesta com variabilidade fenotípica, incluindo uma virilização da genitália externa em
meninas no período neonatal até hirsutismo e oligomenorreia, o qual lembra a síndrome dos
ovários policísticos em mulheres jovens com HSRC não clássica. Em países que a triagem
neonatal não ocorre, os meninos com essa doença clássica costumam sofrer uma crise
suprarrenal potencialmente fatal( crise perdedora de sal); um genótipo virilizante simples
manifesta-se com pseudopuberdade precoce e idade óssea avançada já na infância,
enquanto os homens com a forma não clássica só são classificados por meio da triagem
familiar.
O tratamento com glicocorticóides é mais complexo para outras causas de
insuficiência suprarrenal primária, visto que não é apenas necessário repor os
glicocorticóides ausentes, como controlar a estimulação aumentada do ACTH e o excesso
subsequente de androgênios. Atualmente, o tratamento sofre dificuldade pela falta de
preparações de glicocorticóides capazes de simular o perfil diurno de secreção de cortisol,
resultando em um período prolongado de estimulação do ACTH e produção subsequente de
androgênios nas primeiras horas. Na infância, a otimização do crescimento e o
desenvolvimento puberal constituem as partes mais importantes do tratamento, além da
prevenção das crises suprarrenais e do tratamento do DDS 46, XX. Nos adultos, o foco está
em preservar a fertilidade e os efeitos colaterais do tratamento excessivo com
glicocorticoides, a síndrome metabólica e osteoporose. A fertilidade pode estar
comprometida nas mulheres com oligo/amenorreia, com anovulação crônica em
consequência do excesso de androgênios. Os homens podem desenvolver tumores de
restos suprarrenais testiculares. Esses constituem em células hiperplásicas com
características suprarrenais e gonadais compartilhadas, que se localizam na rede testicular
e não devem ser confundidos com tumores testiculares. Os tumores de restos suprarrenais
testiculares podem comprometer a produção de espermatozoides e induzir fibrose
irreversível.
Fig.4 Imagens na hiperplasia
suprarrenal congênita (HSRC).
Tomografia computadorizada das
suprarrenais, mostrando a presença
de hiperplasia bilateral homogênea
em um paciente jovem com HSRC
clássica (A) e hiperplasia bilateral
macronoldular (B) em um paciente
de meia-idade portador de HSRC
clássica, com controle precário da
doença de longa duração.
Ressonância magnética com imagens
ponderadas em T1 (C) e em T2 (D)
mostram tumores de restos
suprarrenais testiculares bilaterais
(setas) em um paciente jovem com
HSRC perdedora de sal.
2.1 Sinais e Sintomas
A forma perdedora de sal causa hiponatremia, hiperpotassemia e hipotensão, além de
virilização. Caso não seja diagnosticada e tratada ela provoca crise suprarrenal com vômitos,
diarrreia, hipoglicemia, hipovolemia, choque e risco de morte.
Recém-nascidas com a forma perdedora de sal apresentam genitália externa ambígua,
aumento do clitóris, fusão dos grandes lábios e seio urogenital no lugar de aberturas uretral e
vaginal separadas. Lactentes do sexo masculino têm a genitália normal, o que pode retardar o
diagnóstico da forma perdedora de sal; os meninos só são identificados pela triagem neonatal
de rotina.
Meninos com forma de virilização simples não detectada por triagem neonatal, podem
não ser diagnosticados por vários anos, até que desenvolvam sinais de excesso de
androgênios. Os sinais de excesso são aparecimento precoce dos pelos pubianos, aumento
na velocidade de crescimento, aumento do clitóris e aumento peniano nos meninos, com
mudança precoce do timbre de voz.
Crianças com a forma não clássica não têm sintomas no nascimento, como já falado, e
só se manifestam na infância ou adolescência. As mulheres afetadas podem ter
desenvolvimento precoce de pelos pubianos, idade óssea avançada, hirsutismo,
oligomenorreia e/ou acne; lembrando as manifestações da síndrome do ovário
policístico. Os homens afetados podem desenvolver precocemente os pelos pubianos,
acelerar o crescimento e idade óssea.
2.2 Diagnóstico
- Exame de sangue
- Possibilidade de teste de estimulação com ACTH.
- Possibilidade de genotipagem.A triagem neonatal de rotina inclui tipicamente os níveis séricos da
17-hidroxiprogesterona. Se os níveis estão elevados, o diagnóstico de 21-beta-hidroxilase é
confirmado identificando baixos níveis de cortisol no sangue, e níveis altos de
desoxicorticosterona de DHEA, androstenediona e testosterona. Raramente, o diagnóstico é
incerto, e os níveis desses hormônios devem ser medidos antes e 60 minutos após a
administração de ACTH( teste de estimulação). Nos pacientes de sintomas tardios, o teste de
ACTH pode ser útil, porém a genotipagem deve ser solicitadas.
Triagem pré-natal, diagnóstico e tratamento experimental são possíveis, analisando-se
os genes CYP21 se o risco é alto( irmão afetado). Em crianças e adultos, pode-se determinar
o estado de portador( heterozigotos).
2.3 Tratamento
- Reposição com corticoide
- Reposição com mineralocorticoide
- Possibilidade de cirurgia reparadora
Crises adrenais em recém-nascidos exigem hidratação IV. Doses de ataque de
hidrocortisona( 100 mg/m²/dia) são administradas por infusão IV contínua para evitar a crise
adrenal se existe suspeita de forma perdedora de sal, a dose é reduzida ao longo de várias
semanas para uma dose de reposição fisiológica.
A manutenção é feita com corticoides para cobrir a deficiência dos esteroides(
hidrocortisona 3,5 a 5mg/m² por via oral 3 vezes ao dia, com a dose total diária menor ou
igual a 20mg/m². Adolescentes pós-púberes e adultos podem ser tratados com prednisona, 5 a
7,5 mg por via oral uma vez ao dia, ou dexametasona 0,25 a 0,5mg, uma vez ao dia ou
0,125-0,25 mg 2 vezes/dia.
A resposta ao tratamento é monitorada nos lactentes a cada 3 meses e nas crianças
com idade maior do que 12 meses a cada 3 ou 4 meses. A hiperdosagem resulta na síndrome
de Cushing iatrogênica, ocasionando obesidade, prejuízo no crescimento e retardo na
maturação óssea. O tratamento de crianças com doses baixas resulta na incapacidade de
supressão do ACTH com consequente hiperandrogenismo, causando virilização e aceleração
da velocidade de crescimento e retardo da maturação óssea.
Na forma perdedora de sal, além dos corticoides, há reposição de mineralocorticoide
para manter homeostase de sódio e potássio. A escolha é fludrocortisona oral( geralmente na
dose de 0,1 mg uma vez ao dia, variando de 0,05 a 0,3mg). Os lactentes precisam de
suplementação oral de sal durante 1 ano e o monitoramento durante todo o tratamento é
necessário.
As recém-nascidas que foram afetadas podem precisar de reconstrução cirúrgica com
clitoroplastia redutora e reconstrução de abertura vaginal. Com frequência, há necessidade de
nova cirurgia na vida adulta. O enfoque psicossexual trazem expectativa de vida sexual e
fertilidade.
Para a mãe há tratamento feito com corticoide no pré-natal, para suprimir a secreção
do feto de ACTH hipofisário e previnir a masculinização do feto feminino afetado(
experimental), devendo ter início nas primeiras semanas.
Na versão não clássica, só há tratamento quando se têm sintomas com doses baixas de
corticoides e sem repor mineralocorticoides.