VIA DAS PENTOSES

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VIA DAS PENTOSES 
OBJETIVOS
· Estudar os passos da via das pentoses fosfato, bem como as enzimas envolvidas em cada etapa
· Explorar os mecanismos de controle da via das pentoses fosfato;
· Compreender a importância da via das pentoses fosfato no tamponamento de espécies químicas reativas (radicais livres).
Questões Norteadoras
· Esquematize a via das pentoses-fosfato
· Quais os principais produtos gerados nesta via? Qual a sua importância?
· Qual a relação entre etilismo e a Síndrome de Wernicke-Korsakoff?
· Qual o papel da NADPH e da Glutationa na proteção das células contra os processos oxidativos?
· Como a deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD) leva à anemia hemolítica após uma refeição com fava?
	
Quando uma célula necessita de NADPH (por exemplo para combate ao estresse oxidativo) mas não necessita de pentoses-fosfato, como se comportarão as fases oxidativa e não-oxidativa da via das pentoses-fosfato? *
A fase oxidativa estará ativada, e a não oxidativa transformará pentoses-fosfato em intermediários da via glicolítica.
Sobre a deficiência de G6PD podemos afirmar: *
É uma doença hereditária ligada ao sexo, acometendo principalmente pessoas do sexo masculino.
Homem, 45 anos, foi encaminhado para um hematologista com histórico clínico de anemia severa com esplenomegalia e icterícia. A esposa percebe que ele está ictérico. Ele vai ao Pronto Socorro, onde investigações laboratoriais revelam anemia. Após sequenciamento de determinada região do genoma, foi detectada mutação no gene de uma enzima metabólica, possivelmente associada à via das pentoses fosfato. A partir do caso clínico descrito podemos afirmar que o paciente apresenta uma deficiência na enzima: *
Glicose-6-fosfato desidrogenase, acarretando em diminuição de NADPH com aumento do estresse oxidativo do eritrócito.
A Anemia Hemolítica por deficiência da enzima Glicose 6-fosfato desidrogenase ocorre, pois: *
Diminiu a concentração da coenzima NADPH.
Qual a importância da Fase NÃO oxidativa da Via das Pentoses-Fosfato? *
Produção de Ribose 5-fosfato
Mulher, 42 anos, 65 kg, foi internada no Hospital A.C. Camargo para retirada de mama esquerda, pois foi diagnosticada com câncer de mana. Sobre as vias metabólicas nas células cancerígenas é correto afirmar: *
A via das pentoses está estimulada, pois as células cancerígenas necessitam produzir Ribose 5-fosfato
A via das pentoses fosfato é uma via alternativa de oxidação da glicose, sendo responsável por 30% da oxidação deste carboidrato. Por outro lado, em alguns tecidos, como glândulas mamárias em lactação, a fração de glicose que é oxidada por esta via é bem superior aos demais tecidos, isso porque: *
Através da fase oxidativa da via das pentoses fosfato, há a formação de NADPH, uma importante reserva de poder redutor para a lipogênese.
Qual a importância da Fase OXIDATIVA da Via das Pentoses-Fosfato? *
Produção de NADPH
Homem, 1 ano, 11 kg, 70 cm de altura, pardo, deu entrada na Unidade de Pronto Atendimento, consciente, ictérico, com queixas de fadiga e dificuldade para recuperar o fôlego. Não possui registros neonatais. A mãe afirma que a criança está resfriada há 5 dias sendo medicada com xarope de cereja, e a há três dias a urina da criança está muito escura. Exames Laboratoriais realizados estão demonstrados na figura. Sobre o caso clínico é CORRETO afirmar: *
Com a deficiência na enzima G6PD apresentada, houve um aumento da hemólise pela falta de NADPH. O paciente apresenta icterícia pela presença aumentada de Bilirrubina indireta na corrente sanguínea.
Sobre a orientação médica aos pacientes com deficiência de G6PD, é correto afirmar: *
O médico deve orientar o paciente a não ingerir alimentos e medicamentos que desencadeiem estresse oxidativo, por exemplo feijão fava, dipirona e alimentos/medicamentos com determinados corantes.
Via das pentoses-fosfato
· ocorre no Citosol e unicamente 
Via das pentoses-fosfato também chamada de via do fosfogliconato ou desvio da glicose 6P. Nessa via de oxidação, NADP+ é o aceptor de elétrons, gerando NADPH.
As células que se dividem rapidamente, como aquelas da medula óssea, da pele e da mucosa intestinal, assim como aquelas de tumores, utilizam a pentose ribose-5-fosfato para fazer RNA, DNA e coenzimas como ATP, NADH, FADH2 e coenzima A.
· Ocorre na maioria dos tecidos, o principal destino catabólico da glicose-6-fosfato é a degradação glicolítica até piruvato, cuja maior parte é oxidada pelo ciclo de Krebs ---> levando à formação de ATP;
· A glicose-6-fosfato tem outros destinos catabólicos, que levam a produtos especializados, necessários para a célula;
· A via das pentoses fosfato é a fonte de ribose fosfato para a síntese de RNA e DNA; o NADPH é utilizado em biossínteses redutoras (ácidos graxos e esteróis), na proteção celular contra espécies reativas de oxigênio e na produção de óxido nítrico;
Óxido nítrico: causa o relaxamento do músculo liso gerando a vasodilatação. ex: necessário para a ereção. 
· A via das pentoses fosfato ocorre no CITOSOL.
· Os tecidos em que ocorre a síntese de grande quantidade de ácidos graxos (fígado, tecido adiposo, glândulas mamárias ou a síntese muito ativa de colesterol e hormônios esteróides (fígado, glândulas suprarrenais e gônadas) utilizam o NADPH produzido por essa via;
Hormônios a partir de colesterol: cortisol, aldosterona, 
NADPH(redutor) doa protons e eletrons para a produção de acidos graxos e colesterol
NADPH impede dano oxidativo, permitindo 
deficiencia na Glicose6P-desidrogenase -> menos NADPH(anti oxidade/retutor) -> aumenta estresse oxidativo na célula -> sofre lise por quebra da bicamada lipidica, chamada de hemolise -> anemia hemolitica 
· Os eritrócitos e as células da córnea e do cristalino estão diretamente expostos ao oxigênio e, por isso, aos efeitos danosos dos radicais livres gerados pelo oxigênio;
· Por manter um ambiente redutor (uma relação alta de NADPH para NADP+ assim como da forma reduzida para a forma oxidada da glutationa), essas células podem impedir ou recuperar o dano oxidativo de proteínas, lipídeos e outras moléculas sensíveis.
NADP= -> Via Glicolítica 
NADPH -> via das pentose 
VIA DAS PENTOSES
OXIDATIVA x NÃO OXIDATIVA 
	
	GLICOSE 
	
	
	GLICOSE 6P
glicose 6P desidrogenase (G6PD)
-> NADPH + H+
	Oxidada pela Via Glicolítica
· PIRIVATO 
· NADH
· ATP
Oxidada pela Via das Pentoses fosfato 
· NADPH: Biossintese redutora (sintese de acidos graxos e esteróis/colesterol); aumenta os níveis de glutationa reduzida (↑GSH)
· RIBOSE 5P: ocorre no núcleo(DNA e RNA), síntese de nucleotídeos e coenzimas( base nitrogenada + desoxirribose ou ribose + fosfato)
Utiliza-se ribose 5P para fazer RNA, DNA e coenzimas
	
	6 FOSFOGLICONO delta LACTONA 
lactonase
	
	
	6FOSFOGLICONATO
6-fosfogliconato desidrogenase 
<-NADP
-> NADPH + H+
	
	
	RIBULOSE 5P
	
	
	(5)RIBOSE 5P
	
	
	D- XELULOSE 5P
	D-RIBOSE 5P
	
	SEDOHEPTULOSE 7 P
	GLICERALDEÍDO 3P
	XYLULOSE 5P
	ERITROSE 4P
	D FRUTOSE 6P -converte em->GLICOSE 6P
	GLICERALDEÍDO 3P
	D FRUTOSE 6P
	
	fase não oxidativa 
	fase oxidativa 
	
	
	Glicose 6P (oxidou)
	<-NADP
-> NADPH(reduziu) 
· Biossíntese de ácidos graxos e esteróis 
· GASSG-Glutationaredutase->2GSH 
	
	6 fosfogliconato 
	<-NADP
-> NADPH(reduziu)
	Glicose 6P <--transcetolase, transaldolase---Ribulose 5 fosfato 
Realocamento em: Frutose 6P e Gliceraldeido 3P, adentrando a via glicolitica 
	Ribulose 5 fosfato 
	
	
	Ribose -5-fosfato
	
	
	Nucleotídeos, coenzimas, DNA e RNA: 
	
OXIDATIVA 
· 2 NADPH
2GSH
· Células que sofrem dano oxidativo: hemácias; células da córnea células do cristalino
NADPH -> ácidos graxos e esteróis 
· Células que se sintetizam lipídeos: fígado (colesterol e ácidos graxos) tecido adiposo (ácidos graxos) glândulas mamárias (ác.graxos) glândulas supra renais (esteróis) gônadas (esteróis)
Nucleotídeos, coenzimas, DNA e RNA: 
Células que se dividem rapidamente: medula óssea; mucosa intestinal tumores
	GLUTATIONA: tripeptideo pode estar na forma reduzida ou oxidada, formado pelo glutamato+ cisteina + glicina 
(GSH)GLUTATIONA REDUZIDA: glutamato + cisteina + glicina ---ligação com H(hidrogenio) no S(enchofre)---> glutamato + cisteina + glicina 
(GSSG) GLUTATIONA OXIDADA : glutamato + cisteina + glicina ---ligação com S(enchofre)---> glutamato + cisteina + glicina 
Via das pentoses fosfato -> NADPH ---glutationa redutase----> GSSG = NADP+ e GSH
Glutationa Redutase: protege a molecula contra o extresse oxidativo, necessita de NADPH para que possa agir 
UNINOVE - MARIA MUNIZ AMANCIO
Caso Clínico
Homem, 28 anos, chega ao consultório com queixas de fadiga e dificuldade para recuperar o fôlego com sua rotina normal de exercícios, desde uma visita recente feita à família de sua esposa. Ele afirma que é saudável, nega febre, calafrios, náusea, vômito e diarreia. Relata que não teve contato com doentes ou outras viagens além da casa dos parentes de sua esposa, onde ele comeu a famosa sopa de feijão-fava. Após mais algumas perguntas, ele relata que sua urina ficou muito mais concentrada e escura apesar da ingestão adequada de líquidos. Ao exame clínico, a médica observa que o paciente apresenta esclera ictérica, conjuntiva pálida e frequência cardíaca de 110 batimentos/minuto. O exame de urina coletado revelou urina muito escura. Seu hematócrito é de 21%
(ref.: 42-50%) (Adaptado de Toy et al, 2016).
· PERDA DE HEMÁCIA TENTATIVA DE COMPENSAR POR OXIGENAÇÃO 
· Paciente com Favismo
	FAVISMO
	· Deficiência na enzima GLICOSE 6P DESIDROGENASE 
· Ligada ao X, mais suscetíveis de manifestação em HOMENS 
· Trtaemnto: evitar consumo do feijão de fava e fazer transfusão 
· Paciente possui favismo -> hemacias sofrem prorcesso de lise após a ingestão da fava 
· liberando hemoglobina livre no sangue, podendo resultar em icterícia e algumas vezes em falência renal.
· Sintomas similares podem ocorrer com a ingestão do fármaco contra a malária, primaquina, ou antibióticos de sulfa, ou após a exposição a certos herbicidas.
No favismo, os eritrócitos
começam a sofrer lise 24 a 48
horas após a ingestão dos feijões,
liberando hemoglobina livre no
sangue, podendo resultar em
icterícia e algumas vezes em
falência renal.
Sintomas similares podem ocorrer com a ingestão do fármaco contra a
malária, primaquina, ou antibióticos
de sulfa, ou após a exposição a
certos herbicidas.
Paciente com Favismo:
Inibe Glicose 6P desidrogenalise -> diminui NADPH -> diminui 2GSH -> auemnta H202 -> aumento de OH(radical livre hidroxil) -> aumento no danos oxidativos para lipideos, proteinas, DNA
· 
	NORMAL 
	02 -> auemntam superoxido -> formam Peroxido de Hidrogenio H2O2 (agua hidrogenada)
· acumulo de Peroxido de Hidrogenio -> radical livre hidroxil -> danos oxidativos para lipideos, proteinas, DNA 
· Glicose 6P -Glicose6Pdesidrogenase-> 6 Fosfoglicono delta lactona ----->NADP > NADPH -> GSSG -> 2GSH faz com que 
Enquanto a célula não lisa: 
há Oxidação de Hemoglobina de Fe2+ > Fe3+ -> corpos de Heinz 
 
Tratamento: transfusão de hemoglobinas 
Anemia hemolítica 
· deficiência de G6PD e piruvato quinase 
Hemácia tem 120 dias 
· mais “velha” senescente 
Diminuição das atividades das três formas mais comumente encontradas da G6PD em relação ao envelhecimento celular
	ANEMIA HEMOLÍTICA ADQUIRIDA 
	ANEMIA HEMOLITICA CONGENITA 
	
	
Defeitos no interior da celula 
· Hemoglobinopatia, doença falsiforme, talassemia 
· Enzimopatia deficiência G6PD
	TRANSCETOLASE(enzima): transfere 2C cetose de uma para uma aldose 5C(forma 7C)
TPP TIAMINA PIRUFOSFATO(coenzima): conhecida como vitamina B1
GLICERALDEIDO 3P e SEDOPTULOSE 7P
TIAMINA: B1
TRANSADOLASE: 3C de uma cetose para uma de 4C(formou 7C)
	Síndrome de Wernicke-Korsakoff
	Quanto menos Tiamina -> menos TPP -> influencia na via das pentoses em pacientes etilistas 
diminui Tiamina -> diminui TPP -> não produz AcetilCoa no neuronio, sem acetilcolina -> neuronio não é viavel
Tratamento: receber proteina B
Distúrbio causado por uma deficiência grave de tiamina, componente da TPP. 
A síndrome é mais comum entre pessoas etilistas do que na população em geral porque o consumo crônico e intenso de álcool interfere com a absorção intestinal de tiamina.
A síndrome pode ser exacerbada por uma mutação no gene da transcetolase que resulta em uma enzima com baixa afinidade por TPP – uma afinidade dez vezes menor que a normal.
REGULAÇÃO DA VIA DAS PENTOSES FOSFATO 
	EM JEJUM 
	PÓS PRANDIAL 
	Pouco ATP, mais AMP: pouca enregia -> precisa ser formado 
- Glicólise (estimulada): precisa aumentar ATP.
- Não há síntese de ácido graxo (ocorre lipólise):
[NADPH em excesso]/[NADP+] alta: Via das Pentoses (inibida).
	muito ATP, pouco AMP: muita energia 
- Glicólise (diminuída): não precisa de mais ATP.
- Síntese de ácido graxo (Citrato acumulado): [NADPH]/[NADP+] baixa: Via das Pentoses
(estimulada).
	Efeito Warburg
	Células tumorais produzem elevados níveis de lactato (glicólise aumentada) mesmo na presença de oxigênio. 
Uma razão para preferir um metabolismo menos eficiente é que estas células estão expostas a um suprimento contínuo de glicose e outros
nutrientes.
Outra explicação possível é que as células proliferativas tem necessidades metabólicas além do ATP, como precursores de vias de síntese, como os nucleotídeos. Imatinib (Gleevec®-Novartis) diminui a expressão da hexoquinase, bloqueando a via das pentoses / glicólise.
Tratamento de leucemia mielóide crônica / tumores estromais gastrointestinais.
Alvos para quimioterapia
· Alta taxa de glicólise em tumores (hipóxia)
· Diagnóstico (PET-Scan)