Metabolismo dos Aminoácidos - Bioquímica com Correlação Clínica

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*
Metabolismo dos Aminoácidos
*
AMINOÁCIDOS
Grupo
Amino
Cadeia
 Carbonada
Compostos
 nitrogenados
não-protéicos
*
POOL DE AMINOÁCIDOS
*
Metabolismo
de aa no
período
abortivo:
síntese de
 
proteínas e
catabolismo
do excedente
*
Metabolismo
no
jejum
prolongado:
maior 
mobilização
de proteínas
teciduais
*
CONTEÚDO PROTÉICO DOS ALIMENTOS
Alimento
Teor de proteína
(g/100g da alimento)
Carne bovina
27 
Queijo 
27
Peixe
22
Carne de frango
22
Ovo
13
Feijão
 6
Arroz 
 2
Laranja
 1
Maçã
 0,2
*
Requerimentos protéicos
Homem adulto 70 Kg  0,8 g/kg/dia (56g/dia)
Criança 1,6 - 2,4 g/kg/dia
Mulheres grávidas  adicional de 10 g/dia
Mulher lactante  adicional de 15 g/dia
*
INDIVÍDUO SAUDÁVEL + DIETA BALANCEADA
EQUILÍBRIO NITROGENADO
Balanço do Nitrogênio 
*
 Equilíbrio Nitrogenado
Ingesta = Excreção
Ingesta < Excreção 
- crescimento (infância e adolescência)
- gestação e lactação
Ingesta > Excreção
 Balanço Nitrogenado Positivo
 Balanço Nitrogenado Negativo
*
Balanço Nitrogenado Negativo
Estados hipercatabólicos
Cirurgias
Trauma
Queimaduras
Infecções
Stress
Caracterizam-se:
 Mobilização de ‘combustíveis’ 
BALANÇO NITROGENADO NEGATIVO
*
Manual de Bioquímica – Com Correlações Clínicas – Thomas M. Devlin
*
Estados Hipercatabólicos
Proteínas 
Gorduras
Glicogênio
Mobilizados
Manutenção das funções teciduais normais
Suprir energia
Suprir os requerimentos de aminoácidos
Resposta imune
 Síntese de novas proteínas
Proliferação celular
*
Cortisol
Adrenalina
Glucagon
 degradação das proteínas teciduais
Aminoácidos
 livres
Gliconeogênese
Mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo
 excreção de URÉIA
*
Estresses fisiológicos resultantes de lesão, cirurgia, 
infecções, doenças crônicas, câncer, aids, etc.
resultam em aumento do catabolismo de proteínas (ação
de hormônios e mediadores inflamatórios) 
*
Reações envolvidas no metabolismo dos aminoácidos
Transaminação
Desaminação
*
 Descarboxilação 
Retirada do grupo carboxílico
Formação da amina correspondente
Cofator-PLP
*
 Transmetilação 
*
S-Adenosilmetionina
Norepinefrina
Epinefrina
Guanidinoacetato
Creatina
Nucleotídios
Nucleotídios metilados
Acetilserotonina
Melatonina
*
Transamidação 
glutamina
*
 Transulfuração 
Transferência
 de enxofre de 
 um aminoácido 
 para outro
*
 Reação de desidrase 
*
Transaminação e Desaminação
Reações de remoção do grupamento amino dos aminoácidos
*
α-cetoglutarato
L-glutamato
aminoácido
α-cetoácido
*
aminoácido
-cetoácido
Transaminação
Aminotransferase
 Cofator PLP
*
Aminoácido
-cetoácido
Aspartato
Oxalacetato
Alanina
Piruvato
Glutamato
-cetoglutarato
Transaminação e Desaminação
*
Reação de transaminação dupla
*
Manual de Bioquímica – Com Correlações Clínicas – Thomas M. Devlin
*
*
*
Piridoxal Fosfato (B6)
Amplamente distribuída
Fontes: 
Trigo, aveia, milho
Amendoim, nozes
Gema de ovo
Carnes em geral
Peixe, galinha, porco, fígado
*
Transaminação
- Reversível
- Transferência de grupamento amino de um aminoácido para um -cetoácido
-Substratos: aa + -cetoácido
-Produtos: aa + -cetoácido
- Coenzima: Piridoxal Fosfato 
- Aceptor de grupo amino geralmente é o -cetoglutarato
 Características:
*
Importância das reações de transaminação
Síntese de aminoácidos não-essenciais
Formação de -cetoácidos
 Aspartato  Oxalacetato
 Alanina  Piruvato
 Glutamato  -cetoglutarato
Biossíntese da Uréia 
Conversão de isômeros D L 
*
Transaminases de Importância em Diagnóstico
TGP - Transaminase Glutâmico-Pirúvica
TGO - Transaminase Glutâmico-oxalacético
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Transaminases 
 Distribuição tecidual
 Enzimas intracelulares
Presentes em vários tecidos
 nos níveis séricos indica lesão tecidual
	- infarto do miocárdio 
	- doenças hepáticas
*
Desaminação oxidativa
 Reações de remoção do grupamento amino dos aminoácidos
L-aminoácido oxidase
D-aminoácido oxidase
irreversível
coenzima FMN
baixa atividade
 Características
irreversível
coenzima FAD
alta atividade
Provavelmente degrada D-aa derivados de bactérias intestinais
reversível
coenzima NAD+/NADP+
alta atividade
Glutamato desidrogenase
GDH
*
Desaminação
glutamato
α-cetoglutarato
desaminases
Glutamato desidrogenase
*
Desaminação oxidativa
Coenzima
reduzida
*
Desaminação Oxidativa
 Glutamato desidrogenase
 GDH
*
Glutamato 
desidrogenase
 GDH
*
Glutamato Desidrogenase
Regulação da atividade
*
Papel do glutamato no metabolismo dos aminoácidos
-aminoácidos
-cetoácidos
-cetoglutarato
glutamato
Ação conjunta de transaminase +GDH 
TRANSDESAMINAÇÃO
Alguns aminoácidos sofrem desaminação oxidativa direta
*
Fontes de NH3
Glutamato
Glutamina
GDH 
Aminoácidos
URINA
NH3
glutaminase
*
Conversão da amônia em uréia
*
Toxicidade da amônia
[AMÔNIA]
Toxicidade
Bases moleculares
não estão totalmente compreendidas
*
Toxicidade da amônia
Edema cerebral, 
aumento da pressão intracraniana
Coma
*
Toxicidade da amônia
Deplecção potencial de ATP 
Glutamina= aumenta osmolaridade
Dimuição do glutamato e do GABA
*
Doença hepática leva a um comprometimento
na degradação de aminoácidos e na síntese de
uréia: a amônia e aminoácidos aromáticos acumulam
nos tecidos e no sangue
A captação
elevada de
aa aromáticos
pelo cérebro
aumenta
a síntese de
neurotrans-
missores
levando a 
alterações
neurológicas
*
Depleção do 
 ATP celular
 NH4+ ativa a glutamato 
desidrogenase
Remoção de 
-cetoglutarato
e NADH compromete 
o ciclo dos ácidos 
cítricos e a geração 
de ATP
A AMÔNIA É TÓXICA AOS ANIMAIS
Intoxicação severa leva a 
encefalopatia hepática: 
estado comatoso
NH4+ ativa a 
glutamina 
sintetase
Colabora para a
redução no nível
celular 
de ATP
*
A AMÔNIA É TÓXICA AOS ANIMAIS
Intoxicação severa leva a 
encefalopatia hepática: 
estado comatoso
2. Interferência na síntese de neurotransmissores
NH4+ ativa a glutamina sintetase 
e inibe a glutaminase
Reduz o nível de glutamato que atua como um potente 
neurotransmissor excitatório mediando um grande número de
funções cognitivas. Consequência: letargia e falta de direção
GABA (-aminobutirato), sintetizado a partir de glutamato
um importante neurotransmissor inibitório 
*
NH4+
Toxicidade da amônia
Livrar a célula do excesso de amônia:
a) Aminação redutiva do -cetoglutarato GDH
b) Conversão do glutamato em glutamina- glutamina sintetase
*
Principais formas de transporte para amônia
Glutamina
Do metabolismo tecidual dos aminoácidos para o fígado
Alanina
Do metabolismo do músculo em exercício para o fígado
*
Glutamina Sintetase
Aminoácido neutro
Não-tóxico
[plasmática] 
Principal forma de transporte de amônia dos tecidos para o fígado
Glutamina
*
Transporte do NH3 dos tecidos extra-hepáticos para o fígado 
Glutamato
Aminoácidos
GLUTAMINA
Tecidos extra-hepáticos
Na mitocôndria do hepatócito - por ação da glutaminase
Ciclo da Uréia
*
Outras Funções da Glutamina
Doador de nitrogênio para síntese de 
Purinas,Pirimidinas
NAD+
Aminoaçucares - glicosaminoglicanos
Asparagina....
Doador de glutamato para síntese de 
Glutationa
GABA
Ornitina, Arginina, Prolina....
*
Outras funções metabólicas da glutamina
GLUTAMINA
Acidose 
metabólica
SEPSE
*
Alanina
*
NH4+
Transporte do NH3
Aminoácidos
-cetoglutarato
Piruvato
Glutamato
Alanina
URÉIA
do músculo em exercício intenso para o fígado
GLICOSE
*
Ciclo da
Glicose-Alanina
Forma de transportar amônia de tecidos extra-hepáticos (músculo) para o fígado
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Ciclo da Uréia
*
Compostos Nitrogenados na Urina
*
Compostos Nitrogenados na Urina
Composto Quantidade excretada
 (g/dia)
Uréia 12-40
NH4+ 0,4-1
Creatinina 1-1,8
Ácido Úrico 0,5-1
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A uréia e a creatinina são filtrados no rim
Na insuficiência renal a uréia e a creatinina se 
elevam no sangue: provocam desordens neurológicas
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Fontes de nitrogênio para síntese de uréia
1. Reação da GDH - Glutamato desidrogenase
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Fontes de nitrogênio para síntese de uréia
Purinas e Pirimidinas
Outros compostos contendo nitrogênio
Reação da glutaminase 
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Fontes de nitrogênio para síntese de uréia
5. Aspartato
aminoacid
-ketoacid
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Fluxo do nitrogênio dos aminoácidos para a uréia
Alanina Fenilalanina Leucina Triptofano Arginina Glicina Metionina Valina
Asparagina Glutamina Prolina
Aspartato Histidina Serina 
Cisteína Isoleucina Tirosina
NH4+
Aspartato
Transaminação
* Não transaminam
*
Síntese da URÉIA
Degradação dos 20 aminoácidos
NH4+ e aspartato 
precursores
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O ciclo da uréia inicia pela síntese de carbamoilfosfato
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Carbamoilfosfato sintetase I
Reação limitante da velocidade do ciclo
1a enzima da via - alostérica
Enzima mitocondrial
Essencial para a síntese de uréia
Usa amônia como doador da nitrogênio
Ativada por N-acetilglutamato 
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Understand biochemistry
Lehninger Principles of Biochemistry
3th version, 2000
Ciclo da Uréia
*
Carbamoil fosfato sintase
CO2
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Ornitina transcarbamoilase
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Arginosuccinato sintase
Arginosuccinato
Aspartato
Citrulina
*
Arginosuccinato
Arginina
Fumarato
Arginosiccinase
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Arginina
Ornitina
Uréia
Arginase
*
*
*
Regulação do Ciclo da Uréia
Disponibilidade de substrato
a curto prazo:
 	Regulação alostérica da Carbamoil 	fosfato sintetase I (CPS I)
a longo prazo 
	Indução das enzimas do Ciclo
	dieta altamente protéica
	jejum prolongado
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Regulação do Ciclo da Uréia
Reação da Carbamoil fosfato sintetase I
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Deficiência das enzimas do Ciclo da Uréia
Todos os distúrbios do ciclo da uréia causam hiperamonemia. Os níveis elevados de amônia plasmática são altamente neurotóxicos aos seres humanos.
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Toxicidade da Amônia
Encefalopatia Hepática
Lesões severas no fígado ou deficiências genéticas
 atividade do Ciclo da Uréia
Hiperamonemia
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Tratamento para pacientes com deficiências nas enzimas do Ciclo da Uréia
Limitar a ingestão protéica 
Limitar a formação potencial de amônia
Remover o excesso de amônia
fonte bacteriana que produz amônia pode ser diminuída 
pela acidificação do cólon (levulose-dissacarídeo sintético pouco absorvido) bactérias o metabolizam produzem ácidos protonação do NH3 conversão a íon amônio não pode ser absorvido  excreção de NH4+ nas fezes
uso de antibióticos
Remover o excesso de amônia
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Tratamento para pacientes com deficiências nas enzimas do Ciclo da Uréia
Remover o excesso de amônia
Compostos que se ligam covalentemente a aminoácidos formando moléculas prontamente excretadas pelos rins 
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Distúrbios do Ciclo da Uréia
Ressonância magnética do cérebro em pa-cientes com defeito do ciclo da uréia, visível edema difuso da matéria branca.
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CADEIA CARBÔNICA NA FORMA DE CETOÁCIDO
COMPOSTO DO METABOLISMO DOS CARBOIDRATO
Acetil CoA
Síntese de AG ou colesterol
Síntese de corpos cetônicos
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Metabolismo das cadeias carbonadas dos aminoácidos
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Cadeia carbonada
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Produtos gerados da degradação da cadeia cabonada
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Glicogênicos
Alanina
Asparagina
Aspartato
Cisteína
Glutamato
Glutamina
Glicina
Prolina
Serina
Arginina
Histidina
Metionina
Treonina
Valina
Glico e cetogênicos
Tirosina
Isoleucina
Fenilalanina
Triptofano
Cetogênicos
Leucina
Lisina
NÃO-ESSENCIAIS
ESSENCIAIS
Classificação dos aminoácidos
(estudos com animais indicam que é glico e cetogênico)
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Degradação da cadeia carbonada dos aminoácidos
Produtos da degradação
Piruvato 
Intermediários do Ciclo de Krebs
-cetoglutarato
oxalacetato
succinil-CoA
fumarato
Acetil-CoA
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 Ala
Tyr
Tyr
Leu
Destino das cadeias carbônicas dos aa
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Cofatores importantes no metabolismo dos aminoácidos
Piridoxal Fosfato - vit B6
Biotina
Tetrahidrofolato (THF)
Cobalamina - vit. B12
S-Adenosilmetionina (SAM)
Tetrahidrobiopterina (BH4)
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Piridoxal Fosfato
Reações:
transaminação
descarboxilação
desidrase
enzima
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Algumas vias catabólicas dos aminoácidos
Rearranjos Químicos
Reações de transferência de unidades de um carbono
 Cofatores: Biotina
	 Tetrahidrofolato (THF)
 Cobalamina (vit. B12) 
 S-Adenosilmetionina (SAM)
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Biotina
Envolvida em reações de carboxilação
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Tetrahidrofolato
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Tetrahidrofolato
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Tetrahidrofolato
Envolvido no metabolismo de compostos de um carbono
TH4 recebe unidades de um carbono de doadores como serina, glicina e histidina e os transfere para intermediários na síntese de aminoácidos, purina e timidina
O desenvolvimento fetal do tubo neural é dependente da presença de ácido fólico
Evita espinha bífida e outros defeitos no tubo neural
Presente em vegetais folhosos verdes, fígado, cereais integrais
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Vitamina B12
COBALAMINA
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COBALAMINA - Vit. B12 
É sintetizada por microorganismos, NÃO está presente em vegetais. 
Os animais a obtêm de sua flora bacteriana ou ingerindo alimentos de origem animal.
O fígado armazena um suprimento de B12 para até 6 anos deficiência é rara
Presente em grande quantidade no fígado, leite integral, ovos, ostras, camarão fresco, carnes de porco e frango 
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Vitamina B12
CH3-metilcobalamina
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N5-CH3- TH4
TH4 
Funções da vitamina B12
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Deficiência de vitamina B12
B12
Metilmalonil-CoA
Succinil-CoA
Pode contribuir para os sintomas neuropsiquiátricos presentes na deficiência vitamínica
que incluem confusão mental, depressão e diminuição da função intelectual
Metilmalonil-coA 
mutase
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Deficiência de B12 e acúmulo de metimalonil-CoA
Evidências suportam que [metilmalonil-CoA] interfere na formação da bainha de mielina e na produção de energia 
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Deficiência de vitamina B12
Diminuição da síntese de DNA nas células precursoras eritropoiéticas
ANEMIA
B12
metil-B12
Homocisteína
Metionina
Diminuição da síntese de purinas e timidina
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Anemia
Definição
			É a diminuição da concentração de hemoglobina ou células vermelhas no sangue.
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Taxa de Hemoglobina - Limite
Homens
			13 g/dL
mulheres e crianças de 6 a 12 anos
			12 g/dL
gestantes e crianças de 6 meses a 6 anos 		11 g/dL
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Sinais e Sintomas
Palidez
Fadiga
Dor em membros inferiores
Dispnéia aos esforços
Taquicardia
Angina
Cefaléia
Tonturas
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Deficiência na Síntese de DNA dos Eritrócitos
 ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Carência de vitamina B12 e/ou ácido fólico
Redução da síntese de DNA 
Células agigantadas: megaloblastos
Transportam O2, porém são mais frágeis - menor sobrevida
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BIOSSÍNTESE DE AMINOÁCIDOS
Envolve a biossíntese da cadeia de carbono para o α-cetoácido correspondente, seguida da adição de um aminogrupo pela
transaminação
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BIOSSÍNTESE DE AA
Reações de transaminações e outros rearranjos promovidos por enz. Com PLP;
Transferência de grupos monocarbônicos ( THF, S-adenosilmetionina);
Transferência de grupo amino derivados do nitrogênio amida da glutamina (glutamina amidotransferases).
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BIOSSÍNTESE DE AA
Todos os aa são derivados de intermediários da glicólise, do CK ou da via das pentoses,
O nitrogênio entra nessas vias através do glutamato e da glutamina.
AA essenciais
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BIOSSÍNTESE DE AA
PRECURSSOR METABÓLICO
α-CETOGLUTARATO: glutamato, glutamina, prolina e arginina.
3-FOSFOGLICERATO: serina, glicina e cisteína
OXALOACETATO: aspartato, asparagina, metionina,treonina e lisina
PIRUVATO: alanina, valina, leucina e isoleucina.
FOSFOENOLPIRUVATO e ERITROSE 4-FOSFATO: triptofano, fenilalanina e tirosina
RIBOSE 5-FOSFATO: histidina
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Ergonomia – Projeto e Produção – Itiro Iida
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Ergonomia – Projeto e Produção – Itiro Iida
Ergonomia – Projeto e Produção – Itiro Iida
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Ergonomia – Projeto e Produção – Itiro Iida