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Quimioterapia Antineoplásica em Cães e Gatos Suely Rodaski Professora de Técnica Cirúrgica Veterinária e Oncologia Veterinária do Departamento de Medicina Veterinária da Universidade Federal do Paraná – Campus de Curitiba. rodaski@ufpr.br Andrigo Barboza De Nardi Doutorando em Cirurgia Veterinária pela Universidade Estadual de São Paulo – UNESP – Campus de Jaboticabal. andrigobarboza@yahoo.com.br FICHA TÉCNICA Bio Editora LTDA Todos os direitos reservados 2ª Reimpressão Editor Responsável Dilso Henrique Diagramação Fabio de Jesus Delfino Revisão Lúcia Burzynski Revisão Científica Prof. Dr. Metry Bacila Prof. Dr. Antônio Felipe Paulino Figueiredo Wouk Rua Tenente Francisco Ferreira de Souza, 3636 Fone/fax: (41) 3276 7000 (41) 3278 5166 CEP 81670-010 Curitiba - Paraná - Brasil E-mail: bioeditora@bioeditora.com.br Rodaski, Suely Quimioterapia antineoplasica em cães e gatos / Suely Rodaski, Andrigo Barboza De Nardi. – Curitiba : Bio Editora, 2006. 307 p. : il ; 23 cm Inclui bibliografia. 1. Quimioterapia. 2. Cão – Doenças – Quimioterapia. 3. Gato – Doenças – Quimioterapia. I. Nardi, Andrigo Barbosa de. II. Título. CDD (21ºed.) 615.58 FICHA CATALOGRÁFICA Dados internacionais de catalogação na publicação Bibliotecária responsável: Mara Rejane Vicente Teixeira AgRADecimeNtoS A oito pessoas muito especiais: Odilon, Neiva, Nei, Marcel, Nabile, Paula, Fernanda e Caroline, pelo amor, carinho e por serem os meus maiores incentivadores. À professora Suely Rodaski, pela amizade, confiança e ensinamentos trans- mitidos ao longo da minha vida acadêmica. Andrigo Barboza De Nardi. AgRADecimeNto eSpeciAl Agradecemos as valiosas contribuições dos professores Dr. Metry Bacila e Dr. Antonio Felipe Paulino Figueiredo Wouk. Suely Rodaski e Andrigo Barboza De Nardi. Ao professor Dr. Ney Luis Pippi pelo exemplo e estímulo ao estudo de Oncologia Veterinária. Suely Rodaski. DeDicAtóRiA Dedico este livro: Ao meu filho Renan, dádiva de Deus, Ao meu esposo Vitor, pelo apoio e incentivo, Ao meu pai Oswaldo e à memória de minha mãe Eulália, pelos exemplos, A quem me ensinou os caminhos que levam a Deus. Suely Rodaski. Dedico este trabalho a minha estrela- guia, minha mãe, Neide Vieira Bar- boza; mesmo após sua ausência, ela continua sempre ao meu lado. Andrigo Barboza De Nardi. pRefácio O presente livro, da autoria dos Médicos Veteri- nários, Profª. Drª. Suely Rodaski e Doutorando Andrigo Barboza De Nardi, ora dado a público, constitui-se em importante e fundamental contribuição, não só para a área de Patologia Veterinária a que se destina, como também para todo o contexto das Ciências Médicas e Veterinárias. Cuidando de um aspecto de fundamental importância como é o da quimioterapia antineoplásica em cães e gatos, contém, o livro, informações de amplo interesse para todo o campo da Oncologia. Cuidadosamente elaborado, o livro é iniciado com detalhado capítulo sobre quimioterápicos, os fundamentos teóricos de sua utilização, seu efeito sobre o ciclo celular e um pormenorizado estudo so- bre as características dos fármacos antineoplásicos, seu metabolismo e sua citoxicidade e interação com outros fármacos. Em capítulo especial, detalhado estudo é levado a efeito sobre protocolos quimioterápicos antineo- plásicos para cães e gatos. No caso de cães, são es- pecificados protocolos para tratamento de linfomas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crô- nica, mieloma múltiplo canino, mastocitomas, tumor venéreo transmissível, neoplasias de tecidos moles, osteossarcomas e carcinomas de tecidos moles. Para gatos, são detalhados protocolos quimioterápicos para tratamento de linfoma, leucemia linfóide – leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica. Uma análise dos efeitos colaterais dos quimiote- rápicos antineoplásicos bem como das medidas de proteção em quimioterapia antiblástica constituem-se em tópicos da maior relevância desta importante con- tribuição para a literatura médica de nosso País, em que são enfocados tópicos como toxicidade hemato- lógica, toxicidade gastrintestinal, toxicidade hepática, toxicidade pancreática, toxicidade cardíaca, toxicidade pulmonar, neurotoxicidade, toxicidade urológica, as reações alérgicas e a anafilaxia, seu tratamento e prevenção, a toxicidade dermatológica, a toxicidade reprodutiva e a síndrome aguda por lise tumoral. No que se refere às medidas de proteção em quimiote- rapia antiblástica, enfocadas no capítulo final deste belíssimo trabalho, contém ele informações de tal significado que se constitui em leitura obrigatória para todos os especialistas veterinários e auxiliares da área, bem como para Oncologistas humanos. Por seus méritos inquestionáveis, pois, Quimio terapia Antineoplásica em Cães e Gatos representa magnífica contribuição para as Ciências Medicas e Veterinárias de nosso País. Prof. Dr. Metry Bacila Curso de Pósgraduação em Ciências Veterinárias Universidade Federal do Paraná ÍNDice capítulo 1 moDAliDADeS De QuimioteRApiA ................................................................................15 Introdução ............................................................................................................ 17 Dose e duração da quimioterapia .......................................................................... 19 Poliquimioterapia ................................................................................................. 21 Modalidades de quimioterapia.............................................................................. 22 Quimioterapia préoperatória ................................................................................... 22 Quimioterapia adjuvante .......................................................................................... 22 Quimioterapia paliativa............................................................................................ 23 Quimioterapia de indução ........................................................................................ 23 Quimioterapia de manutenção .................................................................................. 23 Principais vias de administração dos quimioterápicos ............................................23 Quimioterapia oral ................................................................................................. 23 Quimioterapia intravenosa ....................................................................................... 24 Quimioterapia intramuscular e subcutânea................................................................... 24 Avaliação da resposta à quimioterapia .................................................................. 25 Resistência aos quimioterápicos antineoplásicos (RMF) .........................................25 Orientações aos proprietários de cães e gatos portadores de câncer ......................26 capítulo 2 clASSificAção DoS QuimioteRápicoS .........................................................................31 Características Dos Fármacos Antineoplásicos .............................................................. 40 Agentes Alquilantes .............................................................................................. 40 1- Derivados da Mostarda Nitrogenada ................................................................ 40 Ciclofosfamida ................................................................................................. 40 Ifosfamida....................................................................................................... 43 Clorambucil ...................................................................................................... 47 Melfalano ........................................................................................................ 50 2- Nitrosuréias ..................................................................................................... 53 Carmustina ..................................................................................................... 53 Lomustina ........................................................................................................ 57 3- Derivados da Etilamina .................................................................................... 61 Tiotepa ............................................................................................................61 4- Alquilsulfonados .............................................................................................. 63 Bussulfano ....................................................................................................... 63 5- Triazenos..........................................................................................................66 Dacarbazina .................................................................................................... 66 6- Sais Metálicos .................................................................................................. 69 Cisplatina ........................................................................................................ 69 Carboplatina .................................................................................................... 74 Antimetabólitos .................................................................................................... 78 • Antagonistas do Ácido Fólico ............................................................................ 79 - Metotrexato ................................................................................................. 79 • Análogos da Purina............................................................................................................ 84 - Mercaptopurina ............................................................................................................. 84 • Análogos da Pirimidina ...................................................................................................... 87 - Citosina-arabinosida (Ara-c) ou Citarabina .................................................................... 87 - Gencitabina ..................................................................................................................... 91 - 5-fluorouracil ................................................................................................................. 93 Fármacos Naturais ................................................................................................................... 97 • Alcalóides Vegetais ............................................................................................................ 97 - Sulfato de Vincristina....................................................................................................... 98 - Sulfato de Vimblastina .................................................................................................. 103 • Derivados do Podophyllum ............................................................................................. 107 - Etoposídio (Vp-16) ou Etoposida ................................................................................... 107 - Teniposídios (Vm-26) ou Teniposida ............................................................................... 107 • Derivados do Taxus Brevifolia .............................................................................................. 114 - Paclitaxel ..................................................................................................................... 114 • Derivados do Taxus Baccata ................................................................................................ 117 - Docetaxel ..................................................................................................................... 117 Antibióticos Antitumorais ...................................................................................................... 121 - Doxorrubicina .................................................................................................................... 122 - Epirrubicina ........................................................................................................................ 128 - Actinomicina-d (Dactinomicina) .......................................................................................... 131 - Bleomicina ......................................................................................................................... 134 - Idarrubicina ........................................................................................................................ 138 - Mitoxantrona .................................................................................................................... 140 Hormônios ............................................................................................................................ 143 - Prednisona ......................................................................................................................... 144 - Hormônios Sexuais ............................................................................................................. 146 Enzimas ................................................................................................................................. 148 - L-asparaginase .................................................................................................................. 148 Diversos ................................................................................................................................ 152 - Hidroxiuréia ....................................................................................................................... 152 - Piroxicam ........................................................................................................................... 155 capítulo 3 pRotocoloS QuimioteRápicoS ANtiNeopláSicoS ...................................................161 Introdução .......................................................................................................... 163 Protocolos Quimioterápicos para Cães ................................................................. 165 A- Linfomas ........................................................................................................ 165 - Doxorrubicina ............................................................................................. 165 - Doxorrubicina, Vincristina e Ciclofosfamida ..................................................166 - Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona ....................................................... 167 - Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona ...................................................... 168 - Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona e Metotrexato ..................................169 - Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona e L-asparaginase .............................170 - Ciclofosfamida, Vincristina, L-asparaginase e Metotrexato ............................171 - Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona, Doxorrubicina e L-asparaginase ............................................................................................. 172 - L-asparaginase, Clorambucil, Vincristina, Doxorrubicina e Prednisona ..................................................................................................173 - L-asparaginase, Vincristina, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Prednisona, Metotrexato e Citarabina Arabinosida .......................................175 - Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona, L-asparaginase, Doxorrubicina .............................................................................................. 177 - Terapia de Resgate com Doxorrubicina e Dacarbazina ..................................179 - Protocolos intensivos ................................................................................... 180 B- Leucemia Linfóide em Cães ............................................................................ 182 Leucemia Linfoblástica Aguda ........................................................................ 182 - Vincristina, Prednisona e L-asparaginase....................................................... 182 Leucemia Linfocítica Crônica ........................................................................... 183 - Clorambucil e Prednisona ............................................................................. 183 - Vincristina, Clorambucil e Prednisona ........................................................... 184 Mieloma Múltiplo Canino ............................................................................... 185 - Ciclofosfamida, Melfalano e Prednisona ...................................................... 185 C- Mastocitomas ................................................................................................. 186 - Vimblastina e Prednisona ............................................................................. 186 - Doxorrubicina, Vincristina e Ciclofosfamida ..................................................187 Protocolo Intensivo Para Mastocitomas .......................................................... 188 - Ciclofosfamida, Vimblastina e Prednisona ..................................................... 188 - Ciclofosfamida, Vimblastina e Prednisona .................................................... 189 D- Tumor Venéreo Transmissível (TVT) ................................................................ 190 - Sulfato de Vincristina ................................................................................... 190 E- Neoplasias de Tecidos Moles em Cães ............................................................. 191 - Doxorrubicina .............................................................................................. 191 - Doxorrubicina e Ciclofosfamida .................................................................... 193 - Vincristina, Doxorrubicina e Ciclofosfamida ..................................................195 - Vincristina, Doxorrubicina e Ciclofosfamida (VAC II) ......................................196 - Dacarbazina, Doxorrubicina e Vincristina ..................................................... 197 - Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona ...............................198 - Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona ....................................................... 199 F- Osteossarcomas e Carcinomas de Tecido Moles ...............................................201 - Cisplatina ..................................................................................................... 201 - Cisplatina e Doxorrubicina ............................................................................ 203 - Carboplatina ................................................................................................ 204 - Carboplatina e Doxorrubicina ....................................................................... 206 - Loboplatina ................................................................................................. 207 Protocolos Quimioterápicos para Gatos ............................................................... 208 A- Linfoma ........................................................................................................ 208 - Doxorrubicina .............................................................................................. 208 - Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona ....................................................... 209 - Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona e Metotrexato ..................................210 - Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona e Doxorrubicina ...............................212 - Vincristina, L-asparaginase, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Metotrexato e Prednisona ........................................................................... 213 - Vincristina, L-asparaginase, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Metotrexato e Prednisona ........................................................................... 215 B- Leucemia Linfóide de gatos ........................................................................... 217 • Leucemia Linfoblástica Aguda ..................................................................... 217 - Vincristina, Prednisona e L-asparaginase .................................................... 217 - Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona ................................................... 218 - Citosina Arabinosida .................................................................................. 219 • Leucemia Linfocítica Crônica ........................................................................ 220 - Clorambucil e Prednisona .......................................................................... 220 - Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona .................................................... 221 C- Sarcomas de Tecido Moles .............................................................................. 222 - Doxorrubicina .............................................................................................. 222 - Doxorrubicina e Ciclofosfamida .................................................................... 223 - Carboplatina ................................................................................................ 224 capítulo 4 efeitoS colAteRAiS DoS QuimioteRápicoS ANtiNeopláSicoS .............................231 Introdução ..................................................................................................... 233 Toxicidade ..................................................................................................... 234 - Toxicidade Hematológica ............................................................................. 234 - Toxicidade Gastrintestinal............................................................................. 245 - Toxicidade Hepática ..................................................................................... 249 - Toxicidade Pancreática ................................................................................. 250 - Toxicidade Cardíaca ..................................................................................... 251 - Toxicidade Pulmonar .................................................................................... 253 - Toxicidade Neurológica ................................................................................ 256 - Toxicidade Urológica .................................................................................... 260 - Reações Alérgicas e Anafilaxia...................................................................... 266 - Toxicidade Dermatológica ........................................................................... 270 - Toxicidade Reprodutiva ................................................................................ 281 - Síndrome Aguda por Lise Tumoral ................................................................ 283 capítulo 5 meDiDAS De pRoteção em QuimioteRApiA ANtiBláSticA .......................................289Recomendações para o Armazenamento dos Medicamentos ..............................291 Antineoplásicos .................................................................................................. 292 Recomendações para a Preparação dos Fármacos Antiblásticos ...........................294 Recomendações para a Administração dos Quimioterápicos Antitumorais ..................................................................................................... 298 Recomendações para Normatizar o Destino do Material Utilizado Durante a Quimioterapia Antineoplásica ..............................................300 Recomendações Frente as Contaminações por Extravasamento Acidental dos Fármacos Antiblásticos .................................................................. 301 Recomendações aos Técnicos Responsávéis pela Manipulação dos Quimioterápicos Antineoplásicos .................................................................. 303 Recomendações aos Proprietários de Animais Submetidos a Qumioterapia Antineoplásica ........................................................................... 304 1 CAPÍTULO modalidades de Quimioterapia introdução A utilização da quimioterapia antineoplásica teve início na década de 40 com o uso da mostarda nitrogenada e de hormônios, como os androgênios e estrogênios, em pacientes humanos. Em 1943, em Bari, na Itália, durante a Segunda Guerra Mundial, após um bombardeio, houve um grande extravasamento de gás mostarda, expondo os marinheiros a contaminação de altas doses desse agente. Em pessoas expostas a essa substância, observou-se acentuada lise do tecido linfóide, fato que marcou o início de vários estudos sobre o tratamento das neoplasias. Hoje, são muitos os medicamentos em uso clínico rotineiro no tratamento de neoplasias, e mais de 100 estão sendo pesquisados. Nos anos de 1950 a 1970, os fármacos pesquisados interagiam principalmente com o DNA ou seus precursores. Atualmente, foram descobertos novos agentes quimioterápicos naturais, como o paclitaxel, e semi-sintéticos, como o etoposídio e o docitaxel. Algumas proteínas, como os interferons, interleucinas, fator de necrose tumoral, fator de crescimento hematopoiético, anticorpos monoclonais e vacinas tumorais, estão sendo pesquisadas. Durante toda a década de 50, a quimioterapia foi aplicada em bases empíricas, usando-se doses e esquemas que previamente foram considerados bem-sucedidos no tratamento antimicrobiano. Geralmente era usada a administração oral diária de medicamentos fixos. Embora fossem observadas respostas ocasionais, a recorrência das neoplasias era freqüente. No início da década de 60, foram propostos princípios que ainda são usados no planejamento dos tratamentos com agentes citostáticos, entre eles: • uma única célula cancerígena pode evoluir para um tumor letal; • os tumores apresentam desenvolvimento lento à medida que aumenta o tamanho da neoplasia (Esquema 1); • existe uma relação inversa entre carga tumoral e potencial de cura pelos agentes quimioterápicos; 18 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os ESQUEMA 1: Curva de Gompertz. Relação entre o número de células oncóticas e o tempo de desenvolvimento tumoral. O tratamento farmacológico dos tumores envolve a aplicação sistêmica ou regional de fármacos capazes de destruir as células neo- plásicas ou interromper a proliferação destas. Infelizmente, os quimio- terápicos hoje disponíveis não são seletivos na destruição exclusiva de células tumorais. Já que a maioria dos agentes quimioterápicos atua em um ou mais estágios do ciclo celular, as células e os tecidos com maiores taxas de divisão são mais afetados. A administração prática da quimioterapia leva em consideração um equilíbrio dinâmico entre atividade citotóxica tumoral máxima e a toxicidade aceitável para os tecidos normais do paciente. A destruição completa de todas as células neoplásicas é essen- cial à cura. Alguns estudos reforçaram o conceito de destruição tumo- ral logarítmica. Por exemplo, se uma dose única de quimioterápico reduzir em 99% o número de células tumorais (uma destruição em log de 2), então, doses subseqüentes idênticas reduzirão o número de 19 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Modalidades de Quimioterapia células neoplásicas em decréscimos pelo mesmo log. Exemplificando, um tumor de 1cm contém cerca de 109 células e a destruição de 99,999% (log de 5) resultará numa lesão com 104 células viáveis e não conseguirá produzir a cura. Com essas observações, estabeleceu- se o princípio da relação inversa entre a carga tumoral e a cura. Por- tanto, não é surpreendente que a resposta clínica completa, definida como desaparecimento de qualquer doença detectável, geralmente resulte em recorrência da neoplasia, já que vários milhões de células viáveis, às vezes imperceptíveis, podem existir em um ou mais locais. Sabe-se que os tumores apresentam menor desenvolvimento à me- dida que aumentam de tamanho. A fração de crescimento atinge o valor máximo muito antes da detecção clínica, portanto, acredita-se que um volume tumoral menor seja mais sensível aos medicamentos ativos contra células em proliferação. Inicialmente, a administração dos quimioterápicos antineoplásicos era feita com a tentativa de curar a doença metastática. Embora o tratamento das metástases macroscópicas ainda seja uma indicação importante da quimioterapia – já que nenhuma outra modalidade foi eficaz – está demonstrado que, mesmo depois de respostas clínicas extraordinárias, as curas são raras e, hoje em dia, limitadas a algumas neoplasias. Atualmente há maior interesse pela quimioterapia pós- operatória para controle das micrometástases em potencial. Dose e Duração da Quimioterapia Para que ocorra maior destruição das células tumorais, os quimio- terápicos devem ser administrados em doses máximas toleradas (DMT) e durante o menor tempo possível. A posologia dos medicamentos antineoplásicos está baseada nas DMT e precisa ser ajustada ao estado do paciente, ao estadiamento da doença ou à disfunção orgânica. Tradicionalmente a posologia dos medicamentos era descrita em miligramas por quilograma (mg/kg). A padronização moderna mais confiável para a administração dos fármacos é em superfície corpórea, descrita em miligramas por metro quadrado (mg/m2). Existem muitos nomogramas de fácil consulta para converter kg em m2 (Tabelas 1 e 2). 20 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 0,1 0,022 1,6 0,137 4,0 0,252 6,4 0,345 8,8 0,426 0,2 0,034 1,8 0,148 4,2 0,260 6,6 0,352 9,0 0,433 0,3 0,045 2,0 0,159 4,4 0,269 6,8 0,360 9,2 0,439 0,4 0,054 2,2 0,169 4,6 0,277 7,0 0,366 9,4 0,445 0,5 0,063 2,4 0,179 4,8 0,285 7,2 0,373 9,6 0,452 0,6 0,071 2,6 0,189 5,0 0,292 7,4 0,380 9,8 0,458 0,7 0,079 2,8 0,199 5,2 0,300 7,6 0,387 10,0 0,464 0,8 0,086 3,0 0,208 5,4 0,307 7,8 0,393 0,9 0,093 3,2 0,217 5,6 0,315 8,0 0,400 1,0 0,100 3,4 0,226 5,8 0,323 8,2 0,407 1,2 0,113 3,6 0,235 6,0 0,330 8,4 0,413 1,4 0,125 3,8 0,244 6,2 0,337 8,6 0,420 TABELA 2: Relação entre peso e superfície corporal em gatos. kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 0,5 0,06 11 0,49 22 0,78 33 1,03 44 1,25 60 1,55 1 0,10 12 0,52 23 0,81 34 1,05 45 1,26 62 1,58 2 0,15 13 0,55 24 0,83 35 1,07 46 1,28 64 1,62 3 0,20 14 0,58 25 0,85 36 1,09 47 1,30 66 1,65 4 0,25 15 0,60 26 0,88 37 1,11 48 1,32 68 1,68 5 0,29 16 0,63 27 0,90 38 1,13 49 1,34 70 1,72 6 0,33 17 0,66 28 0,92 39 1,25 50 1,36 72 1,75 7 0,36 18 0,69 29 0,94 40 1,17 52 1,41 74 1,78 8 0,40 19 0,71 30 0,96 41 1,19 54 1,44 76 1,819 0,43 20 0,74 31 0,99 42 1,21 56 1,48 78 1,84 10 0,46 21 0,76 32 1,01 43 1,23 58 1,51 80 1,88 TABELA 1: Relação entre peso e superfície corporal em cães. Alguns ajustes devem ser feitos para pacientes com pesos reais que variam amplamente do peso ideal, como ocorre nos animais obesos, ou com grande acúmulo de líquidos no terceiro espaço, tais como derrames pleurais, ascite ou edema. Embora não exista uma fórmula universalmente aceita para esses pacientes, o conhecimento da farmacologia e do volume de distribuição dos diferentes fármacos possibilita uma base razoável para as alterações das doses. 21 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Modalidades de Quimioterapia O intervalo para se repetir as administrações dos quimioterápicos depende da toxicidade nos tecidos normais. Para a maioria dos fármacos antineoplásicos imunossupressores, a leucopenia e a trombocitopenia tornam-se evidentes em hemogramas realizados em torno de 9 a 10 dias depois do início do tratamento. O tempo de recuperação medular pode ter início retardado ou prolongado, em geral, está concluída, em aproximadamente 90% dos casos, no 28º dia. O intervalo necessário para assegurar a recuperação efetiva da atividade da medula óssea ou de outros efeitos tóxicos também pode permitir a recuperação e repovoamento das células tumorais residuais. Com o objetivo de contornar os problemas de toxicidade com um único medicamento e da existência ou desenvolvimento de populações celulares resistentes aos agentes antineoplásicos, instituiu-se a poliquimioterapia. poliquimioterapia A poliquimioterapia (PQT), ou seja, a utilização de mais de um agente citostático em combinação, revolucionou o tratamento oncológico. Sabe-se que as células cancerosas são capazes de sofrer mutação, levando ao desenvolvimento de resistência aos quimio- terápicos. O mecanismo de ação dos citostáticos é variável e, por isso, o tumor que adquiriu resistência a um antineoplásico pode ser sensível a outros. A exposição da célula neoplásica a mais de um quimioterápico é capaz de retardar o mecanismo de resistência tumoral, possibilitando melhores respostas ao tratamento. As populações de células oncóticas resistentes à quimioterapia podem estar presentes na ocasião em que o tumor se torna clinicamente detectável. A poliquimioterapia é uma tentativa de aplicar tratamento antitumoral a todas as células resistentes, sem aumentar a toxicidade aos tecidos normais. Com raras exceções, apenas os agentes que comprovadamente são eficazes quando usados de forma isolada em determinado tumor são considerados para a poliquimioterapia. Em geral, são escolhidos medicamentos de diferentes classes, com e sem especificidade para o ciclo celular, a fim de atingir as subpopulações de células oncóticas em divisão e repouso. 22 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Os antineoplásicos em combinação exercem efeito aditivo ou sinérgico. O efeito aditivo corresponde à somatória dos benefícios obtidos com o emprego isolado, e o sinergismo ocorre quando um fármaco potencializa o efeito terapêutico do outro, tornando os resultados superiores à somatória dos benefícios obtidos com o emprego isolado. A associação dos citostáticos possibilita o emprego de doses menores graças aos efeitos aditivos e sinérgicos. Conseqüentemente, os efeitos tóxicos e colaterais são menos intensos e limitantes. Em geral agrupam-se fármacos com toxicidades diferentes, de forma a impedir a sobreposição ou a adição de problemas. modalidades de Quimioterapia Quimioterapia pré-operatória A quimioterapia pré-operatória constitui a primeira modalidade de tratamento de uma neoplasia. São várias as vantagens da quimioterapia pré-cirúrgica. Primeiramente, os tumores localmente invasivos podem ser reduzidos para permitir a ressecção mais segura da neoplasia, evitando o uso freqüente de cirurgias mutiladoras. Outra vantagem potencial é o tratamento imediato das micrometástases provavelmente presentes no momento do diagnóstico, em vez de retardar o tratamento sistêmico até a conclusão de um esquema de radioterapia de várias semanas ou até que haja recuperação total da ressecção cirúrgica do tumor primário. Uma das desvantagens da quimioterapia pré-operatória inclui o retardo no trata- mento loco-regional do tumor, se não houver resposta à quimioterapia. Quimioterapia adjuvante A quimioterapia adjuvante é empregada depois da eliminação loco-regional do tumor pela cirurgia ou radioterapia. Esta terapia sempre é dirigida para o controle de micrometástases em potencial. Em geral, esta modalidade de tratamento antineoplásico é dirigida a pacientes que apresentam riscos, de moderado a grande, de recidivas ou metástases. A resposta só pode ser avaliada com o tempo, através dos índices de recorrência observados e no aumento da sobrevida. 23 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Modalidades de Quimioterapia Em geral, na quimioterapia adjuvante utiliza-se tratamento de pequena duração, porém, de grande intensidade, já que qualquer benefício contra as micrometástases ocorrerá, provavelmente, durante os primeiros ciclos da quimioterapia. Quimioterapia paliativa A quimioterapia paliativa consiste na utilização de fármacos antineoplásicos como única forma de tratamento para uma neoplasia avançada. O paciente apresenta lesões metastáticas em vários locais, nos quais o tratamento loco-regional, através da cirurgia ou irradiação, não permite o controle da neoplasia. O objetivo desta modalidade de tratamento é aumentar a sobrevida do paciente. Quimioterapia de indução A quimioterapia de indução tem como objetivo provocar a remissão da neoplasia. A fase de indução, geralmente, dura quatro semanas; o paciente recebe doses mais altas de quimioterápico em um menor intervalo de tempo entre as sessões. Quimioterapia de manutenção Essa modalidade de quimioterapia é a continuação de um protocolo quimioterápico, porém com menos intensidade, é empregada para manter a remissão neoplásica após uma terapia de indução. principais Vias de Administração dos Quimioterápicos Quimioterapia oral A via oral é utilizada para quimioterápicos de boa absorção gas- trintestinal e não irritativos à mucosa (ou, pelo menos, pouco irritativos) e aos pacientes livres de vômitos. No entanto, a absorção mais lenta e, freqüentemente, duvidosa limita o uso dessa via, especialmente nos esquemas de indução de remissão onde o fator tempo é fundamental. 24 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os O recurso do fracionamento da dose diária em duas administra- ções e a ingestão do fármaco à noite são úteis para minimizar as náuseas e os vômitos. Caso o paciente apresente êmese logo após a ingestão do quimioterápico, deve-se repetir a administração. Quimioterapia intravenosa A administração via venosa é a mais comumente usada para a aplicação dos fármacos antineoplásicos. Em relação às vias oral, intramuscular e subcutânea, a aplicação endovenosa é mais segura no que refere ao nível sérico do fármaco e sua absorção. No entanto, requer cuidados especiais, principalmente quanto à administração de quimioterápicos vesicantes, ou seja, capazes de ocasionar inflamação intensa e necrose tissular quando infiltrados no espaço extravascular. Os antineoplásicos podem ser administrados em bolus ou sob infusão contínua. A escolha entre essas duas formas de aplicação dependerá do fármaco e do vaso sangüíneo escolhido. A administração em bolus é feita através de seringa e em velocidade não superior a quinze minutos. Aplicaçõesmais prolongadas, em geral, contra-indicam a colocação do quimioterápico na seringa; deve-se, então, diluir o fármaco em cloreto de sódio 0,9% e aplicar sob infusão contínua, ou seja, gota a gota. Quimioterapia intramuscular e subcutânea A dermatotoxicidade local da maioria dos agentes quimioterápicos e a absorção mais lenta dos fármacos aplicados nos tecidos subcutâneo e muscular restringem o uso dessas vias para a quimioterapia. Os fármacos citostáticos mais freqüentemente administrados pelas vias subcutânea e intramuscular em cães são a L-asparaginase, bleomicina, citarabina arabinosida e metotrexato. Considerando que o paciente oncológico, em geral, é compro- metido por mielossupressão, fragilidade cutânea e vascular, associadas à debilidade do organismo, faz-se necessário que alguns princípios de aplicação sejam observados. Após rigorosa anti-sepsia, deve-se realizar as aplicações optando-se por agulhas de menor calibre possível, revezar as áreas de aplicação e proceder compressão local após a administração. 25 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Modalidades de Quimioterapia Em geral, os fármacos citostáticos devem ser diluídos em pequenos volumes de cloreto de sódio 0,9% ou água destilada. Avaliação da Resposta à Quimioterapia Na maioria das vezes, a resposta parcial é definida como uma redução igual ou superior a 50% do tecido tumoral total mensurável. O tumor é mensurado pelo produto dos dois maiores diâmetros perpendiculares. Algumas vezes, a resposta ou remissão parcial é subdividida em mínima (redução inferior a 50% do tamanho) e maior (redução superior a 50%, porém sem regressão completa). Essa subdivisão não tem muita importância clínica, já que apenas a resposta completa traz a possibilidade de cura. Para que haja resposta ou remissão completa, o tumor deve desaparecer nos exames físicos e nas avaliações através de raios-X, ultra-som, tomografia e ressonância magnética por, pelo menos, quatro semanas. A progressão neoplásica ou a condição de doença progressiva é o aumento no volume do tumor igual ou maior a 25%, ou, ainda, o desenvolvimento de novas lesões. A condição de doença estável significa nenhuma alteração no tecido tumoral, redução de tamanho menor que a resposta parcial ou qualquer aumento de tamanho que não caracterize progressão após o início da quimioterapia. A inexistência de alteração na dimensão do tumor nem sempre indica falta de resposta ao tratamento. Muitos tumores volumosos podem sofrer necrose ou fibrose, com destruição acentuada das células tumorais viáveis, porém com pouca ou nenhuma modificação das suas dimensões. As diversas respostas clínicas possíveis à quimioterapia exigem o acompanhamento da doença por períodos prolongados de tempo. Resistência aos Quimioterápicos Antineoplásicos Está demonstrado que a resistência clínica aos medicamentos antineoplásicos é responsável pela maioria das falências no tratamento quimioterápico; pois podem surgir subpopulações de células resistentes ao quimioterápico empregado. Elas podem ter origem nas mutações 26 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os espontâneas ou provocadas. É importante considerar que quanto maior o tumor, maior é a probabilidade de surgirem células quimiorresistentes. Esse conceito reforça a necessidade da aplicação da quimioterapia no estágio mais precoce possível do crescimento tumoral. Os mecanismos envolvidos na resistência aos quimioterápicos são complexos e, para as diversas classes de fármacos, podem ser vários. Muitas vezes, observa-se que os tumores são resistentes a vários agentes que, estruturalmente, não estão relacionados, fato denominado resistência a múltiplos fármacos (RMF). A RMF pode ocorrer por vários mecanismos diferentes. Recentemente, foi identificado um gene de RMF e seu produto protéico (glicoproteína P), que causa a eliminação de vários quimioterápicos do espaço intracelular dos tecidos neoplásicos. Os fármacos mais afetados pela expressão acentuada do gene RMF incluem a doxorrubicina, alcalóides da vinca, a actinomicina D e as epidofilotoxinas. Níveis elevados de glicoproteína P são detectados nas células da mucosa gastrintestinal, fígado e rim, onde a sua função normal parece incluir a expulsão ativa das toxinas do corpo. Esse efluxo pode ser impedido in vitro pelos bloqueadores dos canais de cálcio, como o verapamil, que atualmente está sendo investigado em estudos clínicos. A superação da resistência clínica aos quimioterápicos antineoplásicos é uma área de investigação laboratorial. Estão sendo desenvolvidas pesquisas para identificar outros genes envolvidos na RMF. Os anticorpos contra a glicoproteína P já se encontram disponíveis e estão sendo investigados como recurso diagnóstico e potencialmente terapêutico. orientações aos proprietários de cães e gatos portadores de câncer O proprietário do animal, estando bem-informado e interessado, pode ser um componente importante para a decisão de iniciar a quimioterapia. O Oncologista Veterinário deve descrever com clareza as opções terapêuticas, as toxicidades e os benefícios esperados. Muitas vezes, tornam-se necessários o apoio psicológico e a orientação para que os proprietários de cães e gatos acometidos por tumores malignos possam enfrentar os efeitos colaterais dos quimioterápicos, além dos resultados negativos potencialmente resultantes do uso desta terapia. 27 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Modalidades de Quimioterapia Apesar dos fatores prognósticos analisados até o momento, ainda é impossível prever com exatidão a evolução de qualquer tumor maligno. Algumas vezes, pacientes com prognósticos mais desfavoráveis são curados com o emprego de tratamento agressivo. Por outro lado, alguns animais com doença aparentemente localizada podem morrer devido ao surgimento de metástases em poucos meses. Essa incerteza quanto ao futuro é uma das situações mais difíceis enfrentadas pelos proprietários. A medida mais tranqüilizadora a este respeito é enfatizar que a cada mês que passa, depois do tratamento bem-sucedido da neoplasia primária, aumentam as chances de cura, além de diminuir a possibilidade de recorrência do tumor. O reconhecimento do câncer como uma doença crônica é um elemento importante no tratamento. O acompanhamento regular e prolongado oferece a chance de tranqüilizar o cliente e também pode assegurar a detecção da recorrência num estágio precoce. Além disso, o proprietário deve ser conscientizado de que o objetivo da quimioterapia ou de outra modalidade de tratamento, na maioria dos tumores malignos, é prolongar com qualidade, o tempo de sobrevida do paciente. Referências Andrade CM de et al. O tratamento clínico do câncer. In: Baracat FF et al. Cancerologia atual. São Paulo: Roca; 2000. p.104-16. Arrington KA, Legendre AM, Tabeling GS, Frazier DL. Comparison of body surface area-based and weight-based dosage protocols for doxorubicin administration in dogs. Am J Vet Res 1994; 55:1578-92. Balch CM, Pellis NR, Morton DL, Eifel PJ, Brennam MF. Oncologia. In: Schwartz SI, Shires GT, Spencer FC. Princípios de cirurgia. 6ª. ed. México: Mcgraw-Hill; 1993. p.275-338. v.1. Brown JM, Wouters BG. Apoptosis, p.53, and tumor cell sensitivity to anticancer agents. Cancer Res 1999; 59:1391-9. Couto CG. Quimioterapia prática. In: Nelson RW, Couto CG. Fundamentos de medicina interna de pequenos animais. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1992. p.620-3. Devita Junior VT. Principles of chemotherapy. In: Devita Junior VT, Jellman S, Rosenbeg SA. Cancer: principles and practice of oncology. 2ª ed. Philadelphia: J. B. LippincottCompany; 1995. p.257-85. Fonseca SM da, Machado R de CL, Paiva DR dos S, Almeida EPM de, 28 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Massunaga VM, Rotea Junior W et al. Manual de quimioterapia antineoplásica. Rio de Janeiro: Reichmann & Affonso Editores; 2000. Fundação Oncocentro de São Paulo. Manual de enfermagem oncológica. São Paulo: Fosp; 1996. Frazier DL, Price GS. Use of body surface area to calculate chemotherapeutic drug dose in dogs, II: Limitations imposed by pharmacokinetic factors. J Vet Intern Med 1998; 12:272-8. Frimberger AE, Cotter SM. Principles of chemotherapy. In: Hahn KA, Richardson RC. Cancer chemotherapy: a veterinary handbook. Malvern: Williams & Wilkins; 1995. p.47-62. Gilson SD, Page RL. Princípios de oncologia. In: Birchard SJ, Sherding RG. Manual Saunders: Clínica de pequenos animais. São Paulo: Roca; 1998. p.209-17. Gorman NT. Chemotherapy. In: White RAS. Manual of small animal oncology. Church Lane: British Small Animal Veterinary Association; 1995. p.127-60. Hahn KA, Richardson RC. Cancer chemotherapy: a veterinary handbook. Malvern: Williams & Wilkins; 1995. Hahn KA. Chromosomal changes associated with cancer. In: Morrison WB. Cancer in dogs and cats: medical and surgical management. Baltimore: Williams & Wilkins; 1998. p.53-61. Helfand SC. Principles and applications of chemotherapy. Vet Clin North Am 1990; 20(4):987-1013. London CA, Vail DM. Tumor biology. In: Withrow SJ, Macewen EG. Small animal clinical oncology. 2ª ed. Philadelphia: W. B. Saunders Company; 1996. p.16-30. Machado RCL, Paiva DRS, Rotea Junior W. Quimioterápicos antineoplásicos. In: Fonseca SM, Machado RCL, Paiva DRS, Almeida EPM, Masunaga VM, Rotea Junior W et al. Manual de quimioterapia antineoplásica. Rio de Janeiro: Reichmann & Affonso Editores; 2000. p.7-13. Madewell BR. Cancer biology. In: Hahn KA, Richardson RC. Cancer chemotherapy: a veterinary handbook. Malvern: Williams & Wilkins; 1995. p.3-22. Martines JA, Fleck J. A intensidade de dose. In: Fleck J. Câncer - interação clínica-biológica. Rio de Janeiro: Medsi; 1992. Mcentee MC. Principles of adjunct radiotherapy and chemotherapy. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1995; 1:133-48. Moore AS, Frimberger AE, Ettinger SJ, Feldman EC. Principles of chemotherapy. In: Ettinger SJ. Textbook of veterinary internal medicine: diseases of the dog and cat. 5th ed. Philadelphia: W. B. Saunders; 2000. p.484-9. v.1. Morrison WB. Gene regulation, signal transduction and cancer. In: ____. Cancer in dogs and cats: medical and surgical management. Baltimore: Williams & Wilkins; 1998. p.9-17. Morrison, WB. Chemotherapy. In: ____. Cancer in dogs and cats: medical and 29 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Modalidades de Quimioterapia surgical management. Baltimore: Williams & Wilkins; 1998. p.351-7. Ogilvie GK, Moore AS. Methods of drug administration. In:____. Managing the veterinary cancer patient: a practice manual. Treton: Veterinary Learning Systems Company; 1995. p.58-63. Ogilvie GK. Chemotherapy. In: Withrow SJ, Macewen EG. Small animal clinical oncology. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1996. p.70-86. Price GS, Frazier DL. Use of body surface area (bsa)-based dosages to calculate chemotherapeutic drug dose in dogs, I: Potential problems with current bsa formulae. J Vet Intern Med 1998; 12:267-71. Robert J. Multidrug resistance in oncology: diagnostic and therapeutic approaches. Eur J Clin Invest 1999; 29:536-545. Rosenthal S, Carignan RJ, Smith BD. Medical care of the cancer patient. 2nd ed. 1995. p.41-63. Rosenthal RC. Chemotherapy. In: Douglas S. Textbook of small animal surgery. 2nd ed. v.2. Philadelphia: W. B. Saunders Company; 1993. p.2067-75. Sabbi AR. Câncer - conheça o inimigo. Rio de Janeiro: Revinter; 2000. Silva MJ de, Almeida IA de. Quimioterapia. In: Baracat FF, Fernandes Junior HJ, Silva MJ da. Cancerologia atual. São Paulo: Roca; 2000. p.120-33. Smets IA. Programmed cell death (apoptosis) and response to anti-cancer drugs. Anti-cancer drugs 1994; 5:3-9. 2 CAPÍTULO Classificação dos Quimioterápicos introdução Os medicamentos antineoplásicos podem destruir as células tumorais, porém, a maioria age evitando a divisão e proliferação celular. Muitos quimioterápicos atuam sobre um ou mais componentes do ciclo celular. A classificação dos medicamentos anticancerígenos como inespecíficos para o ciclo celular, específicos para o ciclo celular ou específicos para a fase celular é uma descrição relativa, não absoluta, dos efeitos sobre o ciclo celular. Os efeitos podem ser resumidos do seguinte modo: • a síntese do DNA pode ser evitada pelo bloqueio da disponibilidade dos precursores de nucleotídeos de purina e pirimidina; • o DNA pode ser lesado pela formação de ligações cruzadas com grupos alquílicos instáveis; • a transcrição do DNA pode ser impedida pela ligação direta do medicamento ao DNA; • a mitose pode ser interrompida pela ligação da tubulina e impedimento da formação do fuso mitótico. Em resumo, os quimioterápicos agem principalmente durante a mitose e a síntese de DNA. Sendo assim, o intervalo de tempo de dura- ção do ciclo celular torna-se importante para programar as várias sessões do tratamento. Além disso, o conhecimento do ciclo celular é essencial para se compreender o efeito tóxico dos fármacos na quimioterapia com a utilização de um único fármaco ou na poliquimioterapia. Tendo em vista a importância da duração do ciclo celular para o planejamento da administração dos quimioterápicos, torna-se necessário rever suas diversas fases. O ciclo celular não é constante para um determinado tecido ou animal, pois existe uma variação que depende de condições como idade e estimulação hormonal. Nas células tumorais, o ciclo celular não é necessariamente mais curto do que nas células de um tecido normal. O ciclo de vida de uma célula pode ser dividido em duas fases: uma interfase ou período sem divisão e uma fase mitótica ou período de divisão. Durante a interfase ocorre a replicação do material genético, que durante a mitose subseqüente é distribuído igualmente para as células filhas. 34 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os O ciclo celular é subdividido nos seguintes estágios (Esquema 1): • estágio G1: este período se caracteriza por uma intensa síntese de RNA e proteínas, ocorrendo um marcante aumento do citoplasma da célula. É nesta fase que se refaz o citoplasma, dividido durante a mitose. Este é o estágio mais variável em termos de tempo. Pode durar horas, meses ou anos. Nos tecidos de rápida renovação, cujas células estão constan- temente em divisão, o período G1 é curto; como exemplo temos o epitélio que reveste o intestino delgado, que se renova a cada 3 dias. • estágio S: este é o período de síntese. Inicialmente a célula aumenta a quantidade de DNA polimerase e RNA e duplica seu DNA. As duas cadeias que constituem a dupla hélice se- param-se e cada nucleotídeo serve de molde para a síntese de uma nova molécula de DNA devido a polimerização de desoxinucleotídeos sobre o molde da cadeia inicial, graças a atividade da DNA polimerase. O resultado dessa replicação é de dois cromossomos filhos, estruturalmente idênticos ao cro- mossoma mãe, consistindo cada um de 50% de DNA original (materno) e de 50% de DNA replicado (novo). • estágio G2: o período G2 representa um tempo adicional para o crescimento celular, de maneira que a célula possa assegurar uma completa replicação do DNA antes da mitose. Neste período ocorre uma discreta síntese de RNA e proteínas essenciais para o inicio da mitose. • estágio M ou mitose:a mitose é um processo de divisão celular, característico de todas as células somática animais. É um processo continuo que é dividido em 4 fases: Prófase, metáfase, anáfase, telófase, nas quais ocorrem grande modi- ficações no núcleo e no citoplasma. O desenvolvimento das sucessivas fases da mitose são dependentes dos componentes do aparelho mitótico. • estágio Go: corresponde à fase adicional de repouso. 35 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Modalidades de Quimioterapia ESQUEMA 1: Representação do ciclo celular. Os quimioterápicos são classificados conforme sua especificidade pelo ciclo celular, sua estrutura química e sua função em nível celular. De acordo com a atuação no ciclo celular, os fármacos quimioterápicos podem ser inespecíficos de fase (atuam sobre as células independendo da fase) ou específicos de fase (atuam em uma ou mais fases do ciclo celular). Conforme a sua estrutura química e sua função no nível celular, os citostáticos estão divididos em várias categorias, compreendendo os agentes alquilantes, antimetabólicos, fármacos naturais (alcalóides da vinca, derivados do Podophyllum e do Taxus), antibióticos antitumorais, hormônios e antagonistas hormonais, enzimas e outros fármacos. Agentes alquilantes Nesse grupo de quimioterápicos encontram-se: • derivados da mostarda nitrogenada: fazem parte desta categoria os fármacos como o clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano; • derivados da etilamina: tiotepa (trietilenotiofosforamida); • alquil sulfonados: bulsulfano; • nitrosuréias: carmustina, lomustina, semustina; 36 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os • triazenos: dacarbazina; • sais metálicos: cisplatina, carboplatina. Considerando que os agentes alquilantes interagem com o DNA pré-formado, com o RNA e com as proteínas, estes fármacos não são específicos de fase, sendo que alguns são inespecíficos para o ciclo celular. O principal efeito é sobre as células na fase G1 ou mitose, porém com doses mais altas pode haver algum efeito citotóxico em Go. As nitrosuréias constituem um subgrupo de agentes alquilantes, são lipossolúveis e penetram mais facilmente no sistema nervoso central. Um mecanismo de ação adicional pode ser a carbamoilação afetando tanto o DNA quanto o RNA. Esses agentes não apresentam resistência cruzada com outros alquilantes. Uma preocupação clínica recém descrita é o desenvolvimento raro de neoplasias secundárias (leucemias) vários anos após o tratamento com este grupo de antineoplásicos. Antimetabólitos Esses agentes são estruturas análogas às dos metabólitos normais necessários à função de replicação celular. Devido às semelhanças estru- turais e funcionais que apresentam com os metabólitos envolvidos com a síntese dos ácidos nucléicos, esses compostos são confundidos pela célula como metabólitos normais. Sendo assim, os antimetabólitos tanto podem ser incorporados ao ácido nucléico e produzir códigos incorretos, como podem inibir enzimas envolvidas com a síntese de ácidos nucléicos. Os antimetabólitos interferem com a síntese de DNA e RNA, portanto são específicos para a fase de síntese do ciclo celular (são fármacos fase S específicos). Do ponto de vista prático, esses compostos atuam nos diferentes níveis da síntese de DNA, podendo ser diferenciados em antagonistas do ácido fólico, análogos das purinas e análogos das pirimidinas. • Análogos do ácido fólico: metotrexato. • Análogos da pirimidina: citosina arabinosídeo, 5-fluorouracil. • Análogos da purina: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina. Esses medicamentos são mais ativos nos tumores que proliferam rapidamente, como as neoplasias malignas hematológicas, porém têm ampla aplicação em muitos tumores sólidos, especialmente neoplasias de mama e do trato gastrintestinal. 37 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Modalidades de Quimioterapia fármacos naturais Alcalóides Nesse subgrupo encontram-se os alcalóides extraídos da planta Pervinca (Vinca rosea linn). São denominados inibidores da mitose ou agentes antimitóticos. Nessa categoria encontram-se a vincristina, vimblastina e os derivados sintéticos como a vindesina. Os alcalóides da pervinca são agentes específicos do ciclo celular; atuam como inibidores da mitose, pois possuem a capacidade de ligar-se à tubulina e de bloquear a capacidade da proteína de polimerizar-se em microtúbulos. Através da destruição do aparelho mitótico, ocorre a interrupção da divisão celular na metáfase (são fármacos fase M específicos). Os alcalóides vegetais são alvos preferenciais para a glicoproteína P, produto do gene RMF (resistência a múltiplos fármacos) resultando em resistência clínica aos quimioterápicos. Derivados do Podophyllum (Podophyllum peetatum) Os derivados da planta mandrágora, as epidofilotoxinas conhecidas como etoposídios (VP-16) e teniposídios (VM-26), podem atuar inibindo o transporte de nucleotídeos e sua incorporação ao DNA e RNA, pois formam um complexo com a topoisomerase II, necessária para o término da replicação do DNA. Essa interação resulta na cisão das cadeias do DNA e na parada das células na fase S tardia. Tem sido observada atividade clínica dos etoposídios contra linfomas, leucemias, carcinomas de pulmão, bexiga, próstata, testículo e outros tumores sólidos. Derivados do Taxus brevifolia O paclitaxel foi o primeiro taxóide identificado e extraído no final da década de 60, da casca do Teixo do Pacífico, Taxus brevifolia. Atua interferindo na mitose. Derivados do Taxus baccata O docetaxel foi extraído das folhas aciculares do teixo europeu, 38 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Taxus baccata. Os mecanismos de ação e a toxicidade do docetaxel são semelhantes aos do paclitaxel. Antibióticos Os agentes desse grupo são produzidos pela fermentação de fungos com atividade antimicrobiana e, em especial, com propriedades citotóxicas. São antibióticos antitumorais os fármacos como a doxorrubicina e a daunorrubicina, sendo que o valor clínico destes é limitado, pois estes fármacos produzem toxicidade cardíaca dose- dependente, a qual é irreversível. Atualmente, estão sendo realizadas pesquisas com agentes de menor toxicidade cardíaca e alta atividade antitumoral como a epirrubicina, mitoxantrona e idarrubicina. A bleomicina, actinomicina D e a doxorrubicina encapsulada em lipossomos também fazem parte deste grupo de agentes citostáticos. As antraciclinas são capazes de se intercalarem com o DNA, comprometendo principalmente a síntese de DNA e RNA. A cisão do DNA é mediada pela enzima topoisomerase II ou pela geração de radicais livres; esses citostáticos atuam na fase S do ciclo celular. Hormônios e antagonistas hormonais Os hormônios são substâncias que, quando lançadas na circulação sangüínea, agem em uma célula-alvo de um determinado órgão. Ligam-se a receptores específicos localizados no citosol, formando complexos moleculares que passam a atuar diretamente ao nível nuclear, interferindo ativamente nas funções celulares, regulando seu crescimento e sua síntese protéica. O potencial dos hormônios no controle das neoplasias é grande e, de maneira diferente de outros agentes quimioterápicos, eles não são, primariamente, citotóxicos. Os glicocorticóides tais como a prednisona são empregados em muitos protocolos antineoplásicos. Os corticosteróides atuam em receptores celulares específicos e causam cisão do DNA em células sensíveis. Os hormônios sexuais (estrógenos e andrógenos) têm sido empregados nos tumores hormônio-dependentes, como nas neoplasias depróstata, mama e glândulas perianais. Nesta categoria, 39 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Modalidades de Quimioterapia encontram-se os hormônios androgênicos (halotestina), os estrogênicos (dietilestilbestrol) e os progestógenos (acetato de medroxiprogesterona). Incluídos nesta classificação estão os antagonistas do estrogênio (tamoxifeno), antagonistas dos androgênio (flutamida) e o antagonista do fator de liberação do hormônio luteinizante. Enzimas A L-asparaginase é o quimioterápico enzimático mais conhecido. Essa enzima catalisa a hidrólise da asparagina em ácido aspártico e amônia. Assim, as células neoplásicas não dispõem de um aminoácido essencial. Diversos Nessa categoria são inúmeros os fármacos que têm sido usados como antineoplásicos, entre eles a uréia substituída (hidroxiuréia) e os antiinflamatórios não esteróides (piroxicam). A Medicina talvez seja a ciência que mais tem se desenvolvido no mundo, sobretudo nos últimos 100 anos. Na área de cancerologia, muitos avanços ocorreram, seja na cirurgia, na radioterapia e, principalmente, na quimioterapia. Nesta última, milhares de fármacos, em diversos centros, têm sido estudados em laboratório e, posteriormente, aplicados na prática clínica, após rigorosos testes. Fármacos citotóxicos com novos mecanismos de ação, bloqueadores hormonais mais eficientes e com menos efeitos adversos, novos modificadores da resposta imunológica, citoprotetores, indutores de diferenciação celular, assim como novas associações de medicamentos, são algumas das novas áreas de atuação da Oncologia. As próximas décadas prometem ser marcadas por avanço ainda maior na luta contra o câncer. Procuramos nomear alguns destes fármacos, pois provavelmente, em breve, eles estarão sendo usados na Medicina Veterinária. Os novos medicamentos em estudo são: capecitabine, análogos da camptothecina, edatrexate, oxaliplatina, raltitrexed, raloxifeno, toremifeno, droloxifeno, anastrozole, formestano, amifostine, antiangiogênicos, fotemustine, derivados dos retinóis, trastuzumab e fenretinide. 40 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os cARActeRÍSticAS DoS fáRmAcoS ANtiNeopláSicoS Agentes Alquilantes 1 Derivados da mostarda nitrogenada: CICLOFOSFAMIDA Nome comercial Ciclofosfamida (Neovita); Genuxal (Baxter Bioscience). Apresentação Caixa com 50 frasco-ampolas com 200mg e 1g; Caixa com 20 drágeas de 50mg. Farmacologia A ciclofosfamida é uma mostarda nitrogenada, classificada como agente alquilante que atua inibindo a síntese e divisão do DNA. Além disso, é um fármaco antineoplásico ciclo celular não específico. É um citostático amplamente empregado em Medicina Veterinária, sendo mais utilizado em combinação com outros antineoplásicos. Sua atividade está associada a uma diminuição na atividade da aldeidodesi- drogenase 1 (ALDH 1). Indicações A ciclofosfamida é empregada em vários protocolos para o tratamento de neoplasias como linfomas, leucemias, hemangios- sarcomas, sarcomas de tecidos moles, sarcoma de células sinoviais, tumores orais, neoplasias mamárias, carcinomas de tireóide e tumor venéreo transmissível. Esse fármaco é efetivo no controle de sarcomas de tecido mole quando combinado com vincristina e doxorrubicina. Em felinos também é usado associado à doxorrubicina para controle de micrometástases em potencial, após exérese de neoplasia mamária. 41 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Modalidades de Quimioterapia Metabolismo A ciclofosfamida é metabolizada no fígado pela ação da enzima fosfamidase, fato que deve ser considerado quando tratar-se de pacientes com hepatopatias avançadas e bilirrubina total elevada. Considerando que a ciclofosfamida e seus metabólitos são excretados pelos rins, a dose desse fármaco deve ser reduzida quando os níveis séricos de creatinina forem superiores a 2mg/dl. Doses A dose de ciclofosfamida é bastante variada, oscilando de 2 a 300mg/m2 via oral e de 10 a 250mg/m2 via venosa. Alguns fatores, como indicações, vias de aplicação e administração como agente único ou em associação, interferem com a definição das doses. As doses da ciclofosfamida estão descritas no capítulo referente aos vários protocolos antineoplásicos. Citotoxicidade A ciclofosfamida pode causar efeitos colaterais hematológicos, gastrintestinais, urológicos, dermatológicos e outros. a) Hematológicos A leucopenia ocorre entre o 8o e 14o dia após o início da terapia, iniciando-se a recuperação medular 10 dias após o NADIR. O tempo transcorrido entre a aplicação do quimioterápico e a ocorrência do menor valor de contagem de leucócitos é denominado de NADIR. Em tratamentos prolongados, a ciclofosfamida pode provocar severa imunossupressão, inclusive aplasia de medula óssea. b) Gastrintestinais Êmese, diarréia e anorexia. c) Urológicos A cistite hemorrágica estéril ocorre em decorrência da irritação direta da mucosa vesical provocada pela acroleína (metabólito da ciclofosfamida excretado por via urinária). A cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida é mais freqüente após administração via venosa, sendo mais comum em cães. 42 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os A infecção bacteriana secundária é freqüente. Outro efeito tóxico, apesar de ser raro, é o desenvolvimento de tumores de bexiga urinária secundários aos metabólitos excretados na urina, principalmente nos tratamentos mais prolongados. A prevenção e o tratamento da cistite hemorrágica induzida pela administração de ciclofosfamida estão descritos no capítulo IV, referente à citotoxicidade dos agentes antineoplásicos. d) Dermatológicos Apesar de não ser freqüente, alguns pacientes podem apresentar alopecia e pigmentação após a administração de ciclofosfamida. e) Outros A ciclofosfamida pode também ser teratogênica em roedores, provocar infertilidade e ser mutagênica em experimentos in vitro. Interação com outros fármacos A administração de ciclofosfamida é incompatível quando associada a agentes como barbitúricos, alopurinol, hidrato de cloral e diluentes contendo álcool benzílico. Contra-indicações A ciclofosfamida é contra-indicada para animais com severa imunossupressão e também para pacientes que apresentaram hiper- sensibilidade a tratamentos anteriores. Além disso, esse fármaco não deve ser administrado em animais gestantes, filhotes e durante os oito primeiros dias após a cirurgia. O tratamento com ciclofosfamida deve ser evitada em pacientes que desenvolveram cistite hemorrágica. Conservação As ampolas de ciclofosfamida podem ser conservadas em temperatura ambiente antes da reconstituição. Após diluição, a ciclofosfamida deve ser utilizada dentro de 24 horas, se conservada à temperatura ambiente; quando resfriada (2 a 8º C), a solução pode ser mantida por até 6 dias. 43 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Modalidades de Quimioterapia IFOSFAMIDA Nome comercial Holoxane (Asta Medica) Apresentação Caixa com 10 frasco-ampolas com 500mg, 1g e 2g. Farmacologia A ifosfamida é um agente alquilante, análogo à ciclofosfamida, inibidor da síntese de DNA e ciclo celular não específico. Indicações Em cães, a ifosfamida já foi empregada no controle de linfossarcoma, leiomiossarcoma e hemangiossarcoma esplênico. A atividade antitumoral de ifosfamida em cães é menor do que em pessoas com câncer. A razão para esta menor eficácia não está definida. A ifosfamida pode ser útil nas terapias paralinfomas e sarcomas de tecido mole em gatos, mas fazem-se necessários estudos adicionais. No homem, esse fármaco é um dos mais ativos no tratamento de sarcomas de tecido mole e osteossarcoma. Além disso, a ifosfamida tem atividade importante nos carcinomas de bexiga urinária, do pulmão, ovários, mamas e linfomas. Tem sido demonstrado que, em vários tumores, este fármaco tem atividade antineoplásica superior quando comparada com a ciclofosfamida. Metabolismo A ifosfamida é metabolizada através da ação de enzimas hepáticas e é excretada pelas vias urinárias. Tal como a ciclofosfamida, a ifosfamida é ativada no fígado por hidroxilação. Entretanto, a ativação da ifosfamida processa-se mais lentamente, com maior produção de metabólitos desclorados e cloracetaldeídos. Os metabólitos da ifosfamida, raramente, podem provocar lesões renais. Quando esse fármaco é administrado sem proteção à mucosa da bexiga (2-mercaptoetanosulfonato de sódio, MESNA), os metabólitos causam cistite hemorrágica. Após a aplicação intravenosa, o MESNA forma um dissulfido, o qual é rápida e completamente eliminado por 44 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os filtração glomerular. Durante a excreção, o dissulfido atua como um tiol ativo, protegendo o epitélio do sistema urinário da ação dos metabólitos produzidos pelos agentes alquilantes. Doses A dose de ifosfamida recomendada para cães é de 350 a 375mg/ m², via endovenosa, cada 2 ou 3 semanas. Este fármaco deve ser administrado após diurese de 30 minutos (18,3ml/kg por hora de NaCl 0,9%). A diurese deve ser prolongar por cinco horas após a aplicação de ifosfamida. Previamente à infusão do antineoplásico, deve-se administrar MESNA (20% da dose de ifosfamida), sendo repetidas aplicações adicionais nas segunda e quinta horas após a infusão do citostático. Em gatos, a dose de ifosfamida requer investigações. De acordo com dados preliminares de algumas pesquisas, é possível que possa ser administrada a dose de 900mg/m² de ifosfamida com diurese concomitante, no entanto, é necessário confirmar estes resultados. Citotoxicidade Similarmente ao que ocorre com a maioria dos quimioterápicos, as complicações decorrentes do uso de ifosfamida envolvem comprome- timentos hematológicos, gastrintestinais, neurológicos, dermatológicos, urinários e outros. a) Hematológicos A mielotoxicidade da ifosfamida leva a alterações como leucopenia, anemia e trombocitopenia. Comparada à ciclofosfamida, a ifosfamida causa menos imunossupressão. De 37 cães que receberam 375mg/m² de ifosfamida, seis cães (16%) desenvolveram neutropenia com menos de 1000 células/µl, e três animais apresentaram sepse. A imunossupressão associada a ifosfamida é toxicidade dose- limitante em gatos, mas esta informação precisa ser confirmada em estudos futuros. b) Neurológicos Os distúrbios neurológicos constatados em pacientes humanos são letargia, alucinação, confusão e fadiga, sendo observados durante uma a oito horas após a aplicação do fármaco. 45 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe s e G at os Modalidades de Quimioterapia c) Dermatológicos As alterações decorrentes do uso de ifosfamida compreendem alopecia (em 50% dos pacientes), flebite no local de aplicação, dermatite e hiperpigmentação cutânea. d) Urológicos As complicações dessa natureza envolvem cistite hemorrágica, disúria e hematúria, com início de 1 a 2 dias após o tratamento, podendo perdurar por 9 dias. Apesar de raramente constatar-se nefrotoxicidade em cães tratados com 375mg/m² de ifosfamida, a disfunção renal pode decorrer em virtude da necrose tubular aguda e pielonefrite, reveladas por aumento dos níveis séricos de uréia e creatinina. A ifosfamida em gatos é nefrotóxica e requer criteriosa monitoração da função renal, previamente à administração do fármaco. Entretanto, hidratação adequada e co-administração de 2-mercaptoetanosulfonato de sódio (MESNA) permitem o uso eficaz da ifosfamida. O MESNA reage com o pH ácido da urina e remove os metabólitos da ifosfamida que causam a cistite. e) Outros Em pacientes humanos ocorre supressão gonadal, hepato- toxicidade, fibrose pulmonar e cardiotoxicidade. Em cães tratados com ifosfamida não foi descrita nenhuma complicação gastrintestinal. Interação com outros fármacos A literatura não descreve incompatibilidade de ifosfamida com outros fármacos. Mesmo assim, aconselha-se a administração desse agente citostático sob rigoroso controle e acompanhamento do paciente. Contra-indicações Desaconselha-se a administração de ifosfamida em pacientes com severa imunossupressão, disfunções renal e hepática e principalmente naqueles com cistite aguda. Precauções Em função dos efeitos adversos, a ifosfamida deve ser empregada juntamente com fármacos que induzam a diurese. O protocolo que intensifica a filtração glomerular consiste da administração venosa de MESNA a 20% da dose de ifosfamida com NaCl 0,9%, na dose de 18,3ml/kg por hora, durante os 30 minutos que antecedem a aplicação do quimioterápico. Após a administração de ifosfamida prossegue-se com a infusão de solução salina na mesma dose, durante 2 a 5 horas. Outra maneira de prevenir as complicações urinárias associadas à ifosfamida é a aplicação de MESNA três vezes ao dia, cada uma delas correspondendo a 20% da dose do quimioterápico. A primeira injeção via venosa é feita imediatamente antes ou durante a aplicação do quimioterápico, a segunda quatro horas mais tarde, por fim, a terceira aplicação deve ser realizada oito horas após a administração de ifosfamida. Convém salientar que são inúmeras as variações nos esquemas de aplicação e definições de doses para a administração do MESNA. Em pacientes humanos, a hidratação via venosa e oral, antes e após a administração de ifosfamida, constitui mais uma medida de proteção vesical. Além disso, a alcalinização da urina, administrando- se bicarbonato de sódio via oral ou venosa, também previne a cistite hemorrágica. Conservação Previamente à diluição, a ifosfamida deve ser mantida em temperatura ambiente (22°C a 25°C). Após a reconstituição, manter em refrigeração (2°C a 8°C) até 24 horas. CLORAMBUCIL Nome comercial Leukeran (GlaxoSmithkline) Apresentação Embalagem com 50 comprimidos de 2mg. Farmacologia O clorambucil é um agente alquilante derivado da mecloretamina (mostarda nitrogenada) que atua interferindo na síntese de DNA. É um fármaco classificado como ciclo celular não específico. Indicações O clorambucil é empregado em cães e gatos com doenças linfoproliferativas (linfomas) e afecções imunomediadas. Esse agente, associado à prednisona, é utilizado em tratamentos de cães com afecções mieloproliferativas, como leucemia linfocítica crônica. A literatura relata casos de remissão por mais de um ano em pacientes com leucemia linfocítica crônica tratados com clorambucil. A outra indicação do clorambucil é como substituto da ciclofosfamida, em pacientes que apresentem toxicidade, como a cistite hemorrágica. Metabolismo O clorambucil é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal, metabolizado no fígado, e seus metabólitos são excretados pelos rins. Em sere humanos, noventa e nove porcento dos metabólitos ligam-se com as proteínas plasmáticas, as concentrações no fluido cérebro-espinhal são desconhecidas; e a meia-vida é de aproximadamente uma hora e cinqüenta minutos. Doses As doses de clorambucil variam de acordo com os diversos protocolos. Em geral, empregam-se concentrações oscilando entre 2- 8mg/m2 (via oral), diariamente. 48 Q ui m io te ra pi a An tin eo pl ás ica e m C ãe
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