Neoplasia Maligna de Esôfago e Estômago

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Neoplasia Maligna de Esôfago e Estômago 
Câncer de Esôfago: 
incidência e etiologia: 
O câncer de esôfago é uma doença de incidência crescente e 
extremamente maligna. Quase todas as neoplasias de esôfago são 
carcinomas epidermoides ou adenocarcinomas; os dois subtipos 
histológicos são semelhantes na apresentação clínica, mas possuem 
fatores causais diferentes. 
O carcinoma epidermoide é o tipo mais comum, com uma incidência 
associada à localização geográfica. É uma doença frequente na região 
que vai do litoral sul do mar Cáspio a oeste até o norte da China a 
leste, englobando partes do Irã, da Ásia Central, do Afeganistão, da 
Sibéria e da Mongólia. O risco familiar aumentado foi observado em 
regiões com alta incidência, embora genes associados ainda não 
tenham sido identificados. É mais frequente após os 50 anos e parece 
estar associada a um nível socioeconômico inferior. Em geral, o 
câncer surge nas porções cervical e torácica do esôfago. 
Vários fatores causais são associados ao desenvolvimento do câncer 
de células escamosas do esôfago. Nos EUA, sua etiologia está 
principalmente relacionada ao consumo excessivo de álcool e/ou de 
cigarro. O risco relativo aumenta de acordo com a quantidade de 
cigarro ou álcool consumido, fatores que atuam de forma sinérgica. O 
consumo de uísque está associado a uma maior incidência do que o de 
vinho ou cerveja. O carcinoma epidermoide do esôfago também 
esteve associado à ingestão de nitritos, ao fumo de opiáceos e às 
toxinas fúngicas presentes em vegetais em conserva. Há também os 
danos à mucosa causados por fatores como exposição crônica a chá 
extremamente quente, ingestão de soda cáustica, estenoses induzidas 
pela radiação e acalasia crônica. Presença de membranas esofágicas 
associada à glossite e deficiência de ferro (i.e., síndrome de Plummer-
Vinson ou Paterson-Kelly) e hiperceratose congênita e espessamento 
palmar e plantar (i.e., tilose palmar e plantar) foram, cada um deles, 
associados ao carcinoma epidermoide do esôfago, assim como 
deficiências dietéticas de molibdênio, zinco, selênio e vitamina A. 
Pacientes com câncer de cabeça e pescoço apresentam um risco 
aumentado de carcinoma epidermoide de esôfago. 
Várias associações histológicas fortes foram observadas como 
responsáveis pelo desenvolvimento de adenocarcinoma do esôfago. 
Esses tumores surgem no terço distal do esôfago associados ao refluxo 
gástrico crônico, com frequência na presença de esôfago de Barret 
(substituição do epitélio escamoso normal do esôfago distal por 
epitélio colunar), que ocorre mais frequentemente em indivíduos 
obesos. Os adenocarcinomas surgem no epitélio colunar displásico no 
esôfago distal. Mesmo antes do surgimento de neoplasia franca, 
podem ser encontradas aneuploidias e mutações de p53 no epitélio 
displásico. Esses adenocarcinomas comportam-se clinicamente como 
adenocarcinomas gástricos, embora não estejam associados a 
infecções por Helicobacter pylori. Cerca de 15% dos 
adenocarcinomas do esôfago superexpressam o gene HER2/neu. 
características clínicas: 
Os sintomas iniciais são, na maioria dos casos, disfagia progressiva e 
perda ponderal recente. A disfagia, inicialmente é para alimentos 
sólidos e evolui aos poucos para semissólidos e líquidos. Quando 
surgem esses sintomas, a doença já está avançada, porque a 
dificuldade de deglutição não ocorre até que > 60% da circunferência 
do esôfago esteja infiltrada com o câncer. A disfagia pode estar 
associada à dor na deglutição (odinofagia), à dor que irradia para o 
tórax ou o dorso, à regurgitação ou a vômitos e pneumonia por 
aspiração. Os locais de disseminação mais comuns são linfonodos 
adjacentes e supraclaviculares, fígado, pulmões, pleura e ossos. 
Podem se desenvolver fístulas traqueoesofágicas, principalmente em 
pacientes com tumores do terço superior e médio do esôfago. Como 
no caso de outros carcinomas epidermoides, pode ocorrer 
hipercalcemia na ausência de metástases ósseas, cuja causa provável 
é a secreção pelas células tumorais de peptídeos semelhantes ao 
paratormônio 
diagnóstico: 
Tentativas de rastreamento endoscópico e citológico para carcinoma 
em pacientes com esôfago de Barret, embora eficazes na detecção de 
displasias de alto grau, ainda não apresentaram redução da 
probabilidade de morte por adenocarcinoma esofágico. A 
esofagoscopia deve ser realizada em todos os pacientes suspeitos de 
apresentar anormalidades esofágicas, tanto para visualizar e 
identificar um tumor quanto para obter uma confirmação histológica 
do diagnóstico. As populações de risco para carcinoma epidermoide 
do esôfago, como fumantes e alcoólicos, também apresentam alta 
incidência de neoplasias de pulmão e cabeça e pescoço. Portanto, 
deve-se fazer a inspeção endoscópica da laringe, da traqueia e dos 
brônquios. O exame cuidadoso do fundo gástrico (com retroflexão do 
endoscópio) é essencial. A extensão do tumor para o mediastino e os 
linfonodos para-aórticos deve ser avaliada por tomografia 
computadorizada (TC) do tórax e abdome e por ultrassonografia 
endoscópica. A tomografia por emissão de pósitrons fornece uma boa 
avaliação da presença de doença metastática distante, com 
informações precisas a respeito da disseminação para linfonodos 
mediastinais, que pode ser útil na definição dos campos de 
radioterapia. Essas imagens, quando realizadas sequencialmente, 
podem proporcionar um meio de fazer uma avaliação inicial da 
capacidade de resposta à quimioterapia pré-operatória. 
Esôfago de Barret: 
O esôfago de Barrett é uma complicação da DRGE crônica, 
caracterizada por metaplasia intestinal dentro da mucosa escamosa 
esofágica. A incidência do esôfago de Barrett está aumentando, e 
estima-se que ocorra em cerca de 10% dos indivíduos com DRGE 
sintomática. O esôfago de Barrett é mais comum em homens brancos 
e se apresenta tipicamente entre 40 e 60 anos de idade. A maior 
preocupação no esôfago de Barrett é que ele confere um grande risco 
de adenocarcinoma esofágico. O sequenciamento genômico das 
biópsias envolvidas pelo esôfago de Barrett tem revelado a presença 
de mutações compartilhadas com o adenocarcinoma esofágico, 
mantendo a ideia de que o esôfago de Barrett é uma lesão precursora 
do câncer. Mutações potencialmente oncogênicas são mais numerosas 
quando biópsias demonstram displasia, que é detectada em 0,2% a 2% 
das pessoas que possuem esôfago de Barrett, todos os anos. A 
presença de displasia, uma alteração pré-invasiva, está associada a 
sintomas prolongados, comprimento alongado do segmento, idade 
avançada do paciente e pessoas caucasianas. Embora a vasta maioria 
dos adenocarcinomas esofágicos esteja associada ao esôfago de 
Barrett, é importante lembrar que a maioria dos indivíduos com 
esôfago de Barrett não desenvolve tumores esofágicos. 
O esôfago de Barrett só pode ser identificado por meio de endoscopia 
e biópsia, as quais são geralmente realizadas pelos sintomas da 
DRGE. Uma vez diagnosticado, o melhor caminho de tratamento é 
um assunto em debate. Muitos apoiam a endoscopia periódica com 
biópsia, para o monitoramento da displasia. No entanto, estudos 
randomizados falharam em demonstrar que o monitoramento melhora 
a taxa de sobrevida do paciente. Além disso, incertezas em relação ao 
potencial da displasia, especialmente a de baixo grau, para regredir 
espontaneamente e informações limitadas sobre o risco de progressão 
complicam as decisões clínicas. 
Para carcinoma intramucoso ou invasivo, é necessário realizar uma 
intervenção terapêutica. As opções de tratamento incluem ressecção 
cirúrgica, ou esofagectomia, assim como novas modalidades, tais 
como terapia fotodinâmica, ablação por laser e mucosectomia 
endoscópica. A displasia multifocal de alto grau, que carrega um risco 
significativo de progressão de carcinoma intramucoso para invasivo, 
é tratada como carcinoma intramucoso. Muitos médicos acompanham 
displasiasde baixo grau ou um simples foco de displasia de alto grau 
com endoscopia e biópsia a intervalos frequentes. No entanto, o 
tratamento da displasia esofágica está evoluindo, e espera-se que um 
melhor entendimento molecular da progressão neoplásica possa 
permitir o desenvolvimento de abordagens quimiopreventivas que 
reduzam a incidência do adenocarcinoma esofágico. 
Adenocarcinoma Gástrico: 
incidência e etiologia: 
O risco de câncer gástrico é superior nas classes socioeconômicas 
mais baixas. Imigrantes de países com alta e baixa incidência mantêm 
sua suscetibilidade ao câncer gástrico, enquanto o risco de seus filhos 
se aproxima daquele de seu novo país. Esses achados sugerem que a 
exposição ambiental, provavelmente no início da vida, está associada 
ao desenvolvimento do câncer gástrico, e provavelmente os principais 
fatores sejam carcinógenos da dieta. 
A ingestão de altas concentrações de nitratos, presentes em alimentos 
desidratados, defumados ou salgados, por períodos prolongados 
parece estar associada a um risco maior. Acredita-se que bactérias 
convertam esses nitratos em nitritos carcinogênicos. A ingestão de 
alimentos parcialmente decompostos, muito comum entre as classes 
menos favorecidas em todo o mundo, pode ser responsável pela 
introdução exógena de bactérias. A H. pylori pode contribuir para esse 
efeito, levando à gastrite atrófica inflamatória crônica, à perda da 
acidez gástrica e ao crescimento bacteriano no estômago. 
Outras causas de perda de acidez em idosos são acloridria, gastrite 
atrófica e até anemia perniciosa. Vários outros fatores etiológicos 
estão associados ao câncer gástrico. As úlceras gástricas e os pólipos 
adenomatosos já foram implicados algumas vezes, mas os dados em 
favor de uma relação de causa e efeito são duvidosos. A dificuldade 
na diferenciação clínica entre úlceras gástricas benignas e pequenos 
carcinomas ulcerados pode explicar em parte essa suposta associação. 
A hipertrofia extrema das pregas gástricas (doença de Ménétrier), 
dando a impressão de lesões polipoides, está associada à elevada 
frequência de transformação maligna. No entanto, essa hipertrofia não 
representa a presença de pólipos adenomatosos verdadeiros. Os 
indivíduos do grupo sanguíneo tipo A apresentam maior incidência de 
câncer gástrico que os indivíduos do grupo sanguíneo O, observação 
que pode ter relação com as diferenças na atividade secretora da 
mucosa que afetam a proteção que ela oferece contra carcinógenos. A 
mutação germinativa do gene da E-caderina, que codifica uma 
proteína de adesão celular, apresenta uma transmissão autossômica 
dominante e está associada à elevada incidência de neoplasias 
gástricas ocultas do tipo difuso em portadores jovens assintomáticos. 
As úlceras duodenais não estão associadas ao câncer gástrico. 
patologia: 
Os adenocarcinomas gástricos podem ser divididos em duas 
categorias: um tipo difuso, em que não há coesão celular e as células 
individuais infiltram e espessam a parede gástrica, sem formar uma 
massa bem-definida, e o tipo intestinal, caracterizado por células 
neoplásicas coesas que formam estruturas tubulares semelhantes às 
glândulas. Os carcinomas difusos são mais comuns em pacientes mais 
jovens, ocorrem em todo o estômago (incluindo a cárdia), diminuem 
a elasticidade da parede gástrica (chamada de linite plástica ou aspecto 
em “bolsa de couro”) e apresentam pior prognóstico. Neoplasias 
difusas apresentam adesão intercelular deficiente, principalmente 
como consequência da perda de expressão da E-caderina. As lesões 
do tipo intestinal com frequência são ulcerativas, são mais comuns no 
antro e na curvatura menor do estômago, e muitas vezes são 
precedidas por um processo pré-canceroso prolongado, em geral 
iniciado pela infecção por Helicobacter pylori. A incidência de 
carcinomas difusos não varia muito na maioria das populações, mas a 
do tipo intestinal tende a se concentrar nas áreas geográficas de alto 
risco, sendo menos comum nas regiões em que a incidência de câncer 
gástrico vem diminuindo. Portanto, diferentes fatores etiológicos 
estão provavelmente envolvidos nesses dois subtipos. 
características clínicas: 
As neoplasias gástricas superficiais e curáveis cirurgicamente em 
geral são assintomáticas. À medida que o tumor se estende, os 
pacientes podem apresentar desconforto abdominal superior insidioso 
que varia de plenitude pós-prandial vaga a dor intensa e constante. A 
anorexia, muitas vezes acompanhada de náuseas leves, é muito 
comum, mas não costuma ser a queixa que leva o paciente ao médico. 
Eventualmente, pode ser observada perda de peso, e as náuseas e os 
vômitos são presentes em especial em pacientes cujos tumores 
comprometem o piloro; disfagia e sensação precoce de saciedade 
podem ser os principais sintomas causados por lesões difusas, que se 
originam no cárdia. Inicialmente, podem não haver sinais físicos. 
Uma massa abdominal palpável indica um longo período de evolução 
e sugere extensão regional. 
Os carcinomas gástricos disseminam-se por extensão direta através da 
parede gástrica para os tecidos perigástricos, às vezes aderindo a 
órgãos adjacentes, como pâncreas, cólon ou fígado. A doença também 
se difunde pelos vasos linfáticos ou se implanta nas superfícies 
peritoneais. Metástases para os linfonodos intra-abdominais ou 
supraclaviculares são frequentes, assim como os nódulos metastáticos 
no ovário (tumor de Krukenberg), na região periumbilical (“nódulo da 
irmã Maria José”) ou no fundo-de-saco peritoneal (prateleira de 
Blumer, palpável ao toque retal ou vaginal). Também pode ocorrer 
ascite maligna. O fígado é o local mais comum de disseminação 
tumoral hematogênica. 
A presença de anemia ferropriva em homens ou de sangue oculto nas 
fezes em ambos os sexos exige a pesquisa de lesão oculta do trato 
gastrintestinal. Uma avaliação cuidadosa é especialmente importante 
em pacientes com gastrite atrófica ou anemia perniciosa. Algumas 
manifestações clínicas incomuns que podem estar associadas aos 
adenocarcinomas gástricos são tromboflebite migratória, anemia 
hemolítica microangiopática, ceratose seborreica difusa (conhecida 
como sinal de Leser-Trélat) e acantose nigricans. 
tipos histológicos: 
Cânceres gástricos do tipo intestinal predominam em áreas de alto 
risco e se desenvolvem a partir de lesões precursoras, incluindo a 
displasia plana e adenomas. A idade média de apresentação é 55 anos, 
e a razão homem:mulher é de 2:1. Em contraste, a incidência do 
câncer gástrico difuso é relativamente uniforme entre os países, não 
existem lesões precursoras identificadas e a doença ocorre em 
frequências similares em homens e mulheres. Notavelmente, a queda 
marcante na incidência de câncer gástrico se aplica somente ao tipo 
intestinal, o qual está mais intimamente associado à gastrite atrófica e 
à metaplasia intestinal. Como resultado, a incidência do câncer 
gástrico do tipo difuso, a qual era baixa anteriormente, agora é 
semelhante à do câncer gástrico do tipo intestinal. 
A profundidade da invasão e a extensão das metástases nodais e a 
distância, no momento do diagnóstico, continuam sendo os 
indicadores mais poderosos do prognóstico do câncer gástrico. A 
invasão local no duodeno, pâncreas e retroperitônio é comum. Nesses 
casos, os esforços estão geralmente focalizados na quimioterapia, ou 
na radioterapia, e no cuidado paliativo. No entanto, quando possível, 
a amputação cirúrgica permanece como o tratamento preferido para o 
adenocarcinoma gástrico. Com a amputação cirúrgica, a taxa de 
sobrevida ao câncer gástrico inicial, em 5 anos, pode exceder 90%, 
mesmo se linfonodos metastatizados estiverem presentes. Em 
contrapartida, a taxa de sobrevida em 5 anos para o câncer gástrico 
avançado continua abaixo de 20%. Devido ao estágio avançado no 
qual a maioria dos cânceres gástricos é descoberto nos Estados 
Unidos, a taxa geralde sobrevida em 5 anos é menor do que 30%. 
diagnostico: 
A utilização de exames radiográficos com duplo contraste foi 
substituída pela esofagogastroscopia e pela TC para avaliação de 
pacientes com queixas epigástricas. 
As úlceras gástricas identificadas no momento do procedimento 
endoscópico podem parecer benignas, mas necessitam de biópsia para 
a exclusão de doença maligna. As úlceras gástricas malignas devem 
ser identificadas antes que penetrem nos tecidos adjacentes, pois a 
taxa de cura de lesões precoces limitadas à mucosa ou à submucosa é 
superior a 80%. Como os carcinomas gástricos são difíceis de serem 
diferenciados clínica ou radiologicamente dos linfomas gástricos, as 
biópsias endoscópicas devem ser o mais profundas possível devido à 
localização submucosa dos tumores linfoides. 
No Quadro 109.4, apresentamos o sistema de estadiamento para o 
carcinoma gástrico. 
Câncer Gástrico: 
O CA de estômago é considerado a quinta neoplasia mais comum no 
mundo. Devido sua alta morbidade e mortalidade nos estágios finais 
da doença, o CA gástrico apresenta prognóstico ruim e baixa taxa de 
sobrevida quando não diagnosticado precocemente, principalmente 
devido à impossibilidade de regimes quimioterápicos atingirem a cura 
completa da doença. 
O CA de estômago pode ser classificado quanto a seu aspecto 
macroscópico ou histológico. A classificação de Bormann divide as 
lesões conforme a macroscopianos tipos I, II, III e IV, os quais 
correspondem, respectivamente a: lesão elevada e polipóide, lesão 
ulcerada com margens definidas, lesão ulcerada e parcialmente 
infiltrativa e com bordos irregulares, e lesão difusamente infiltrativa. 
A classificação de Lauren é baseada na histologia, dividindo os 
adenocarcinomas gástricos em subtipo intestinal ou difuso. Os 
intestinais geralmente surgem a partir de uma condição pré-
cancerígena identificável, são tipicamente bem diferenciados, 
prevalecem no sexo masculino e sua a incidência aumenta com a 
idade. As metástases normalmente são via hematogênica. O subtipo 
difuso consiste em pequenos grupos de células em anel de sinete. É 
pouco diferenciado e sem glândulas. Tende a se espalhar por 
contiguidade pela submucosa com metástases precoces via transmural 
e linfática. 
Acomete mais mulheres jovens e possuem um prognóstico menos 
favorável. 
diagnostico: 
A biópsia endoscópica fornece o diagnóstico definitivo. Tumores 
originados no estômago proximal, a menos de 5 cm da junção 
esôfago-gástrica, cruzando-a, são classificados como tumores 
esofágicos. Saber o tipo histológico, grau de invasão tumoral, invasão 
linfovascular, comprometimento da mucosa e margens cirúrgicas é 
fundamental. O relatório patológico deve incluir a localização tumoral 
relacionado à JEG, o número de linfonodos totais e ressecados. Para 
estadiamento cirúrgico completo é necessário ressecar um número 
mínimo de 15 linfonodos, a fim de classificar o N. 
anamnese: 
Os sintomas de CA de estômago geralmente são inespecíficos, o que 
contribui para um diagnóstico tardio. Os principais sintomas incluem 
dor epigástrica, saciedade precoce e perda de peso. Esses sintomas 
podem ser encontrados em outras doenças, de maior incidência e 
caráter benigno, como a doença do refluxo gastro-esofágico e a 
doença ulcerosa péptica, o que pode interferir no diagnóstico mais 
precoce. A dor no CA de estômago tende a ser constante e não alivia 
com a ingestão de alimento, informação que pode ser útil no 
diagnóstico diferencial com a doença ulcerosa. Sinais de sangramento 
são comuns, podendo gerar anemia em até 46% dos pacientes. Cerca 
de 15% dos pacientes podem se apresentar com hemorragia digestiva 
alta. 
exame físico: 
Ao exame físico pode-se encontrar um paciente emagrecido. No 
exame do abdome, a percepção de massas palpáveis, ascite e/ou 
hepatomegalia sugere doença avançada. Outros estigmas de doença 
avançada são: presença de nódulo supraclavicular esquerdo palpável 
(Nódulo de Virchow), nódulo periumbilical palpável (Sinal Sister 
Mary Joseph), implantes ovarianos (Tumor de Krukenberg) e 
prateleira de Blummer (metástases no espaço retrovesical ou 
retrouterino palpáveis ao toque retal). 
exames complementares : 
- Ultrassonografia endoscópica: o único exame que determina com 
razoável acurácia a profundidade de invasão do tumor na parede do 
estômago. Quando utilizado para este fim, deve ser combinado com 
outros exames para o estadiamento. 
- TC: o exame mais usado e mais disponível em nosso meio, mas 
usado isoladamente não possui grande acurácia (de 43% a 82%). 
Exame padrão para estadiamento. 
- PET-CT: menos sensível do que a TC para avaliar acometimento 
linfonodal. Apenas 50% dos tumores de estômago captam o 
radiofármaco, além de serum exame caro e muitas vezes indisponível. 
- Laparoscopia: pode ser usada na busca de metástases ocultas, não 
diagnosticadas nos exames de imagem. 
- Análise de líquido peritoneal: citologia de líquido peritoneal pode 
ajudar a identificar carcinomatose oculta. Quando positiva, é sinal de 
mau prognóstico. 
Metástases: 
A metástase é definida pela propagação de um tumor para áreas que 
são fisicamente descontínuas com o tumor primário e de forma 
inequívoca marca um tumor como maligno, pois, por definição, 
neoplasias benignas não formam metástases. A invasividade dos 
tumores malignos permite que eles penetrem nos vasos sanguíneos, 
linfáticos e cavidades corpóreas, provendo a oportunidade para a 
disseminação. Todos os tumores malignos podem formar metástase, 
mas alguns o fazem muito raramente. 
Em geral, a probabilidade de um tumor primário formar metástase está 
correlacionada à falta de diferenciação, invasão local agressiva, 
crescimento rápido e tamanho grande. Contudo, há inúmeras 
exceções. Lesões pequenas, bem diferenciadas, de crescimento lento 
algumas vezes metastatizam amplamente; ao contrário, algumas 
lesões grandes e de crescimento rápido permanecem localizadas 
durante anos. Muitos fatores relacionados tanto ao invasor quanto ao 
hospedeiro estão envolvidos. 
Aproximadamente 30% dos tumores sólidos recém- diagnosticados 
(excluindo cânceres de pele que não os melanomas) já possuem 
metástases à apresentação. A propagação metastática reduz 
fortemente a possibilidade de cura; portanto, dessa forma, na ausência 
da prevenção do câncer, nada apresentaria maior benefício para os 
pacientes do que um meio eficaz para bloquear as metástases, com a 
ressalva importante de que muitos tumores destinados a matar o 
paciente já se espalharam no momento do diagnóstico inicial. 
vias de disseminação: 
A disseminação dos cânceres pode ocorrer através de três vias: 
(1) Implante Direto nas Cavidades ou Superfícies Corpóreas: o 
implante de células tumorais em cavidades e superfícies corpóreas 
pode ocorrer sempre que uma neoplasia maligna penetra em um 
“campo aberto” natural sem barreiras físicas. A cavidade peritoneal é 
o local mais frequentemente envolvido, mas qualquer outra cavidade 
– pleural, pericárdica, subaracnoide e do espaço articular – pode ser 
afetada. Tal implantação é particularmente característica de 
carcinomas que se originam nos ovários, e que, com certa frequência, 
se espalham para superfícies peritoneais que se tornam recobertas por 
uma pesada camada vítrea do tumor maligno. Ressalta-se que as 
células tumorais podem permanecer confinadas à superfície da víscera 
abdominal sem penetrar em seu parênquima. Algumas vezes, 
carcinomas mucossecretores do apêndice ou carcinomas de mama 
preenchem a cavidade peritoneal com uma massa neoplásica 
gelatinosa referida como pseudomyxoma peritonei. 
(2) Disseminação Linfática: o transporte através dos vasos linfáticos 
é a via mais comum para a disseminação dos carcinomas. Os sarcomas 
podem também utilizar essa rota. Os tumores não contêm linfáticos 
funcionais, mas os vasos linfáticos localizados nas margens tumoraissão aparentemente suficientes para a disseminação das células 
tumorais. A ênfase na disseminação linfática para carcinomas e na 
disseminação hematogênica para sarcomas é enganosa, pois, em 
última instância, há numerosas conexões entre os sistemas vascular e 
linfático. O padrão de acometimento dos linfonodos segue as rotas 
naturais da drenagem linfática. Como os carcinomas da mama 
geralmente surgem nos quadrantes superiores externos, eles 
geralmente se disseminam primeiro para os linfonodos axilares. Os 
cânceres dos quadrantes internos drenam para os linfonodos ao longo 
das artérias mamárias internas. Portanto, os linfonodos 
infraclaviculares e supraclaviculares podem ser envolvidos. Os 
carcinomas do pulmão que surgem nas vias respiratórias principais 
formam metástases primeiramente para os linfonodos peri-hilares 
traqueobrônquicos e mediastinais. Os linfonodos locais, contudo, 
podem ser contornados – a denominada metástase saltada/saltitante – 
porque os vasos linfáticos podem ter sido obliterados em razão de 
anastomoses venolinfáticas, ou devido à inflamação, ou à radiação. 
Um linfonodo sentinela é definido como “o primeiro linfonodo em 
uma cadeia linfática regional que recebe o fluxo da linfa que vem do 
tumor primário.” O mapeamento do linfonodo sentinela pode ser feito 
através da injeção de sondas radiomarcadas e de corantes, e a análise 
de seções congeladas do linfonodo sentinela no momento da cirurgia 
pode guiar o cirurgião na direção da terapia mais adequada. O exame 
do linfonodo sentinela também já foi utilizado para detectar a 
disseminação de melanomas, de cânceres de cólon e de outros 
tumores. Em muitos casos os linfonodos regionais servem como 
barreiras efetivas contra a disseminação futura do tumor, pelo menos 
por um tempo. É concebível que as células, após pararem no 
linfonodo, possam ser destruídas por uma resposta imune tumor-
específica. A drenagem de restos de células tumorais ou de antígenos 
tumorais, ou de ambos, também induz a alterações reativas dentro dos 
linfonodos. Assim, o aumento dos linfonodos pode ser causado por 
disseminação e crescimento das células cancerígenas ou por 
hiperplasia reativa. Portanto, o aumento dos linfonodos próximos a 
um câncer, ao mesmo tempo em que deve levantar suspeita, não 
corresponde necessariamente à disseminação da lesão primária. 
(3) Disseminação Hematológica: a disseminação hematogênica é 
típica dos sarcomas, mas também é vista nos carcinomas. As artérias, 
com suas paredes mais espessas, são menos prontamente invadidas do 
que as veias. Contudo, a disseminação arterial pode ocorrer quando as 
células tumorais passam através dos leitos capilares pulmonares, ou 
através dos shunts arteriovenosos pulmonares, ou quando as 
metástases pulmonares por si mesmas originam êmbolos tumorais. 
Nessa disseminação vascular, diversos fatores influenciam os padrões 
de distribuição das metástases. Com a invasão venosa, as células 
produzidas pelo sangue seguem o fluxo venoso de drenagem do local 
da neoplasia, enquanto as células tumorais frequentemente se detêm 
no primeiro leito capilar que encontram. É compreensível que o fígado 
e os pulmões estejam mais frequentemente envolvidos em tal 
disseminação hematogênica, porque toda a drenagem da área portal 
flui para o fígado e todo o sangue da veia cava flui para os pulmões. 
Os cânceres que surgem em íntima proximidade com a coluna 
vertebral com geralmente embolizam através do plexo paravertebral, 
e essa via está envolvida nas frequentes metástases vertebrais dos 
carcinomas da tireoide e da próstata. Alguns cânceres possuem a 
propensão de invadir as veias. Muitas observações sugerem que uma 
localização meramente anatômica da neoplasia e das vias naturais de 
drenagem venosa não explicam, por completo, as distribuições 
sistêmicas das metástases. 
sítios mais comuns: 
 Os carcinomas gástricos disseminam-se por extensão direta através 
da parede gástrica para os tecidos perigástricos, às vezes aderindo a 
órgãos adjacentes, como pâncreas, cólon ou fígado. A doença também 
se difunde pelos vasos linfáticos ou se implanta nas superfícies 
peritoneais. 
Metástases para os linfonodos intra-abdominais ou supraclaviculares 
são frequentes, assim como os nódulos metastáticos no ovário (tumor 
de Krukenberg), na região periumbilical (“nódulo da irmã Maria 
José”) ou no fundo de saco peritoneal (prateleira de Blumer, palpável 
ao toque retal ou vaginal). Também pode ocorrer ascite maligna. 
O fígado é o local mais comum de disseminação tumoral 
hematogênica. 
Angiogênese: 
Mesmo que um tumor sólido possua todas as anomalias genéticas que 
são necessárias para a transformação maligna, ele não pode aumentar 
para além de 1 a 2 mm de diâmetro, a menos que ele tenha a 
capacidade para induzir a angiogênese. Como os tecidos normais, os 
tumores requerem a distribuição de oxigênio e nutrientes e a remoção 
de produtos de excreção (resíduos); provavelmente, a zona de 1 a 2 
mm representa a distância máxima através da qual o oxigênio, os 
nutrientes e os resíduos podem se difundir a partir dos vasos 
sanguíneos. Cânceres em crescimento estimulam a neoangiogênese, 
durante a qual os vasos brotam a partir dos capilares previamente 
existentes. A neovascularização possui um efeito duplo no 
crescimento do tumor: a perfusão provê nutrientes e oxigênio e as 
células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento de 
células tumorais adjacentes através da secreção de fatores de 
crescimento, como fatores de crescimento semelhantes à insulina 
(IGFs) e PDGF. Embora a vasculatura do tumor resultante seja eficaz 
no fornecimento de nutrientes e remoção dos resíduos, ela não é 
inteiramente normal; os vasos são permeáveis e dilatados, e 
apresentam um padrão aleatório de conexão, características que 
podem ser apreciadas na angiografia. Ao permitir que as células 
tumorais tenham acesso a esses vasos anormais, a angiogênese 
também contribui para a metástase. Portanto, a angiogênese é um 
aspecto essencial de malignidade. 
O paradigma atual é que a angiogênese é controlada por um equilíbrio 
entre os promotores e inibidores da angiogênese; em tumores 
angiogênicos, esse equilíbrio se mostra inclinado em favor dos 
promotores. No início de seu desenvolvimento, muitos tumores 
humanos não induzem a angiogênese. Carentes de nutrientes, esses 
tumores permanecem pequenos ou in situ, possivelmente por anos, até 
que um botão liga/desliga angiogênico termine esta fase de 
quiescência vascular. A base molecular do botão liga/desliga 
angiogênico envolve o aumento da produção de fatores angiogênicos 
e/ou perda de inibidores angiogênicos. Esses fatores podem ser 
produzidos pelas próprias células tumorais ou pelas células 
inflamatórias (p. ex., macrófagos), ou por outras células estromáticas 
associadas aos tumores. As proteases, quer sejam elaboradas pelas 
células tumorais ou por células estromáticas em resposta ao tumor, 
também estão envolvidas na regulação do equilíbrio entre fatores 
angiogênicos e antiangiogênicos. Muitas proteases podem liberar 
fatores básicos de crescimento fibroblástico pró- angiogênicos 
(bFGF) que estão armazenados na MEC; por outro lado, os inibidores 
da angiogênese, a angiostatina e a vasculostatina, são produzidos pela 
clivagem proteolítica do plasminogênio e do colágeno, 
respectivamente. 
O equilíbrio local dos fatores angiogênicos e antiangiogênicos é 
influenciado por vários fatores: 
• A falta relativa de oxigênio devido à hipoxia estabiliza o HIF1α, um 
fator de transcrição sensível ao oxigênio mencionado anteriormente, 
que então ativa a transcrição das citocinas pró-angiogênicas VEGF e 
bFGF. Esses fatores criam um gradiente angiogênico que estimula a 
proliferação de células endoteliais e guia o crescimento de novos 
vasos em direção ao tumor. O VEGF também aumenta a expressão de 
ligantes que ativam a via de sinalizaçãoNotch, que regula a 
ramificação e da densidade dos novos vasos. 
• Mutações envolvendo supressores tumorais e oncogenes no câncer 
também pendem a balança a favor da angiogênese. Por exemplo, a 
p53 pode estimular a expressão de moléculas antiangiogênicas, tais 
como a trombospondina-1, e reprimir a expressão de moléculas 
pró angiogênicas, tais como o VEGF. Assim, a perda de p53 nas 
células tumorais não somente remove os pontos de checagem do ciclo 
celular e altera o metabolismo da célula tumoral, mas também gera 
um ambiente mais permissivo para a angiogênese. 
• A transcrição do VEGF é também influenciada por sinais da via 
RAS-MAP cinase, e mutações de ganho de função na RAS ou MYC 
regulam positivamente a produção de VEGF. O bFGF e o VEGF são 
comumente expressos em uma grande variedade de células tumorais, 
e níveis elevados podem ser detectados no soro e na urina de uma 
fração significativa de pacientes com câncer. 
A ideia de que a angiogênese é essencial para que os tumores sólidos 
cresçam até tamanhos clinicamente significativos forneceu um 
poderoso incentivo para o desenvolvimento de agentes terapêuticos 
que bloqueiam a angiogênese. Esses agentes são agora uma parte do 
arsenal que os oncologistas utilizam contra o câncer; um ótimo 
exemplo é o bevacizumab, um anticorpo monoclonal que neutraliza a 
atividade do VEGF e está aprovado para uso no tratamento de vários 
cânceres. No entanto, inibidores da angiogênese não foram tão 
eficazes como se esperava com base em estudos pré-clínicos 
realizados com cobaias de ratos com câncer; eles podem prolongar a 
vida, mas normalmente por apenas alguns meses e a um custo 
financeiro muito elevado. Os mecanismos que fundamentam a 
persistência e progressão final de cânceres em face da terapia com 
inibidores da angiogênese ainda não são claros. 
capacidade de metastizar: 
A invasão e a metástase são resultadas de interações complexas entre 
as células cancerígenas e o estroma normal e são as principais causas 
de morbidade e mortalidade relacionadas ao câncer. 
Apesar de milhões de células advindas do tumor primário serem 
liberadas na circulação a cada dia, somente poucas metástases são 
produzidas. 
 De fato, as células tumorais podem ser frequentemente detectadas no 
sangue e na medula de pacientes com câncer de mama que não 
possuem, e não possuirão, o desenvolvimento de doença metastática 
evidente. Por que o processo metastático é tão ineficiente? Para que 
as células tumorais surjam a partir de uma massa primária, entrem nos 
vasos sanguíneos ou linfáticos, e produzam um segundo crescimento 
em um local distante, elas devem passar por uma série de passos 
(resumidos na Fig. 7-36), sendo que cada um deles é ineficaz e está 
sujeito a milhares de controles; assim, em qualquer ponto da 
sequência, as células desgarradas podem não sobreviver. A cascata 
metastática será dividida em duas fases: (1) invasão da matriz 
extracelular (MEC) e (2) disseminação vascular, instalação das 
células tumorais e colonização. 
disseminação vascular e instalação das células tumorais: 
Uma vez que atinjam a circulação, as células tumorais ficam 
vulneráveis à destruição por uma variedade de mecanismos, incluindo 
o estresse mecânico de cisalhamento, a apoptose estimulada pela 
perda de adesão (denominada anoikis) e a defesa imune inata e 
adaptativa. 
Dentro da circulação, as células tumorais tendem a agregar-se 
formando massas. As adesões homotípicas entre as células tumorais 
favorecem esse arranjo, assim como as adesões heterotípicas entre as 
células tumorais e as células do sangue, principalmente as plaquetas. 
A formação de agregados plaqueta-tumor pode aumentar a sobrevida 
da célula tumoral e sua capacidade de se implantar. 
As células tumorais também podem se ligar e ativar os fatores de 
coagulação, resultando na formação de êmbolos. A interrupção e o 
extravasamento dos êmbolos tumorais em sítios distantes envolvem a 
adesão ao endotélio, seguida pelo egresso através da membrana basal. 
As moléculas de adesão (integrinas, receptores de laminina) e as 
enzimas proteolíticas, discutidas anteriormente, estão envolvidas 
nesses processos. A molécula da adesão CD44 apresenta interesse em 
particular, pois está expressa em linfócitos T normais, sendo usada 
por essas células para migrar através de locais selecionados nos 
tecidos linfoides. Tal migração é atingida pela ligação da CD44 ao 
hialuronato em vênulas endoteliais altas. Tumores sólidos também 
expressam a CD44 com frequência, o que aparenta favorecer sua 
disseminação nos linfonodos e outros locais metastáticos. 
O local em que as células tumorais circulantes deixam os capilares 
para formar depósitos secundários está relacionado à localização 
anatômica e à drenagem vascular do tumor primário, além do 
tropismo de certos tumores para tecidos específicos. A maioria das 
metástases ocorre no primeiro leito capilar disponível para o tumor. 
Muitas observações, contudo, sugerem que uma via natural de 
drenagem não explica totalmente a distribuição das metástases. Por 
exemplo, o carcinoma prostático se dissemina preferencialmente para 
o osso, os carcinomas broncogênicos tendem a envolver as 
suprarrenais e o cérebro, os neuroblastomas se disseminam para o 
fígado e para os ossos. Esse tropismo por um órgão específico pode 
estar relacionado aos seguintes mecanismos: 
o Células tumorais podem ter moléculas de adesão cujos ligantes são 
expressos preferencialmente nas células endoteliais do órgão-alvo. o 
As quimiocinas possuem um importante papel na determinação das 
metástases para os tecidos-alvo. Por exemplo, algumas células 
cancerígenas da mama expressam os receptores de quimiocina 
CXCR4 e CCR7. 
o Em alguns casos, o tecido-alvo pode ser um ambiente não 
permissivo – “solo infértil”, como se diz, para o crescimento de mudas 
tumorais. Por exemplo, apesar de serem bem vascularizados, o 
músculo esquelético e o baço raramente são locais onde há metástases. 
Apesar de sua “esperteza” em escapar de seu local de origem, as 
células tumorais circulantes são bastante ineficientes em colonizar 
órgãos distantes. Dessa forma, mesmo quando as metástases estão 
estabelecidas, elas podem crescer apenas até tamanhos pequenos e 
clinicamente insignificantes. De fato, o conceito de dormência, 
referindo-se a sobrevivência prolongada de micrometástases sem sua 
progressão, é bem descrito no melanoma e nos cânceres de mama e 
de próstata. Apesar de os mecanismos moleculares de colonização 
estarem apenas começando a ser desvendados, um padrão constante 
parece ser aquele no qual as células tumorais secretam citocinas, 
fatores de crescimento e moléculas da MEC que agem nas células 
estromáticas residentes, as quais, por sua vez, tornam o local 
metastático habitável para a célula cancerígena. Por exemplo, as 
metástases do câncer de mama para o osso são osteolíticas em razão 
da ativação dos osteoclastos no local metastático. As células do câncer 
de mama secretam a proteína relacionada ao hormônio da paratireoide 
(PTHRP), que estimula os osteoblastos a produzir o ligante da RANK 
(RANKL). O RANKL então ativa os osteoclastos, que degradam a 
matriz óssea e liberam fatores de crescimento embebidos nela, como 
o IGF e o TGF-β. 
genética molecular do desenvolvimento de metástases: 
Diversas teorias concorrentes foram propostas para explicar como o 
fenótipo metastático surge. 
o O modelo de evolução clonal sugere que, à medida que as mutações 
se acumulam nas células cancerígenas eneticamente instáveis e o 
tumor se torna heterogêneo, um raro subconjunto de subclones de 
células tumorais adquire um padrão de expressão gênica, o qual é 
permissivo para todas as etapas envolvidas na metástase. 
o Um subconjunto de cânceres de mama possui uma assinatura da 
expressão gênica metastática similar à encontrada nas metástases, 
apesar de não haver evidênciaclínica de metástase aparente. Há uma 
hipótese de que nesses tumores com uma “assinatura metastática”, a 
maioria, se não todas as células, desenvolve uma predileção para a 
disseminação metastática durante os estágios precoces da 
carcinogênesse. 
o Uma terceira ideia, que combina as duas acima, supõe que a 
assinatura metastática é necessária, mas não suficiente para a 
metástase, e que mutações adicionais são necessárias para que a 
metástase ocorra. 
o Por fim, há evidências da capacidade da metástase de envolver não 
apenas propriedades intrínsecas às células cancerígenas, mas também 
as características de seu microambiente, tais como os componentes do 
estroma, a presença de células imune infiltrantes e a angiogênesse. 
evasão da resposta imune do hospedeiro : 
O fato de que cânceres ocorrem em indivíduos imunocompetentes 
indica que a vigilância imune não é perfeita; contudo, o fato de que 
alguns tumores escapam a tal policiamento não impede a 
possibilidade de que outros tenham sido abortados. 
Assumindo que o sistema imunológico é capaz de reconhecer e 
eliminar os cânceres nascentes, segue-se o fato de que os tumores que 
se desenvolvem devem ser compostos de células que são invisíveis 
para o sistema imunológico do hospedeiro ou que liberam fatores que 
suprimem ativamente a imunidade do hospedeiro. O termo 
imunoeditoração do câncer está sendo usado para descrever a 
capacidade que o sistema imunológico possui de formar e moldar as 
propriedades imunogênicas das células tumorais, de forma que acaba 
resultando na seleção Darwiniana dos subclones, os quais são os 
melhores em escapar da eliminação imunológica. A ideia tem sido 
apoiada pelo fato de que, nos últimos anos, tornou-se evidente que 
tumores produzem diversos fatores que promovem a tolerância à 
imunidade e a imunossupressão, e que agentes terapêuticos que 
neutralizam estes fatores podem resultar na regressão do tumor, 
mesmo em pacientes com cânceres avançados. 
Essas repostas clinicamente encorajadoras constituem uma forte 
evidência de que a evasão da imunidade do hospedeiro é, de fato, um 
marco para muitos cânceres em humanos, se não todos. 
Carcinogênese Química: 
A carcinogênese é um processo em múltiplas etapas. Isto pode ser 
prontamente demonstrado em modelos experimentais da 
carcinogênese química, na qual as etapas de iniciação e progressão 
durante o desenvolvimento do câncer foram primeiramente descritas. 
Os experimentos clássicos que permitiram a distinção entre a 
iniciação e promoção foram realizados na pele de camundongos (Fig. 
7-43) e revelaram os seguintes conceitos relacionados à sequência 
iniciação-promoção: 
• A iniciação resulta da exposição das células a uma dose suficiente 
de agentes carcinogênicos; uma célula iniciada está alterada, 
tornando-a potencialmente capaz de dar origem a um tumor. 
Ainiciação isoladamente, contudo, não é suficiente para a formação 
do tumor (Fig. 7-43, grupo de tratamento 1). 
• A iniciação provoca dano permanente ao DNA (mutações); portanto, 
ela é rápida e irreversível e possui “memória”. Dessa forma, os 
tumores são produzidos mesmo se a aplicação do agente promotor 
sofrer um atraso de diversos meses após uma única aplicação do 
iniciador (Fig. 7-43, grupo de tratamento 3). 
• Os promotores podem induzir o surgimento de tumores nas células 
iniciadas, mas eles não são tumorigênicos por si mesmos. Além disso, 
não há formação de tumores quando o agente promotor é aplicado 
antes, ao invés de depois, do agente iniciador (Fig. 7-43, grupo de 
tratamento 4). Isso indica que, em contraste com os efeitos dos 
iniciadores, as alterações celulares que resultam da aplicação dos 
promotores não afetam o DNAdiretamente e são reversíveis. Como 
discutido posteriormente, os promotores aumentam a proliferação das 
células iniciadas, um efeito que pode contribuir para a aquisição de 
mutações adicionais. 
Apesar de os conceitos de iniciação e promoção terem sido derivados, 
em grande parte, dos experimentos envolvendo a indução do câncer 
de pele em camundongos, eles também são úteis ao considerar os 
papeis de certos fatores que contribuem para os cânceres em humanos. 
Com esta breve visão geral, a iniciação e promoção podem ser 
examinadas com mais detalhes (Fig. 7-44). Todos os carcinógenos 
químicos iniciadores são eletrófilos (possuem átomos deficientes em 
elétrons) altamente reativos que podem reagir com sítios nucleofílicos 
(ricos em elétrons) nas células. Os seus alvos são o DNA, o RNAe 
proteínas, e em alguns casos, as interações provocam a morte. 
Ainiciação, obviamente, gera danos não letais ao DNAque não podem 
ser reparados. As células mutadas passam as lesões do DNApara suas 
células-filhas. As substâncias químicas que podem causar a iniciação 
da carcinogênese podem ser classificadas em duas categorias: agentes 
de ação direta e indireta. 
carcinógenos de ação direta: 
Os carcinógenos de ação direta não requerem a conversão metabólica 
para se tornarem carcinogênicos. A maioria deles são carcinógenos 
fracos, mas alguns são importantes por serem drogas quimioterápicas 
para o câncer (p. ex., agentes alquilantes). Tragicamente, em alguns 
exemplos, estes agentes curaram, controlaram ou adiaram a 
recorrência com sucesso em certos tipos de câncer (p. ex., leucemia, 
linfomas e carcinoma de ovário), somente para evocar, mais adiante, 
uma segunda forma de câncer, geralmente a leucemia mieloide aguda. 
O risco do câncer induzido é baixo, mas sua existência demanda o uso 
judicioso de tais agentes. 
carcinógenos de ação indireta: 
A designação carcinógeno de ação indireta refere-se às substâncias 
químicas que requerem a conversão metabólica para tornar o 
carcinógeno ativo; o produto carcinogênico do metabolismo é o 
chamado carcinógeno final. Um dos mais potentes carcinógenos 
químicos indiretos – os hidrocarbonetos policíclicos – estão presentes 
em combustíveis fósseis. Outros, por exemplo, o benzopireno (o 
componente ativo da fuligem, a qual Potts mostrou ser carcinogênica), 
são formados durante a combustão em altas temperaturas em cigarros 
e estão implicadas na causa do câncer de pulmão. Os hidrocarbonetos 
policíclicos também podem ser produzidos a partir da gordura animal 
durante o processo de assar ou grelhar as carnes e estão presentes em 
carnes e peixes defumados. Os principais produtos ativos em muitos 
hidrocarbonetos são epóxidos, que formam adutos (produtos de 
adição) covalentes com moléculas na célula, principalmente o DNA, 
mas também com RNAe com proteínas. 
As aminas aromáticas e corantes azo são outra classe de carcinógenos 
de ação indireta que foram amplamente usados no passado no corante 
anilina e na indústria de borracha. 
A maioria dos carcinógenos requer ativação metabólica para a 
conversão em carcinógenos em sua forma final (Fig. 7-44). Certas vias 
metabólicas podem inativar (detoxificar) o pró-carcinógeno ou seus 
derivados. 
A maioria dos carcinógenos conhecidos é metabolizada por mono-
oxigenases dependentes de citocromo P-450. Os genes que codificam 
essas enzimas são bem polimórficos e a atividade e a capacidade de 
indução dessas enzimas variam significativamente entre indivíduos. 
Como essas enzimas são essenciais para ativação de pró- 
carcinógenos, a susceptibilidade aos carcinógenos está relacionada, 
em partes, às variantes polimórficas particulares as quais um 
indivíduo herda. Assim, pode ser possível avaliar o risco de câncer em 
um dado indivíduo através de análise genética de tal polimorfismo 
enzimático. 
O metabolismo dos hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, tais 
como o benzo[a]pireno, pelo produto do gene P-450, CYP1A1, 
fornece um exemplo instrutivo. Aproximadamente 10% da população 
branca apresenta uma forma altamente induzível dessa enzima, 
associada a um risco aumentado de câncer de pulmão em fumantes. 
Pessoas que fumam pouco e que têm o genótiposusceptível CYP1A1 
apresentam um risco sete vezes maior de desenvolver o câncer de 
pulmão, quando comparadas a fumantes sem o genótipo permissivo. 
Deve ser notado, no entanto, que nem todas as variações na ativação 
ou na destoxificação de carcinógenos são geneticamente 
determinadas. Idade, sexo e estado nutricional também influenciam 
na dose interna de toxinas produzidas e, dessa forma, o risco de 
desenvolvimento de câncer em um indivíduo em particular. 
promoção da carcinogênese química: 
Os promotores são agentes químicos não mutagênicos, mas os quais 
estimulam a proliferação celular. É suficientemente evidente que caso 
não haja proliferação, os tumores não podem se desenvolver. Nos 
tecidos que normalmente são quiescentes, como o fígado, o estímulo 
mitogênico pode ser provido pelo agente iniciador. Isto ocorre caso o 
iniciador carcinogênico seja tóxico e mate uma grande quantidade de 
células, o que estimula a regeneração das células sobreviventes. No 
entanto, em sistemas experimentais clássicos, o potencial 
carcinogênico dos iniciadores somente é revelado com a 
administração subsequente de promotores (p. ex., ésteres de forbol, 
hormônios, fenóis e drogas) os quais, por definição, não são 
tumorigênicos. Aaplicação de promotores leva à proliferação e à 
expansão clonal das células iniciadas (mutadas). Levadas à 
proliferação, subclones das células iniciadas sofrem várias mutações 
adicionais, e eventualmente um clone canceroso com todas as 
características típicas pode surgir. É provável que muitos fatores que 
contribuem para a oncogênese em humanos também ajam através do 
estímulo da proliferação e, portanto, pode se pensar que são 
conceituadamente promotores de tumor; exemplos incluem a 
estimulação estrogênica sem oposição do endométrio e mama e os 
processos inflamatórios crônicos associados ao reparo tecidual(p. ex., 
doença inflamatória intestinal, hepatite crônica e esôfago de Barrett). 
H. Pylori: 
Primeiramente incriminado como uma causa das úlceras pépticas, o 
H. pylori agora adquiriu a distinção duvidosa de ser a primeira 
bactéria classificada como carcinogênica. De fato, a infecção por H. 
pylori está envolvida na gênese tanto dos adenocarcinomas gástricos 
quanto dos linfomas gástricos. 
O cenário para o desenvolvimento do adenocarcinoma gástrico é 
similar ao do câncer de fígado induzido por HBV e HCV, já que 
envolve o aumento da proliferação de células epiteliais em um 
contexto de inflamação crônica. Como na hepatite viral, o ambiente 
inflamatório contém numerosos agentes genotóxicos, tais como 
espécies reativas de oxigênio. Há um desenvolvimento inicial da 
gastrite crônica, seguido por atrofia gástrica, metaplasia intestinal das 
células do revestimento, displasia e câncer. Essa sequência leva 
décadas para se completar e ocorre em somente 3% dos pacientes 
infectados. Como o HBV e o HCV, o genoma do H. pylori também 
contém genes diretamente implicados na oncogênese. Foi 
demonstrado que cepas associadas ao adenocarcinoma gástrico 
contêm uma “ilha de patogenicidade” que abriga o gene associado à 
citotoxina A(CagA). Apesar de o H. pylori não ser invasivo, o CagA 
penetra nas células epiteliais gástricas, onde apresenta uma variedade 
de efeitos, incluindo a iniciação de uma cascata de sinalização que 
mimetiza a estimulação desregulada de fatores de crescimento. 
Como mencionado anteriormente, o H. pylori também está associado 
a um risco aumentado para o desenvolvimento de linfomas gástricos. 
Os linfomas gástricos possuem origem nas células B, e como os 
tumores lembram algumas das características das placas de Peyer 
normais, frequentemente eles são chamados de linfomas do tecido 
linfoide associado a mucosas, ou MALTomas (também discutidos nos 
Caps. 13 e 17). Sua patogenia molecular ainda não é completamente 
compreendida, mas parece envolver fatores de cepas específicas do H. 
pylori, assim como fatores genéticos do hospedeiro, tais como 
polimorfismos nos promotores de citocinas inflamatórias, como a IL-
1 e o fator de necrose tumoral (TNF). Acredita-se que a infecção por 
H. pylori leve ao aparecimento de células T reativas ao H. pylori, que, 
por sua vez, estimulam a proliferação policlonal de células B. 
Nas infecções crônicas, mutações atualmente desconhecidas podem 
ser adquiridas, o que fornece às células individuais uma vantagem de 
crescimento. Essas células crescem para formar um “MALToma” 
monoclonal que, não obstante, permanece dependente do estímulo 
através das células T das vias de células B, que ativam o fator de 
transcrição NF-κB. Nesse estágio, a erradicação do H. pylori pela 
terapia antibiótica “cura” o linfoma através da remoção dos estímulos 
antigênicos para células T. Em estágios posteriores, contudo, 
mutações adicionais podem ser adquiridas, causando a ativação 
constitutiva do NF-κB. Nesse ponto, o MALToma não mais requer o 
estímulo antigênico da bactéria para seu crescimento e sobrevivência, 
desenvolvendo a capacidade de se disseminar para outros tecidos, 
além do estômago. 
harison: 
A colonização por Helicobacter pylori constitui o principal fator de 
risco para ulceração péptica bem como para o adenocarcinoma 
gástrico e o linfoma gástrico de tecido linfoide associado à mucosa 
(MALT). 
O tratamento do H. pylori revolucionou a conduta diante da úlcera 
péptica, resultando em cura definitiva na maioria dos casos. Esse 
tratamento também representa uma terapia de primeira linha para 
pacientes com linfoma MALT gástrico de baixo grau. O tratamento 
do H. pylori não tem nenhum benefício no tratamento do 
adenocarcinoma gástrico, porém a prevenção da colonização pelo H. 
pylori poderia evitar potencialmente o câncer gástrico e a úlcera 
péptica. Por outro lado, há evidências crescentes indicando que a 
colonização permanente pelo H. pylori pode oferecer alguma proteção 
contra complicações da doença do refluxo gastresofágico (DRGE), 
incluindo adenocarcinoma esofágico. As pesquisas recentes 
procuraram estabelecer se a colonização pelo H. pylori também 
constitui um fator de risco para algumas doenças extragástricas e se a 
sua presença protege contra alguns problemas clínicos recentemente 
emergentes, como a asma e a obesidade de início na infância. 
Efeito Warburg: 
Mesmo na presença de oxigênio suficiente, as células cancerígenas 
demonstram uma forma distinta de metabolismo celular caracterizada 
por altos níveis de absorção de glicose e aumento da conversão de 
glicose para a lactose (fermentação) através da via glicolítica. Esse 
fenômeno, chamado de efeito Warburg e também conhecido como 
glicólise aeróbica, foi reconhecido há muitos anos atrás (na verdade, 
Otto Warburg recebeu o Prêmio Nobel em 1931 pela descoberta do 
efeito que leva seu nome). Clinicamente, a “fome por glicose” dos 
tumores é usada para visualizar os tumores através da tomografia de 
emissão de pósitrons (PET), em que se injeta nos pacientes a 18F-
fluorodeoxiglicose, um derivado não metabolizável da glicose que é 
preferencialmente captado pelas células tumorais (assim como por 
tecidos normais em divisão ativa, como a medula óssea). A maioria 
dos tumores é PET-positivo, e os de crescimento rápido são 
marcadamente positivos. 
A descoberta de Warburg foi amplamemte negligenciada por muitos 
anos, mas ao longo da última década, o metabolismo se tornou uma 
das áreas mais ativas de pesquisa do câncer. As vias metabólicas 
(assim como as vias de sinalização) em células normais e cancerígenas 
ainda estão sendo elucidadas e os detalhes são complexas, mas no 
coração do efeito Warburg reside uma simples pergunta: por que é 
vantajoso para uma célula cancerígena contar com a glicólise 
aparentemente ineficiente (que gera duas moléculas de ATP por 
molécula de glicose), ao invés da fosforilação oxidativa (que gera até 
36 moléculas de ATP por molécula de glicose)? Enquanto você pensa 
a respeito dessa pergunta,é importante reconhecer que as células 
normais de rápido crescimento, assim como em tecidos embrionários, 
também contam com a fermentação aeróbica. Assim, o “metabolismo 
de Warburg” não é específico de câncer, mas sim é uma propriedade 
geral de células em crescimento que se torna “fixa” nas células 
cancerígenas. 
A resposta a esse enigma é simples: a glicólise aeróbica proporciona 
a células tumorais de divisão rápida intermediários metabólicos que 
são necessários para a síntese de componentes celulares, ao passo que 
a fosforilação oxidativa mitocondrial não. A razão pela qual as células 
em crescimento dependem da glicólise aeróbica se torna facilmente 
perceptível quando se considera que uma célula em crescimento 
apresenta uma rígida exigência biossintética; ela deve duplicar todos 
os seus componentes celulares (ou seja: DNA, RNA, proteínas, 
lipídios e organelas), antes que ela possa dividir e produzir duas 
células-filhas. Lembre-se que o efeito líquido da fosforilação 
oxidativa é pegar uma única molécula de glicose, a C6H12O6, e 
combiná-la com seis moléculas de O2 para produzir seis moléculas de 
H2O e seis moléculas de CO2, que são perdidas através da respiração. 
Desse modo, embora a fosforilação oxidativa “pura” produza ATP 
abundante, ela não produz nenhum grupamento de carbono que possa 
ser utilizado para construir os componentes celulares que são 
necessários para o crescimento (proteínas, lipídios e ácidos 
nucleicos). Mesmo as células que não estão crescendo ativamente 
devem desviar alguns intermediários metabólicos para longe da 
fosforilação oxidativa, a fim de sintetizar macromoléculas que são 
necessárias para a manutenção celular. 
Por outro lado, nas células em crescimento ativo apenas uma pequena 
fração da glicose celular é desviada através da via de fosforilação 
oxidativa, de tal modo que, em média, cada molécula de glicose que 
é metabolizada produz aproximadamente quatro moléculas de ATP 
(ao invés das duas moléculas que seriam produzidas pela glicólise 
“pura”). Presumivelmente, esse equilíbrio na utilização de glicose 
(fortemente orientado para a fermentação aeróbica, com um pouco de 
fosforilação oxidativa) atinge um “ponto ideal” de metabolismo que é 
excelente para o crescimento. Conclui-se que as células em 
crescimento precisam se basear no metabolismo mitocondrial. No 
entanto, a principal função da mitocôndria nas células em crescimento 
não é gerar ATP, mas sim realizar reações que geram intermediários 
metabólicos que podem ser desviados para fora e utilizados como 
precursores na síntese de blocos de construção celulares. Por exemplo, 
a biossíntese de lipídeos requer acetil-CoA, e a acetil-CoA é, em 
grande parte, sintetizada nas células em crescimento a partir de 
intermediários, tais como os citratos que são gerados nas 
mitocôndrias. Então, como essa profunda reprogramação do 
metabolismo, o efeito Warburg, é desencadeada nas células de 
crescimento normal e nas de crescimento maligno? Como era de se 
imaginar, a reprogramação metabólica é produzida por cascatas de 
sinalização à jusante dos receptores de fatores de crescimento, as 
mesmas vias que são desreguladas por mutações nos oncogenes e 
genes supressores de tumores em cânceres. Assim, enquanto que nas 
células normais de crescimento rápido a glicólise aeróbica cessa 
quando o tecido já não está crescendo mais, nas células cancerígenas 
essa reprogramação persiste devido à ação de oncogenes e à perda da 
função dos genes supressores de tumor. Alguns dos pontos 
importantes da conversa cruzada entre os fatores de sinalização do 
pró-crescimento e o metabolismo celular são exibidos na Figura 7-32 
e incluem: 
• Sinalização de PI3K/AKT: a sinalização de PI3K/AKT regula 
positivamente a atividade de transportadores de glicose e diversas 
enzimas glicolíticas, aumentando assim a glicólise; promove o desvio 
de intermediários mitocondriais para as vias que conduzem à 
biossíntese de lipídios e estimula fatores que são necessários para a 
síntese proteica. 
• Atividade da tirosina cinase receptora: além de transmitir sinais 
de crescimento para o núcleo, a sinalização da tirosina cinase 
receptora também influencia o metabolismo. As células que se 
dividem rapidamente, tanto as normais como as malignas, expressam 
a isoforma M2 de piruvato cinase, que catalisa o último passo na via 
glicolítica, a conversão de fosfoenolpiruvato para piruvato. As 
tirosina cinases receptoras fosforilam a isoforma M2 de piruvato 
cinase, uma modificação que atenua a sua atividade enzimática. Isso 
cria um efeito de represamento que conduz à acumulação de 
intermediários glicolíticos a montante, que são desviados para a 
síntese de DNA, RNA e proteínas. É importante salientar que em 
contraste com as células cancerígenas e tecidos em crescimento, os 
tecidos pós-mitóticos com grande demanda de ATP, tais como o 
cérebro, expressam a isoforma M1 de piruvato cinase, que é insensível 
às vias de sinalização de fator de crescimento e afunila eficientemente 
o piruvato, o último intermediário na via glicolítica, para dentro da 
mitocôndria, onde ele é metabolizado pela fosforilação oxidativa para 
gerar ATP, CO2, e H2O. 
• MYC: como já mencionado, as vias de pró-crescimento regulam 
positivamente a expressão do fator de transcrição MYC, que leva a 
mudanças na expressão gênica que suportam o metabolismo 
anabólico e o crescimento celular. Entre os fatores metabólicos mais 
importantes que são regulados positivamente pela MYC estão várias 
enzimas glicolíticas e a glutaminase, que é necessária para a utilização 
mitocondrial de glutamina. 
O outro lado da moeda é que os supressores de tumor muitas vezes 
inibem as vias metabólicas que suportam o crescimento. Nós já 
discutimos o efeito de “frenagem” na sinalização PI3K/AKT do 
PTEN, que se opõe ao efeito Warburg, e como o supressor de tumor 
STK11 antagoniza as alterações metabólicas que produzem o 
metabolismo de Warburg. De fato, pode acontecer que muitos (e 
talvez todos os supressores de tumores) que induzem a interrupção do 
crescimento suprimam o efeito Warburg. Por exemplo, o p53, 
indiscutivelmente o supressor de tumor mais importante, regula 
positivamente genes-alvo que inibem coletivamente a absorção de 
glicose, glicólise, lipogênese e a geração de NADPH (um co-fator 
fundamental necessário para a biossíntese das macromoléculas). 
Deste modo, fica cada vez mais claro que as funções de muitas 
oncoproteínas e supressores de tumores estão intrinsecamente ligadas 
com o metabolismo celular. 
Em geral, considera-se que a perda ponderal tem importância clínica 
se exceder 5% do peso corporal ou 5 kg durante 6 meses. No entanto, 
essa definição tradicional não diferencia entre a perda de massa 
corporal magra e de gordura, o que pode levar a resultados diferentes. 
Além disso, a anasarca (p. ex., na insuficiência cardíaca ou na doença 
renal crônica) pode mascarar uma perda de massa corporal magra de 
importância clínica. 
A perda ponderal ocorre quando há maior gasto do que obtenção de 
calorias (por ingestão e absorção). As doenças que aumentam o gasto 
metabólico ou diminuem a absorção tendem a aumentar o apetite. 
Mais comumente, a ingestão calórica inadequada é o mecanismo da 
perda ponderal e esses pacientes tendem a ter diminuição do apetite. 
Algumas vezes há vários mecanismos envolvidos. Por exemplo, o 
câncer tende a diminuir o apetite, mas também aumenta o gasto 
calórico basal por meio de mecanismos mediados por citocinas. 
Perda ponderal involuntária geralmente desenvolve-se em semanas ou 
meses. Pode ser sinal de um doença física ou mental importante e está 
associada a maior risco de mortalidade. A doença subjacente pode ser 
evidente (p. ex., diarreia crônica decorrente de síndrome de má 
absorção) ou oculta (p. ex., câncer não diagnosticado). Esta discussão 
se concentra nos pacientes que apresentam queixa de perdaponderal, 
não naqueles que perdem peso como consequência mais ou menos 
esperada de alguma doença crônica conhecida. 
Referências Bibliográficas: 
• KASPER, D. L. Medicina interna de Harrison – 2 vols. 19ªed. Porto 
Alegre: Artmed, 2017 – VERSÃO PDF. Páginas 2554 a 2556. Páginas 
2558 a 2562. 
• KUMAR, V. Robbins, patologia básica. 9ªed. Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2013. Capítulo 7 –Metástase e angiogênese - páginas 310 a 
316. Capítulo 7 –Metástase e angiogênese - páginas 310 a 316. 
Capítulo 7 – páginas 275 a 278 (invasão e metástase – incluindo vias 
de disseminação). Capítulo 17 – páginas 781 a 783. Capítulo 17 – 
páginas 794 a 797. Capítulo 7 – Helicobacter Pylori - páginas 335 a 
336. Capítulo 7 –305 a 306. 
• Alterações metabólicas. 
http://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/05/883263/ca-gastrico-
finalb_rev.pdf (artigo importante – atenção ao fluxograma de 
atendimento). 
• Resumos da Med: 
https://www.passeidireto.com/arquivo/96674620/polipo-colonicos-
neoplasia-maligna-do-colo 
• Resumos da Med: 
https://www.passeidireto.com/arquivo/96522169/neoplasia-maligna-
de-esofago-e-estomago 
 
http://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/05/883263/ca-gastrico-finalb_rev.pdf
http://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/05/883263/ca-gastrico-finalb_rev.pdf
https://www.passeidireto.com/arquivo/96674620/polipo-colonicos-neoplasia-maligna-do-colo
https://www.passeidireto.com/arquivo/96674620/polipo-colonicos-neoplasia-maligna-do-colo
https://www.passeidireto.com/arquivo/96522169/neoplasia-maligna-de-esofago-e-estomago
https://www.passeidireto.com/arquivo/96522169/neoplasia-maligna-de-esofago-e-estomago