Antiagregantes, anticoagulantes e fibrinolíticos

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Antiagregantes, anticoagulantes e fibrinolíticos
HEMOSTASIA
→ Hemostasia é a cessação da perda de sangue por um vaso danificado.
VASOCONSTRIÇÃO
→ Ocorre vasoconstrição arteriolar transitória mediada por um mecanismo neurogênico reflexo (noradrenalina), secreção de 
endotelina (pelo endotélio), serotonina e tromboxano (pelas plaquetas). 
→ É transitória porque a isquemia do tecido leva à produção de NO, dilatando o vaso.
HEMOSTASIA PRIMÁRIA
→ As plaquetas aderem às moléculas expostas em regiões de endotélio danificado e se tornam ativas; estando aderidas, elas liberam 
substâncias (ADP, tromboxano e trombina) que ativam outras plaquetas próximas, as quais se dirigem ao local da injúria; essas 
plaquetas então se agregam e formam um tampão hemostático. Os receptores de glicoproteínas na membrana plasmática das plaquetas 
constituem os mediadores primários por meio dos quais as plaquetas são ativadas.
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Adesão plaquetária
→ As plaquetas aderem ao colágeno subendotelial que foi exposto pela lesão por meio da glicoproteína Ib (GpIb) que se liga ao fator 
de von Willebrand (FvW) subendotelial e por meio da GpVI (ou GpIa) que se liga diretamente ao colágeno da parede vascular.
Liberação dos grânulos das plaquetas
→ As plaquetas aderidas sofrem um processo de ativação por conta da estimulação por ADP, epinefrina e colágeno. Isso leva à 
ativação da fosfolipase A2 (FLA2), a qual cliva fosfolipídeos da membrana e libera ácido araquidônico, que é convertido em 
endoperóxido cíclico pela COX-1 e depois em tromboxano A2 (TxA2) pela tromboxano sintase. O TxA2, utilizando um receptor 
acoplado à proteína G, induz redução nos níveis de AMPc nas células musculares lisas, ocasionando vasoconstrição. O TxA2 também 
estimula a liberação dos grânulos dentro das plaquetas, propagando uma cascata de ativação plaquetária e vasoconstrição.
→ Os grânulos das plaquetas secretam ativamente grandes quantidades de ADP, Ca2+, ATP, serotonina, FvW e fator plaquetário 4. 
Trombina e colágeno também podem desencadear a secreção dos grânulos, mesmo quando a agregação é impedida, porém o ADP 
pode deflagrar a secreção dos grânulos apenas na presença de agregação plaquetária.
→ Ocorre ainda um processo paralelo de ativação plaquetária sem ruptura de endotélio e sem participação do FvW. Essa segunda via 
ocorre por ação do fator tecidual (presente em leucócitos ativados). No caso da cascata de coagulação, o fator tecidual presente no 
subendotélio forma um complexo com o fator VIIa, e o complexo fator tecidual-fator VIIa ativa o fator IX. A ativação do fator IX leva 
a uma cascata proteolítica, que resulta na geração de trombina. Na via de ativação plaquetária iniciada pelo fator tecidual, a trombina 
cliva o receptor 4 ativado por protease na superfície das plaquetas e, assim, induz a liberação de ADP, serotonina e TxA2 pelas 
plaquetas.
Agregação plaquetária e consolidação
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→ O TxA2 promove a agregação plaquetária por meio da estimulação de receptores TxA2 acoplados à proteína G na membrana 
plaquetária. Isso leva à ativação da fosfolipase C (FLC), que hidrolisa o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), produzindo IP3 e DAG. 
O IP3 eleva a concentração citosólica de Ca2+, enquanto o DAG ativa a proteinoquinase C (PKC), que, por sua vez, promove a 
ativação da FLA2, a qual induz a expressão da GPIIb-IIIa funcional, que medeia a agregação plaquetária.
→ O ADP desencadeia a ativação das plaquetas por meio de sua ligação a receptores ADP acoplados à proteína G, os receptores P2Y1 
e P2Y(ADP). P2Y1, um receptor acoplado à Gq, libera as reservas intracelulares de cálcio por meio da ativação da fosfolipase C. 
P2Y, um receptor acoplado à Gi, inibe a adenilciclase. A ativação dos receptores ADP ocasiona mudança de formato das plaquetas e 
expressão da GPIIb-IIIa funcional.
→ O colágeno ativa as plaquetas por meio de sua ligação direta à glicoproteína VI (GPVI) plaquetária, iniciando sinalizações que 
promovem a reação de liberação dos grânulos e induzem mudanças de conformação das integrinas de superfície celular.
→ As plaquetas agregam-se umas às outras por meio do fibrinogênio, que apresenta múltiplos sítios de ligação para a GPIIb-IIIa 
funcional. A agregação plaquetária leva à formação de um coágulo reversível ou tampão hemostático primário.
HEMOSTASIA SECUNDÁRIA: cascata de coagulação
→ Tem por objetivo formar um coágulo de fibrina estável no local da lesão.
→ Os fatores da coagulação plasmáticos circulam, em sua maioria, na forma de proenzimas inativas, que são sintetizadas pelo fígado.
→ As reações de ativação da cascata ocorrem em locais onde houve formação de um complexo proteína-proteína com base em 
fosfolipídio, que é composto por uma superfície de membrana (proporcionada pelas plaquetas ativadas e células endoteliais ativadas), 
de uma enzima, de um substrato e de um cofator.
→ A presença de fosfolipídios de carga negativa (como fosfatidilserina), é fundamental para a montagem do complexo. A 
fosfatidilserina, que normalmente é sequestrada no folheto interno da membrana plasmática, migra para o folheto externo da 
membrana, em resposta à estimulação agonista de plaquetas, células endoteliais ou leucócitos.
Fatores de coagulação
→ Fatores II (protrombina), VII, IX, X, XI, XII, quininogênio e precalicreína. 
Cofatores Proteicos Não-Enzimáticos
→ Fator tecidual (TF)/tromboplastina/fator III: fosfolipídeo que se torna exposto à corrente sanguínea quando a parede de vasos é 
lesada, expondo células lisas e fibroblastos.
→ Fator VIII: circula no plasma ligado ao fator de von Willebrand. 
→ Fator V: é armazenado nas plaquetas, sendo liberado quando elas são ativadas.
A trombina libera o fator de von Willebrand do fator VIII e ativa os fatores V e VIII, tornando-os Va e VIIIa. Quando 
ativados, eles se ligam à superfície das plaquetas e servem como receptores, sendo que o fator VIIIa serve de receptor para o 
fator IXa, e o fator Va para o fator Xa.
Coagulação
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→ A via intrínseca é ativada in vitro pelo fator XII, enquanto a via extrínseca é iniciada in vivo por fator tecidual, células endoteliais, 
células musculares lisas subendoteliais e fibroblastos subendoteliais presentes no local da lesão. Existem várias interconexões entre 
essas vias, por exemplo no ponto de ativação do fator X. Além disso, o fator VII (ativado pela via extrínseca) pode ativar 
proteoliticamente o fator IX (um fator da via intrínseca), por isso a via extrínseca é considerada a principal via para iniciar a 
coagulação in vivo.
→ A exposição do TF na parede do vaso lesado inicia a coagulação pela via extrínseca. A pequena quantidade de VIIa circulante no 
plasma se liga ao TF subendotelial, e então ativa os fatores IX e X. 
→ A via intrínseca se inicia quando o fator XII, a pré-calicreína e quininogênio interagem com uma superfície negativa (como 
colágeno), gerando uma pequena quantidade de fator XIIa. O fator XII também pode ser ativado ao entrar em contato com dispositivos 
médicos, como válvulas cardíacas mecânicas. O fator XIIa ativa o fator XI, o qual por sua vez ativa o fator IX. O fator IXa ativa o 
fator X em uma reação acelerada pelo fator VIIIa e Ca2+. A formação ótima de trombina depende da formação do fator IXa porque 
ele ativa o fator X de forma mais eficiente que o complexo TF-fator VIIa.
 A ativação do fator XII não é essencial para a homeostase, já que pessoas com deficiência deste fator não apresentam 
hemorragias.
Deficiência do fator XI está associada a um distúrbio hemorrágico leve.
A deficiência congênita dos fatores VIII ou IX resulta em hemofilia tipo A ou B, respectivamente, as quais podem ser fatais.
→ Ambas as vias levam à ativação do fator X; assim, o fator Xa converte a protrombina (fator II) em trombina (fator IIa), na presença 
do fatorVa e Ca2+.
→ A trombina atua na cascata de coagulação de quatro maneiras: (1) converte o fibrinogênio em fibrina; (2) ativa o fator XIII, que 
estabelece ligações cruzadas nos polímeros de fibrina, produzindo uma rede ou coágulo altamente estável; (3) amplifica a cascata de 
coagulação ao catalisar a ativação dos fatores VIII e V por retroalimentação; e (4) ativa as plaquetas de modo significativo, causando 
liberação dos grânulos, agregação plaquetária e geração de micropartículas derivadas das plaquetas. Além disso, a trombina atua para 
modular a resposta de coagulação: ela se liga aos receptores de trombina nas células endoteliais vasculares intactas, adjacentes à área 
de lesão vascular, e estimula essas células a liberar prostaciclina (PGI2) e óxido nítrico (NO), a proteína profibrinolítica do fator 
tecidual ativador do plasminogênio (t-PA) e o fator inibidor plasmático 1 (PAI-1) que modula o t-PA.
→ Nas plaquetas, a ligação da trombina ao seu receptor acoplado à proteína G leva à ativação da fosfolipase C e inibição da adenilil 
ciclase, diminuindo o AMPc intracelular e ativando a plaqueta.
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Conversão de fibrinogênio em fibrina
→ O fibrinogênio é um dímero, e cada metade consiste em três pares de cadeias polipeptídicas (Aa, Bβ e γ).
→ A trombina converte o fibrinogênio em monômeros de fibrina pela remoção dos fibrinopeptídeos A e B, o que cria regiões 
aminoterminais. Por meio dessas regiões os monômeros se ligam (de forma não covalente) e formam um gel de fibrina, o qual se torna 
mais rígido pela criação de ligações covalentes entre monômeros de fibrina adjacentes, catalisada pelo fator XIII (transglutaminase).
Regulação da Hemostasia
→ A hemostasia deve ser finamente controlada para que ela fique restrita ao local da lesão e para que ela não ocupe o lúmen todo.
→ A prostaciclina (PGI2) é sintetizada e secretada pelo endotélio. Por meio de sua atuação nos receptores PGI2 acoplados à proteína 
Gs da superfície da plaqueta, ela aumenta os níveis de AMPc no interior das plaquetas, inibindo a agregação plaquetária e a liberação 
do conteúdo dos grânulos das plaquetas. A PGI2 também exerce consideráveis efeitos vasodilatadores; esse mediador induz o 
relaxamento do músculo liso vascular ao aumentar os níveis de AMPc dentro das células musculares lisas vasculares.
→ A antitrombina III inativa a trombina e outros fatores da coagulação (IXa, Xa, XIa e XIIa). Uma molécula semelhante à heparina, 
que é expressa na superfície das células endoteliais intactas, potencializa essa inibição, propiciando a atuação desse mecanismo apenas 
aonde o endotélio está desnudado no local de lesão. As moléculas semelhantes à heparina ligam-se à antitrombina III e a ativam, o que 
torna a antitrombina III preparada para inativar os fatores da coagulação.
→ A proteína C e a proteína S são proteínas dependentes da vitamina K, que diminuem a velocidade da cascata de coagulação. A 
geração excessiva de trombina leva à ativação da proteína C. A proteína de superfície da célula endotelial, a trombomodulina, é 
receptor tanto para trombina quanto para proteína C no sangue. A trombomodulina liga-se a essas proteínas, de modo que a trombina 
ligada à trombomodulina cliva a proteína C em proteína C ativada (proteína Ca). Em reação que exige a proteína S como cofator, a 
proteína Ca cliva os fatores Va e VIIIa. Com a degradação desses fatores, a taxa de ativação da protrombina e do fator X diminuem 
drasticamente, e a geração de trombina é atenuada.
Deficiências congênitas ou adquiridas de proteína C ou S estão associadas com maior risco de trombose venosa.
→ O inibidor da via do fator tecidual (IVFT) é um anticoagulante natural encontrado no plasma ou ligado à superfície das células 
endoteliais. Após a geração de quantidades limitadas dos fatores IXa e Xa, o complexo VIIa:FT é inibido por retroalimentação pelo 
IVFT. Ele se liga e inibe o fator Xa, e, por sua vez, o complexo inibidor-fator Xa inibe o fator VIIa ligado ao fator tecidual. Por meio 
deste mecanismo, o fator Xa regula sua própria geração e geração de fator IXa.
Coagulação In Vitro
→ Quando o sangue é colocado em um tubo de vidro, ele coagula em cerca de 4-8 minutos por meio da via intrínseca, que se inicia 
por conta da ativação do fator XII ocasionada pela superfície do vidro.
→ A coagulação pode ser interrompida se um agente quelante como EDTA ou citrato for adicionado para se ligar ao cálcio.
→ Plasma recalcificado coagula em cerca de 2-4 minutos. O tempo de coagulação após a recalcificação pode ser diminuído para 26-
33 segundos pela adição de fosfolipídeos negativamente carregados e substâncias particuladas, que ativam o fator XII. Com isso, 
mede-se o KPPT/TTP/TTPa (Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada), um teste para avaliação dos fatores da via intrínseca e 
comum.
Denomina-se de tromboplastina parcial porque ela é incapaz de ativar a via extrínseca, que requer tromboplastina completa, o 
fator tecidual. Portanto, esse exame pode se mostrar normal em uma pessoa com deficiência de fator VII. 
O TTPa é utilizado para controle da heparinoterapia não fracionada.
→ O plasma recalcificado coagula em 12-14 segundo após a adição de tromboplastina (TF e fosfolipídeos) e cálcio, e, com isso, 
mede-se o TP/TAP (Tempo de Protrombina ou Tempo de Atividade de Protrombina) para avaliação da via extrínseca e comum.
FIBRINÓLISE
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→ O sistema fibrinolítico dissolve a fibrina através da ação da plasmina. O plasminogênio é convertido em plasmina pelo t-PA 
liberado pelas células endoteliais. O t-PA liberado é rapidamente inibido pelo PAI-1 e PAI-2. 
→ A eficiência do t-PA em ativar o plasminogênio é cerca de 300 vezes maior na presença de fibrina, a qual promove a formação de 
plasmina em sua superfície.
→ Plasminogênio e plasmina se ligam a resíduos de lisina presentes na fibrina por meio de regiões chamadas de “domínio kringle”. 
Para inativar a plasmina, a antiplasmina se liga ao primeiro desses domínios kringle e bloqueia o sítio ativo da plasmina; quando ela se 
encontra ligada à fibrina, esses domínios estão ocupados, e por isso, a plasmina presente na superfície da fibrina se torna protegida da 
degradação. Quando o coágulo de fibrina começa a ser degradado, a antiplasmina rapidamente inibe qualquer plasmina que se 
encontre livre.
→ Quando trombos ocluem veias ou artérias grandes, doses terapêuticas de ativadores de plasminogênio podem ser utilizadas para 
rapidamente degradar a fibrina e restabelecer o fluxo sanguíneo. Altas doses de plasminogênio promovem a formação de mais 
plasmina do que o sistema inibitório de controle consegue dar conta; com isso, além de degradar o coágulo de fibrina, a plasmina 
também degrada fatores de coagulação; por isso que um dos efeitos colaterais de drogas fibrinolíticas é hemorragia.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS
→ Agem na hemostasia primária.
INIBIDORES DA COX
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→ A ativação de plaquetas e células endoteliais induz clivagem dos fosfolipídios de membrana pela fosfolipase A2 (FLA2) e 
liberação de ácido araquidônico, o qual é transformado em endoperóxido cíclico (PGG2) pela enzima COX. Nas plaquetas, o 
endoperóxido cíclico é convertido em tromboxano A2 (TxA2).
→ O TxA2 provoca vasoconstrição localizada e age como potente indutor da agregação plaquetária e da reação de liberação dos 
grânulos das plaquetas. Nas células endoteliais, o endoperóxido cíclico é convertido em prostaciclina (PGI2) que provoca 
vasodilatação localizada e inibe a agregação plaquetária e a reação de liberação do conteúdo dos grânulos das plaquetas.
→ O ácido acetilsalicílico se liga de forma covalente (irreversível) a um resíduo de serina próximo ao sítio ativo da COX, inibindo a 
síntese de PGG2. Como as plaquetas não contêm DNA nem RNA, elas são incapazes de regenerar uma nova enzima COX após a 
inativação permanente de toda a COX disponível.Apesar de o AAS também inibir a enzima COX nas células endoteliais, sua ação 
não é permanente nessas células, uma vez que elas são capazes de sintetizar novas enzimas. Por isso, a produção de PGI2 pelas células 
endoteliais não é relativamente afetada pelo ácido acetilsalicílico em doses farmacologicamente baixas.
→ O AAS é utilizado como agente antiplaquetário para evitar trombose arterial; para isso, deve ser usado em baixas doses e/ou 
intervalos infrequentes. Quando tomado em altas doses, ele inibe a produção de prostaciclina, sem aumentar a eficiência do fármaco 
como antiagragante.
→ A COX-1 é a isoforma predominante nas plaquetas; as células endoteliais apresentam tanto COX-1 quanto COX-2.
→ Tempo de ação: 7 a 10 dias (que é o tempo necessário para produzir novas plaquetas).
→ Efeitos adversos: gástrico (irritação direta pelo comprimido, e diminuição da produção de muco pela inibição da COX-1, o que 
pode levar à formação de úlceras e sangramento, que pode se tornar aumentado pelo efeito antiagregante do AAS); crianças: síndrome 
de Reye.
→ Efeito paradoxal: em altas doses, o AAS tem um efeito pró-agregante.
→ Naproxeno: apresenta um leve efeito anti-agregante.
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INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE
→ Nas plaquetas, o aumento da concentração intracelular de AMPc diminui a agregação plaquetária. O AMPc ativa a proteinoquinase 
A, que diminui a disponibilidade de cálcio intracelular necessário para a agregação plaqutária. Os inibidores de fosfodiesterase agem 
inibindo a degradação do AMPc.
→ O dipiridamol é um representante desta classe, mas apresenta efeitos antiplaquetários fracos; por isso, costuma ser utilizado em 
associação com varfarina ou AAS. Ele também é um vasodilatador, pode porém pode causar angina em pacientes com DAC por 
provocar o fenômeno de sequestro coronariano, no qual a intensa dilatação das coronárias causa redistribuição do fluxo sanguíneo 
para longe da área estenosada.
→ Cilostazol também consegue inibir a fosfodiesterase.
→ Vantagem em relação ao AAS: não causa efeito gástrico.
→ Desvantagem em relação ao AAS: apresenta efeito consideravelmente mais fraco.
→ Efeitos adversos: inibição de fosfodiesterase dos vasos causa vasodilatação, podendo ocasionar cefaleia; no TGI, aumenta a 
secreção, causando diarreia.
INIBIDORES DA VIA DO RECEPTOR ADP
→ Ticlopidina, clopidogrel e prasugrel são derivados da tienopiridina e inibem de forma irreversível (se ligam por ligação 
covalente) ao receptor P2Y(ADP) das plaquetas, o qual iria inibir a adenilil-ciclase, diminuindo os níveis intracelulares de AMPc e 
ativando as plaquetas.
→ Ticlopidina (primeira geração): profármaco que precisa ser metabolizado pelo fígado. Inibição máxima das plaquetas ocorre de 8 a 
11 dias após início de uso (mas em 4 a 7, se em associação com AAS). A administração de uma dose de ataque produz resposta 
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antiplaquetária mais rapidamente.
Indicações de uso: para pacientes com intolerância ao AAS; em associação ao AAS para prevenir trombose de stents. 
Efeitos colaterais: neutropenia, trombocitopenia e púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), mielotoxicidade.
→ Clopidogrel (segunda geração): é usado em associação ao AAS após intervenções coronarianas percutâneas. Profármaco que é 
metabolizado pelo citocromo CYPC19 hepático. A administração de uma dose de ataque produz resposta antiplaquetária mais 
rapidamente.
Interações medicamentosas: inibidor de bomba de prótons (omeprazol), estatinas, fluoxetina, sertralina.
Indicações de uso: prevenção secundária de infartos, AVE ou doença vascular periférica; para pacientes com SCA tratadas 
com intervenção coronariana percutânea ou implante de bypass em artéria coronária.
Vantagens em relação à ticlopidina: menos efeitos adversos (não causa mielotoxicidade), início de ação mais rápido.
→ Prasugrel (terceira geração): é um profármaco, e costuma ser utilizado em associação ao AAS; é metabolizado de forma mais 
eficiente que o clopidogrel, resultando em concentrações mais altas do fármaco ativo e em inibição mais completa do P2Y(ADP).
Indicação de uso: SCA tratadas com intervenção coronariana percutânea.
Efeitos colaterais: maior risco de sangramento, principalmente em pacientes com mais de 75 anos ou menos de 60 Kg.
→ Desvantagens dos antiplaquetários tienopiridínicos: efeito irreversível, e variabilidade interpessoal por conta de polimorfismo no 
CYP2C19.
→ Ticagrelor e cangrelor (não disponível no Brasil) são agentes antiplaquetários não tienopiridínicos; antagonistas competitivos do 
receptor P2Y(ADP). Não é prodroga, assim começa a fazer efeito mais rápido; mas como é reversível, também cessa o efeito mais 
rapidamente .
ANTAGONISTAS DA GPIIb-IIIa
→ Diversos estímulos (p. ex., TxA2, ADP, epinefrina, colágeno e trombina), que atuam por meio de diversas moléculas de 
sinalização, são capazes de induzir a expressão da GPIIb-IIIa funcional na superfície das plaquetas; por isso que a inibição dessa 
glicoproteína é uma potente forma de impedir a agregação plaquetária.
→ Eptifibatina: peptídeo sintético com alta afinidade pelo GPIIb-IIIa; liga-se de modo reversível.
→ Tirofibana: análogo de tirosina não peptídico, que antagoniza reversivelmente a ligação do fibrinogênio ao receptor plaquetário 
GPIIb-IIIa.
→ Abciximabe: anticorpo multiclonal murino-humano quimérico, direcionado contra o receptor GPIIb-IIIa humano; liga-se de modo 
irreversível com meia vida de 18 a 24 horas.
→ Efeitos adversos: hemorragias; imunogenicidade.
→ Reversão do efeito antiplaquetário:
Abciximabe: interrupção do fármaco e infusão de plaquetas.
Eptifibatina e tirofibana: interromper a infusão do fármaco e aguardar a normalização da função plaquetária.
ANTAGONISTA DO PAIR-1
→ Inibem o receptor de trombina presente nas plaquetas.
→ Vorapaxar: Não disponível no Brasil.
ANTICOAGULANTES
→ Agem na hemostasia secundária.
→ Sangramento constitui um efeito adverso comum a todos eles.
VARFARINA: anticoagulante cumarínico
Mecanismo de ação da vitamina K
→ A vitamina K é necessária para a síntese hepática dos fatores de coagulação II, VII, IX e X e das proteínas C e S. Essas proteínas e 
esses fatores são sintetizados na forma de polipeptídios biologicamente inativos, atingindo atividade biológica após sofrerem 
carboxilação dependente de vitamina K em seus resíduos de glutamato. Os resíduos de glutamato carboxilados se ligam aos íons 
Ca2+, o que induz mudança de conformação dessas proteínas, aumentando sua atividade enzimática.
→ Para que a carboxilação ocorra, é necessário que a vitamina K esteja na forma de vitamina K reduzida (forma ativa). Por isso, a 
vitamina K é oxidada a 2,3-epóxido (forma inativa), e depois é convertida em vitamina K pela epóxido redutase (VKORC).
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Mecanismo de ação da varfarina
→ A varfarina atua sobre a via de carboxilação, bloqueando a epóxido redutase que medeia a regeneração da vitamina K reduzida.
→ A depleção de vitamina K reduzida no fígado impede a carboxilação necessária para a síntese de fatores de coagulação 
biologicamente ativo; com isso, o início da ação anticoagulante da varfarina acompanha a meia-vida dos fatores circulantes na 
corrente sanguínea. Por isso, o efeito farmacológico de uma dose de varfarina demora de 18 a 24 horas para se manifestar (ação 
tardia).
→ A varfarina, no início da terapia, causa um estado procoagulante, por conta da degradação da proteína C e S, que são um dos 
primeiros a serem degradados.
→ Uma pequena parte dos pacientes é geneticamente resistente à varfarina por conta de mutações no gene da epóxido redutase, e, por 
isso, necessitam de 10 a 20 vezes a dose habitual para serem plenamente anticoagulados.
Uso clínico da varfarina
→ A varfarina costuma ser utilizada para completar um ciclo de anticoagulação iniciado com heparina, e também para evitar trombose 
em pacientes predispostos.
→ A biodisponibilidade da varfarina porvia oral é próxima de 100%, e 99% da varfarina se liga à albumina plasmática.
→ Este fármaco é eliminado pela urina, após ser metabolizado por enzimas do citocromo P450 (CYP2C9) presentes no fígado.
→ Interações medicamentosas: 
Sulfonamidas (antibióticos), fibratos, anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), sulfonilureias, hidrato de cloral → se ligam 
muito às proteínas plasmáticas, podendo deslocar a varfarina e aumentar sua concentração plasmática livre.
Barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, rifampicina → aceleram o metabolismo da varfarina ao induzir as enzimas hepáticas.
Amiodarona, clopidogrel, etanol (dose intoxicante), fluconazol, fluoxetina, metronidazol, sulfametoxazol → diminuem o 
metabolismo da varfarina por meio da inibição das enzimas hepáticas.
Os antibióticos, no geral, potencializam o efeito da varfarina, porque destroem a microbiota intestinal, diminuindo a produção 
de vitamina K.
→ Antídoto: plasma fresco congelado, que contém os fatores de coagulação biologicamente funcionais, ou administrar vitamina K.
→ Uso em gestantes: proibido! - causa distúrbios hemorrágicos no feto, e pode causar defeitos congênitos de formação óssea (algumas 
proteínas da matriz óssea são carboxiladas).
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→ Efeitos colaterais: 
Hemorragias;
Trombose disseminada na microvasculatura: além de inibir a síntese dos fatores da coagulação II, VII, IX e X biologicamente 
ativos, a varfarina também impede a síntese das proteínas C e S biologicamente ativas, que são anticoagulantes naturais. A 
ocorrência de um desequilíbrio entre os efeitos da varfarina sobre os fatores da coagulação e seus efeitos sobre as proteínas C 
e S pode levar à trombose microvascular e ocorrência de necrose cutânea.
→ Pelo fato de a varfarina apresentar baixo índice terapêutico, é preciso monitorá-la regularmente. Esse monitoramento é feito 
utilizando o tempo de protrombina (TP), que avalia as vias extrínsecas e comum da coagulação. A varfarina prolonga o TP 
principalmente porque ela diminui a quantidade de fator VII biologicamente funcional no plasma. A determinação do TP foi 
padronizada no mundo inteiro e é expressa como razão normalizada internacional (INR): INR = [TPpaciente/TPcontrole]ISI.
HEPARINAS NÃO FRACIONADA E DE BAIXO PESO MOLECULAR
Estrutura da heparina
→ A heparina é um mucopolissacarídeo/heteropolissacarídeo sulfatado com elevada carga negativa armazenado nos grânulos 
secretores dos mastócitos.
→ A heparina não fracionada apresenta peso molecular variando de 5 a 30 kDa, e provém de pulmão bovino ou intestino suíno.
→ A heparina de baixo peso molecular apresenta peso variando de 1 a 5 kDa, e é separada da heparina padrão por meio de 
cromatografia por filtração em gel.
Mecanismo de ação da heparina
→ A antitrombina III é um inibidor específico de protease plasmática que inativa trombina e os fatores IXa, Xa, XIa e XIIIa.
→ Quando uma das proteases entra em contato com uma molécula de antitrombina III, o resíduo de serina no sítio ativo da protease 
ataca uma ligação peptídica Arg-Ser específica no sítio reativo da antitrombina. Isso causa a formação de uma ligação éster covalente 
entre o resíduo de serina na protease e o resíduo de arginina na antitrombina III, o que impede a participação da protease na cascata de 
coagulação.
→ A heparina atua como cofator desta reação e acelera em 1000 vezes este processo. Ela atua como uma superfície catalítica à qual se 
ligam a antitrombina III e as serinas proteases. Além disso, torna o sítio reativo da antitrombina mais acessível ao ataque das 
proteases. A heparina não é consumida durante a reação entre a antitrombina e as proteases.
→ Heparinas com diferentes pesos moleculares exibem atividades anticoagulantes diferentes. 
→ Para catalisar de modo mais eficiente a inativação da trombina pela antitrombina III, uma única molécula de heparina precisa ligar-
se simultaneamente à trombina e à antitrombina. Por outro lado, para catalisar a inativação do fator Xa pela antitrombina III, a 
molécula de heparina precisa ligar-se apenas à antitrombina. Por conseguinte, as heparinas de BPM catalisam de modo eficiente a 
inativação do fator Xa pela antitrombina III, porém catalisam menos eficientemente a inativação da trombina pela antitrombina III. 
Em contrapartida, a heparina não fracionada apresenta um comprimento suficiente para ligar-se simultaneamente à trombina e à 
antitrombina III, e, assim, catalisar de modo eficiente a inativação tanto da trombina quanto do fator Xa pela antitrombina III; por 
inibir a trombina, a HNF, além de ter efeito anticoagulante, apresenta efeito antiagregante por diminuir a ativação plaquetária. Assim, 
a heparina de BPM apresenta uma razão de atividade entre anti-Xa e antitrombina (anti-IIa) três vezes maior que a heparina não 
fracionada. Por conseguinte, a heparina de BPM é um agente terapêutico mais seletivo que a heparina não fracionada. 
Antiagregantes, anticoagulantes e fibrinolíticos 13
Usos clínicos das heparinas
→ Usadas para profilaxia e tratamento de doenças tromboembólicas (como TVP e embolia pulmonar), podendo ser utilizada em 
gestantes.
→ Tanto a HBPM quanto HNF apresentam altas cargas negativas, e, por isso, são incapazes de atravessar o epitélio do TGI; sendo 
assim, precisam ser administradas por via parenteral (IV ou subcutânea).
→ A heparina não fracionada costuma ser utilizada em associação com antiagregantes no tratamento de SCA. O tratamento com 
HNF precisa ser monitorado com o uso do TTPa (tempo de tromboplastina parcial ativada), que avalia as vias intrínseca e comum da 
coagulação, e com contagem de plaquetas, para avaliar a ocorrência de trombocitopenia.
→ Enoxaparina, dalteparina e tinzaparina: as HBPM são relativamente seletivas para a atividade anti-Xa, e apresentam índice 
terapêutico mais alto do que a HNF, e por isso não precisam ser monitoradas por exames laboratoriais. São excretadas pelos rins, por 
isso devem ser usadas com cautela em pacientes com insuficiência renal. Se for preciso avaliar o funcionamento da HBPM, deve-se 
fazer um exame que mensura a atividade de antifator Xa.
→ Efeitos adversos:
Hemorragia;
Trombocitopenia induzida por heparina (TIH), síndrome na qual o organismo produz anticorpos contra um hapteno criado 
quando as moléculas de heparina se ligam à superfície das plaquetas:
Tipo 1: transitória e reversível com a interrupção do uso de heparina. As plaquetas recobertas por anticorpos são 
removidas da circulação, e a contagem plaquetária diminui em 50 a 75% dentro de aproximadamente 5 dias durante o 
ciclo de tratamento com heparina.
Tipo 2: os anticorpos induzidos por heparina são dirigidos contra as plaquetas para sua destruição, porém também atuam 
como agonistas para ativar as plaquetas, resultando em agregação plaquetária, lesão endotelial e trombose potencialmente 
Antiagregantes, anticoagulantes e fibrinolíticos 14
fatal. Observa-se incidência mais alta de TIH em pacientes tratados com heparina não fracionada que nos que recebem 
heparina de BPM.
INIBIDORES SELETIVOS DO FATOR Xa
→ Fondaparinux: pentassacarídio sintético que contém a sequência de cinco carboidratos essenciais, imprescindíveis para a ligação à 
antitrombina III e para induzir a mudança de conformação da antitrombina necessária para sua conjugação com fator Xa; trata-se de 
um inibidor indireto específico do fator Xa, com atividade anti-IIa (antitrombina) insignificante.
Indicação de uso: prevenção e tratamento de TVP por via subcutânea administrada 1X/dia. 
Contraindicação: insuficiência renal (é excretado pelos rins).
→ Idraparinux (não liberado no Brasil): derivado hipermetilado do fondaparinux; inibidor indireto do fator Xa; administrado por 
via subcutânea.
→ Rivaroxabana (Xarelto), apixabana, edoxabana : inibidores diretos do fator Xa por meio de ligação ao seu sítio ativo e inibição 
competitiva da enzima; administrados por via oral.
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA
→ Dabigatrana (único liberado no Brasil), argatrobana,lepirudina, desirudina, bivalirudina: inibidores específicos de trombna, 
com atividade antifator Xa insignificante.
→ Lepirudina: derivado da hirudina da sanguessuga medicinal; a ligação irreversível da lepirudina à trombina impede a ativação de 
fibrinogênio e fator XIII mediada pela trombina. A lepirudina é um anticoagulante altamente efetivo, uma vez que tem a capacidade 
de inibir a trombina tanto livre quanto ligada à fibrina nos coágulos em formação. A desirudina é uma formulação recombinante de 
hirudina. Ambos os fármacos são excretados pelos rin.
→ Bivalrudina: liga-se tanto ao sítio ativo quanto ao exossítio da trombina; ecretada pelos rins.
→ Argatrobana: liga-se apenas ao sítio ativo da trombina; excretada por secraeção biliar.
→ Dabigatrana: é um profármaco; inibidor direto da trombina utilizado por via oral, que se liga ao sítio ativo da trombina.
Vantagem em relação à varfarina: não há necessidade de monitorar laboratorialmente.
Antídoto: idracizumabe (anticorpo, injetável).
PROTEÍNA C ATIVADA RECOMBINANTE (PCR)
→ A proteína C ativada exerce efeito anticoagulante por clivar os fatores Va e VIIIa e por diminuir a quantidade do inibidor do 
ativador do plasminogênio 1 (PAI-1) circulante, aumentando a fibrinólise. A proteína C também inibe a liberação de TNF-alfa pelos 
monócitos, diminuindo a inflamação.
Indicação de uso: pacientes com alto risco de morte por choque séptico.
AGENTES TROMBOLÍTICOS
→ São utilizados para a lise de coágulos já formados para recanalização de vasos obstruídos, evitando necrose tecidual.
→ Atuam por meio da conversão de plasminogênio em plasmina, uma protease relativamente inespecífica que digere fibrina. Por 
conta dessa inespecificidade, a terapia trombolítica pode dissolver os coágulos patológicos e fisiológicos, o que pode levar à 
hemorragia.
ESTREPTOQUINASE
→ Proteína produzida por estreptococos beta-hemolíticos. 
→ A estreptoquinase forma um complexo não covalente e estável com o plasminogênio, o que modifica a conformação do 
plasminogênio, expondo o sítio proteoliticamente ativo dessa proteína. O plasminogênio complexado com a estreptoquinase, com o 
seu sítio ativo exposto e disponível, pode então clivar de modo proteolítico outras moléculas de plasminogênio em plasmina.
→ Desvantagens: 
capacidade de desencadear respostas antigênicas com sua administração repetida;
administração prévia de estreptoquinase constitui uma contraindicação de seu uso (risco de anafilaxia);
ação trombolítica inespecífica, podendo resultar em fibrinólise sistêmica.
→ Indicações de uso: IAMCSST e embolia pulmonar.
ATIVADOR DO PLASMINOGÊNIO TECIDUAL (t-PA) RECOMBINANTE
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→ O t-PA é uma protease não antigênica e causa fibrinólise apenas em trombos patológicos. Uma vez ligado ao trombo fresco, o t-PA 
sofre uma mudança de conformação, transformando-se em um potente ativador do plasminogênio. Por outro lado, o t-PA é um fraco 
ativador do plasminogênio na ausência de ligação de fibrina.
→ Alteplase (t-PA recombinante):
Indicações de uso: IAMCSST, embolia pulmonar e AVE isquêmico agudo.
Contraindicações: pacientes que sofreram AVE hemorrágico recentemente (porque a alteplase pode produzir um estado lítico 
sistêmico e provocar sangramento, incluindo hemorragia cerebral).
→Tenecteplase: as modificações moleculares efetuadas aumentam sua especificidade pela fibrina em comparação com o t-PA e a 
tornam mais resistente ao inibidor do ativador do plasminogênio 1.
→ Reteplase: especificidade aumentada para fibrina.
INIBIDORES DA ANTICOAGULAÇÃO E DA FIBRINÓLISE
SULFATO DE PROTAMINA
→ Antagonista da heparina que forma rapidamente um complexo estável com a molécula de heparina de carga negativa por meio de 
múltiplas interações eletrostáticas.
→ Administrada por via IV para reverter os efeitos da heparina.
→ A protamina é mais efetiva contra HNF, mas reverte parcialmente os efeitos da HBPM.
→ Efeito paradoxal: se utilizar uma alta dose de protamina, pode ativar a coagulação por conta de a carga positiva (amina) mimetizar 
a ação do cálcio.
ANTIFIBRINOLÍTICOS
INIBIDORES DA SERINA PROTEASE
→ Aprotinina: inibidor de plasmina, t-PA e trombina. 
→ Ao inibir a fibrinólise, a aprotinina promove a estabilização do coágulo. A inibição da trombina também pode promover a atividade 
das plaquetas ao impedir a hiperestimulação plaquetária. Quando administrada em doses mais altas, a aprotinina também pode inibir a 
calicreína, portanto, inibir (paradoxalmente) a cascata de coagulação.
ANÁLOGOS DE LISINA
→ Ácido aminocaproico e ácido tranexâmico: análogos da lisina, que se ligam ao plasminogênio e à plasmina, inibindo-os. À 
semelhança da aprotinina, esses agentes são utilizados para reduzir o sangramento perioperatório durante o implante de bypass em 
artéria coronária.