Resumo Malformações genitais

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Mal formações genitais e intersexo
	As malformações genitais congênitas são denominadas de estados intersexuais e anomalias dos ductos de Müller e agrupam indivíduos que apresentam discordância de um ou mais dos fatores determinantes do sexo. São classificadas em: 1. erros na determinação do sexo genético; 2. erros na diferenciação gonadal; 3. erros na diferenciação do sexo fenotípico; 4. erros na diferenciação dos ductos de Müller. 
	O exame físico tem como principais objetivos observar a presença de algum distúrbio de desenvolvimento dos órgãos sexuais, tais como características ambíguas: hipertrofia do clitóris e presença de seio urogenital (fusão parcial das pregas labiais), testículos criptorquídicos ou não palpáveis, hipospádia, hérnia inguinal bilateral; ou então presença de estigmas da síndrome de Turner, tais como redundância da pele do pescoço (pescoço alado), tórax escavado, hipertelorismo, baixa estatura e outras.
	No período da puberdade, durante a avaliação clínica, deve-se cogitar de DDS (distúrbio desenvolvimento sexual) em meninas com queixa de amenorreia primária, infantilismo dos caracteres sexuais e estatura normal ou com baixa estatura associada a malformações somáticas turnerianas. 
	Outro grupo que se apresenta com queixa de nunca ter menstruado, porém com diferenciação dos caracteres sexuais secundários, abrange os portadores de DDS por anomalias dos ductos de Müller, que são classificados de forma heterogênea. 
	O sexo genético é exame importante, assim como exames de imagem, que são bastante ilustrativos e, em grande parte dos casos, permitem o diagnóstico pela ultrassonografia (USG) abdominal e pélvica, avaliando os órgãos genitais internos, gônadas e suprarrenais. Dosagens hormonais são necessárias em algumas situações como em DDS XX ou XY endócrino. Para avaliação das suprarrenais, deve-se realizar dosagem de 17-OH-progesterona, principalmente em recém-nascidos com genitais ambíguos e em portadores de puberdade heterossexual. As gonadotrofinas (hormônio folículo-estimulante – FSH – e luteinizante hormônio – LH) são úteis no período da puberdade para portadoras de amenorreia primária e infantilismo sexual.
	A opção por determinado sexo nunca pode ser aleatória, mas orientada por critérios científicos e assistida por equipe multidisciplinar que oferecerá melhores condições; o principal aspecto é sempre que possível optar pelo sexo genético, que poderá ser desconsiderado quando os órgãos sexuais forem rudimentares, tornando problemática a manutenção do sexo genético, principalmente em se tratando de indivíduos XY. 
	Para optar pelo sexo masculino na etapa final, deve-se estimular o indivíduo em questão com gonadotrofinas coriônicas; havendo resposta positiva, aponta para provável resposta aos androgênios, estando então indicada a opção pelo sexo masculino; caso contrário, o melhor será a opção pelo sexo feminino. 
	Quando forem detectados útero e ovários, orienta para complementação com dosagem de 17-OH-progesterona, que, se elevada confere, diagnóstico de DDS XX endócrino por hiperplasia adrenal, e a opção deverá ser pelo sexo feminino.  Na ausência de ovários, o diagnóstico é de DDS por anomalia cromossômica (síndrome de Turner) e a opção sexual será sempre pelo sexo feminino. 
	Para pacientes com amenorreia primária e infantilismo sexual com dosagem de FSH e LH em níveis elevados, trata-se de falência gonadal, que será confirmada pela USG pélvica e avaliação do cariótipo; se as gonadotrofinas estiverem em níveis baixos, deve tratar-se de distúrbio central e é recomendável a colaboração de endocrinologista. 
MALFORMAÇÕES MÜLLERIANAS
Classicamente se considera que útero, tubas uterinas e vagina, chamados órgãos canaliculares, têm origem dos ductos de Müller (mesodérmico), com o seio urogenital (endodémico) participando na formação do terço inferior da vagina. Se durante a fase embrionária dos órgãos genitais ocorrer qualquer interferência maléfica nessas estruturas, isso pode definir a parada de uma determinada fase desse desenvolvimento, o que resulta em uma variada morfologia de útero e vagina 
	Em 92% dessas pacientes, o cariótipo é 46XX e em 8% se encontra mosaicismo do cromossomo sexual; a maioria dessas anomalias é atribuída a causas poligênicas e multifatoriais.
MALFORMAÇÕES NÃO OBSTRUTIVAS:
São assim denominadas porque não apresentam obstáculo à exteriorização do sangue menstrual.
Síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser: Ocorre quando ambos os ductos de Müller não se desenvolvem, resultando em útero rudimentar sólido e não canalização da vagina, em pacientes XX com tubas uterinas e ovários normais.
Quadro clínico: Caracteriza-se por amenorreia primária, em paciente que desenvolve normalmente sua puberdade, ou seja, desenvolvimento mamário e pelos pubianos com estatura normal, exibindo, assim, um tipo feminino puro, mas sem menstruação.
Diagnóstico: Ao exame físico, constata-se o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários em estágio normal para sexo e idade, vulva com formação normal e ausência total ou parcial da vagina. O cariótipo é 46XX, e os exames de imagem da pelve confirmam a presença dos ovários normais e útero rudimentar. A USG, mesmo por via abdominal suprapúbica, pode ser suficiente em muitos casos.
Tratamento: O método de Frank e a neovaginoplastia cirúrgica. 
MALFORMAÇÕES OBSTRUTIVAS:
Representadas por um conjunto de anomalias que apresentam algum impedimento da exteriorização do sangue menstrual, caracterizando a criptomenorreia. 
Quadro clínico e diagnóstico: A dor em abdome inferior, cíclica e de intensidade progressiva é comum a todas as pacientes com diagnósticos de criptomenorreia. Se a paciente não teve a menarca e tem caracteres sexuais secundários desenvolvidos, devemos de imediato pensar na hipótese de algum fator obstruindo o fluxo menstrual. Isso pode ter como causa o hímen imperfurado ou agenesia da vagina ou septo vaginal ou agenesia ou atresia do colo uterino.
	Os exames de imagem são obrigatórios, pois o que mais importa para o cirurgião é saber qual o segmento comprometido, se corpo ou colo do útero ou se a vagina. A USG, mesmo por via abdominal suprapúbica, principalmente em 3D, pode ser suficiente em caso de útero unicorno com um corno rudimentar funcionante e não comunicante. Mas, para analisar o colo e a vagina, a imagem por ressonância magnética é o padrão-ouro e deve fazer parte do planejamento cirúrgico. 
	As principais consequências relacionadas com essas anomalias obstrutivas são endometriose, aderências pélvicas e infertilidade. A resolução cirúrgica deve ser em primeiro tempo, não sendo aconselhado que se faça drenagem, principalmente fora do centro cirúrgico, sem as condições assépticas ideais, pelo risco de infecção. Exs: 
	Imperfuração himenal é a mais prevalente causa de criptomenorreia. 
PUBERDADE NORMAL, PRECOCE E TARDIA
	A adolescência é uma fase da vida do indivíduo que engloba a puberdade e é definida pela Organização Mundial de Saúde como o período dos 10 aos 19 anos de idade. 
PUBERDADE NORMAL
	A puberdade se inicia com a reativação do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HHO). É sabido que na vida fetal esse eixo está ativo e, após o nascimento, passa a um estado de quiescência que perdura na fase da infância. Com a reativação desse eixo endócrino, o hipotálamo, por meio do seu fator de liberação, estimula a hipófise a liberar as gonadotrofinas, que são os hormônios folículo-estimulante (FSH) e luteinizante (LH). Essas gonadotrofinas agem, então, nos ovários, que respondem produzindo os esteroides sexuais, estrogênio e progesterona. 
	Com o estímulo do estradiol (E2) produzido pelos ovários, acontecem várias mudanças no organismo feminino; as mais marcantes são o estirão de crescimento e o surgimento dos caracteres sexuais secundários, telarca e pubarca. 
	Em 85% das vezes, os eventos da puberdade obedecem à sequência telarca (M2 da escala de Tanner), seguida pela pubarca (em média após seis meses a um ano da telarca) e, por fim, a menarca (primeira menstruação). A menarca ocorregeralmente em 2 a 2,5 anos após o início da telarca. 
PUBERDADE PRECOCE
Definição: Considera-se puberdade precoce quando os caracteres sexuais secundários surgem antes dos 8 anos de idade em meninas (2 a 2,5 desvios-padrão da idade média).
	Na puberdade precoce completa, quando não tratada, observamos a evolução de todos os eventos puberais e do estirão de crescimento. A puberdade precoce completa é classificada como de origem central ou de causa periférica. 	
	Na puberdade precoce central (PPC) ou verdadeira, também chamada de gonadotrofina-dependente, ocorre o amadurecimento precoce do eixo HHO. Nas meninas, representa a grande maioria dos casos. O desenvolvimento dos eventos puberais costuma acompanhar o padrão da puberdade normal. 
	A puberdade precoce periférica (PPP), também chamada de puberdade precoce gonadotrofina-independente ou pseudopuberdade precoce, é causada pelo excesso de hormônios sexuais (estrogênios ou androgênios) decorrente da secreção ovariana ou adrenal ou até mesmo de fonte exógena. Na PPP, o eixo HHO é suprimido pelas altas concentrações dos esteroides sexuais. Esses casos de puberdade precoce incluem a forma isossexual (características sexuais femininas) e heterossexual (virilização do sexo feminino levando a acne, hirsutismo, engrossamento da voz e desenvolvimento da musculatura). Nesses casos, a sequência dos eventos puberais pode não seguir o habitual, ocorrendo, por exemplo, um sangramento vaginal que precede o desenvolvimento de mamas. O período de tempo em que a sequência dos eventos puberais acontece também pode ser diferente. Por exemplo, uma evolução para menarca num período menor que um ano do início da telarca também pode sugerir uma PPP. 
	Variações consideradas benignas ou não progressivas fazem parte da puberdade precoce incompleta e incluem a ocorrência de forma isolada de telarca precoce, a pubarca precoce (<8 anos) e a menarca precoce. 
	Telarca precoce isolada: Ocorre em dois picos durante a infância, nos primeiros dois anos de vida e entre 6 e 8 anos de idade. É geralmente idiopática, autolimitada e não leva à progressão da idade óssea.
	A PPC é considerada idiopática em 80% a 90% dos casos, ficando as lesões do sistema nervoso central (SNC) como responsáveis por 10% dos casos. As principais causas conhecidas são: 
	Hamartomas: tumor do SNC secretor de GnRH. 
	Alterações genéticas: Mutação do gene KISS1, MKRN3, DLK1. 
	Exposição prévia a hormônios: A síndrome de McCune-Albright é exemplo de que uma criança exposta ao estímulo duradouro de ação estrogênica pode ter ativação precoce do eixo HHO induzindo o desenvolvimento puberal. Nesse caso, a puberdade, inicialmente de causa periférica, pode evoluir para PPC. 
	ETIOLOGIAS DA PPP: Tumores do ovário: Os tumores ovarianos são citados como a principal causa de PPP
	Hiperfunção adrenal: Tumores do córtex da adrenal ou hiperplasia adrenal congênita são as causas do aumento dos androgênios, que pode levar ao quadro clínico de PPP heterossexual. A deficiência da 21-hidroxilase, que resulta na conversão defeituosa de 17-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol, representa mais de 90% dos casos de hiperplasia adrenal congênita. 
	Síndrome de McCune-Albright (SMA): Decorrente de uma mutação somática. A tríade clássica é composta por PPP, manchas café com leite na pele e displasia fibrosa poliostótica. Cerca de 85% das meninas com SMA desenvolvem puberdade precoce. Ocorre a formação de cistos ovarianos funcionantes que levam a secreção de estradiol e sangramento vaginal intermitente. 
	Causa iatrogênica ou acidental: O uso de hormônios exógenos, seja acidental ou terapêutico
	Hipotiroidismo primário severo: regressão com tratamento
Diagnostico: No exame físico, além do peso e altura, deve-se valorizar a velocidade de crescimento (cm/ano), uma vez que um dos indícios de puberdade precoce é o início do estirão de crescimento antes que outras meninas da mesma idade.
	No exame ginecológico, também avaliamos os sinais de atividade estrogênica, como o aumento do depósito de gordura no monte pubiano e grandes lábios, a coloração rósea do vestíbulo vulvar e o espessamento da membrana himenal e o trofismo vaginal.
	O exame de campo visual e fundo de olho para avaliar o comprometimento do SNC, o exame dermatológico para avaliar manchas café com leite presentes na SMA, além do exame abdominal, também devem ser realizados.
	O exame de radiografia de mãos e punhos para avaliar a idade óssea pelo método de Greulich-Pyle é muito importante para determinar a maturação óssea e também programar a necessidade de tratamento. Porém, vale a ressalva de que apenas a idade óssea avançada não exclui totalmente a possibilidade de uma variante benigna da puberdade precoce, e sabe-se que 30% das pacientes com adrenarca precoce podem apresentar idade óssea avançada. 
	Por meio dos exames laboratoriais, podemos caracterizar a etiologia central ou periférica da puberdade precoce. A avaliação inicial inclui a dosagem sérica basal de LH, FSH e estradiol. 
	Concentrações pré-puberais de LH (menores que 0,3 UI/L) provavelmente estão relacionadas com a PPP ou variante benigna da puberdade precoce. Concentrações de LH basal maiores que 0,3 UI/L mostram a ativação do eixo HHO, sendo, portanto, compatível com PPC. 
	O teste de estímulo com GnRH consiste na dosagem seriada de LH (tempos 0, 15 min, 30 min, 45 min) após estímulo com 100 mcg de GnRH endovenoso. Esse exame é realizado nas situações em que a suspeita de puberdade precoce é de origem central e a dosagem de LH basal mostrou níveis pré-puberais. 
	Também devemos realizar a avaliação do perfil androgênico (testosterona total e livre, androstenediona, S-DHEA). As dosagens de 17-OH-pregnenolona, 17-OH-progesterona e 11-desoxicortisol em condição basal ou após estímulo com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) são importantes para diagnóstico da hiperplasia adrenal congênita por deficiência de 3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase, 21-hidroxilase ou 11-hidroxilase, respectivamente . 17-OH-progesterona maior que 200 ng/dL tem alta sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de hiperplasia adrenal congênita 
	Se existe a suspeita de que um quadro de hipotireoidismo primário seja a causa da puberdade precoce, a dosagem de TSH e T4 livre se torna necessária. 
	O exame de ultrassonografia pélvica é importante para a avaliação do útero e dos ovários, afastando a presença de cistos ou tumores. 
	RM de crânio com contraste é recomendada para a avaliação do SNC, principalmente quando a dosagem do LH estiver alterada. 
Tratamento da PPC:
	Para pacientes com PPC idiopática, é indicado o análogo do GnRH, substância que leva à estimulação contínua das células hipofisárias responsáveis pela secreção de gonadotrofinas. Ao contrário da secreção pulsátil fisiológica do GnRH hipotalâmico, essa estimulação contínua dessensibiliza os gonadotrofos, inibindo, então, a secreção do FSH e LH, provocando, assim, o bloqueio do eixo HHO.Na prática clínica, utiliza-se mais frequentemente o acetato de leuprolida. 
	Quando não ocorre a progressão do estágio de Tanner do desenvolvimento mamário e pelos pubianos num período de três a seis meses, consideramos a forma não progressiva da PP, que não requer tratamento específico. 
	Crianças que iniciam a PP muito jovens e têm rápido progresso do desenvolvimento terão fusão epifisária precoce, com menor estatura final e, portanto, são as que mais se beneficiam da terapia. 
	O tratamento da PP com análogo de GnRH não leva ao ganho de peso nem altera a densidade mineral óssea. 
Tratamento da PPP:
	Nos casos de exposição a hormônios exógenos, a fonte deve ser identificada e removida. Após a remoção, os caracteres sexuais podem regredir. 
	Nas pacientes com SMA, os objetivos do tratamento são a melhora da estatura final, que pode ser comprometida pela exposição sustentada ao estradiol, e para reduzir o impacto psicológico do sangramento vaginal recorrente em meninas jovens. O tratamento para meninas com SMA inclui estratégias para bloquear a biossíntesede estrogênio com inibidores de aromatase ou bloquear a ação do estrogênio. 
	Algumas pacientes com SMA poderão ter o quadro evolutivo para PPC, provavelmente pela exposição prolongada ao estrogênio e ativação do eixo HHO. Tais pacientes podem responder ao tratamento adjuvante com o análogo de GnRH 
PUBERDADE TARDIA
	A puberdade tardia no sexo feminino é considerada quando o broto mamário não surge até os 13 anos de idade ou quando a menstruação não ocorre após cinco anos do início da puberdade.
	Nas pacientes que apresentam desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e não menstruam, outras causas devem ser afastadas, como a síndrome de Rokitansky-Kuster-Hauser (aplasia de útero e vagina) ou os casos de criptomenorreia (obstrução do trajeto para a menstruação como os casos de hímen imperfurado ou septo vaginal transverso imperfurado). 
Hipogonadismo hipogonadotrófico:
	Deficiência hipotálamo-hipofisária com dosagem de FSH e LH baixas, que pode ocorrer por uma disfunção hipotalâmica, hipopituitarismo, hipotiroidismo ou hiperprolactinemia.
	Síndrome de Kallmann (anosmia, hipogonadismo, cegueira a cores, fendas labial e/ou palatina, ataxia cerebelar, surdez, agenesia renal unilateral, epilepsia e metacarpos encurtados) → Ausência congênita do Bulbo Olfatório Unilateral
	Hipotalâmica (anorexia, desnutrição, doenças de alto consumo, tumores de SNC)
	Hipofisária (traumas, tumores - craniofaringeoma, prolactinomas
	Deficiência isolada de gonadotrofinas – Síndrome de Prader-Willi (obesidade, baixa estatura, pés e mãos pequenos, retardo mental e hipotonia infantil)
	Idiopática constitucional (padrão familiar)
Hipogonadismo hipergonadotrófico:
	Na deficiência ovariana com dosagem de FSH e LH altas, a etiologia mais importante é a síndrome de Turner. Outras causas de hipogonadismo hipergonadotrófico são: outras disgenesias gonadais, ooforites autoimunes e resistência ovariana à ação das gonadotrofinas. 
	Síndrome de Savage – ovários resistentes (deficiência nos receptores de FSH). 
	Deficiência de 17 alfa-hidroxilase (hipertensão + progesterona elevada)
Diagnóstico: Avaliar a curva de crescimento é importante, pois, se a criança vem crescendo pouco desde a infância, pode estar relacionado a uma deficiência hipofisária de GH associada a uma deficiência gonadotrófica. 
	Estigmas como pescoço alado, cúbito valgo, excesso de nevus e implantação baixa do cabelo são típicos da síndrome de Turner. 
	A ultrassonografia pélvica deve ser realizada para avaliação dos órgãos genitais internos. 
	A radiografia de mãos e punhos para avaliar a idade óssea é solicitada na primeira avaliação e repetida ao longo do seguimento como controle do crescimento. 
	Em relação às dosagens hormonais, iniciamos a avaliação com a dosagem de FSH, LH e estradiol sérico, distinguindo, principalmente por meio do FSH, a causa ovariana da central. 
	A dosagem de prolactina pode orientar o diagnóstico de hiperprolactinemia, enquanto TSH e T4 livre podem indicar hipotireoidismo. 
	A determinação do cariótipo é importante nos casos de hipogonadismo hipergonadotrófico, para avaliação das disgenesias gonadais. 
Tratamento: Quando não se consegue o diagnóstico causal do hipogonadismo, inicia-se o tratamento com a substituição hormonal, geralmente aos 11 a 12 anos de idade cronológica. O estrogênio pode ser administrado por via oral ou transdérmica, inicialmente em doses baixas. Normalmente, após dois anos do uso de estrogênio isoladamente, podemos iniciar a utilização de progestagênio cíclico.