O Papel dos Lipídios e Lipoproteínas na Aterosclerose

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O Papel dos Lipídios e Lipoproteínas na Aterosclerose 
 
A aterosclerose é a causa subjacente de ataque cardíaco e acidente 
vascular cerebral. As primeiras observações de que o colesterol é um 
componente-chave das placas arteriais deram origem à hipótese do colesterol 
para a patogênese da aterosclerose. Estudos populacionais demonstraram que 
níveis elevados de colesterol LDL e apolipoproteína B (apoB) 100, principal 
proteína estrutural da LDL, estão diretamente associados ao risco de eventos 
cardiovasculares ateroscleróticos (ASCVE). De fato, a infiltração e retenção de 
lipoproteínas contendo apoB na parede da artéria é um evento inicial crítico 
que desencadeia uma resposta inflamatória e promove o desenvolvimento de 
aterosclerose. A lesão arterial causa disfunção endotelial promovendo 
modificação das lipoproteínas contendo apoB e infiltração de monócitos no 
espaço subendotelial. A internalização das lipoproteínas contendo apoB pelos 
macrófagos promove a formação de células espumosas, que é a marca 
registrada da fase de estria gordurosa da aterosclerose. A inflamação dos 
macrófagos resulta em aumento do estresse oxidativo e secreção de 
citocinas/quimocinas, causando mais oxidação de LDL/remanescente, ativação 
de células endoteliais, recrutamento de monócitos e formação de células 
espumosas. HDL, apoA-I e apoE endógena previnem a inflamação e o estresse 
oxidativo e promovem o efluxo de colesterol para reduzir a formação de lesões. 
Os quimioatraentes inflamatórios de macrófagos estimulam a infiltração e 
proliferação de células musculares lisas. As células musculares lisas produzem 
a matriz extracelular proporcionando uma barreira fibrosa estável entre os 
fatores pró-trombóticos da placa e as plaquetas. A inflamação não resolvida 
resulta na formação de placas vulneráveis caracterizadas por apoptose de 
macrófagos aumentada e eferocitose defeituosa de células apoptóticas, 
resultando em morte celular necrótica, levando ao aumento da morte de células 
musculares lisas, diminuição da produção de matriz extracelular e degradação 
de colágeno por proteases de macrófagos. A ruptura da capa fibrosa afinada 
promove a formação de trombo, resultando em ASCVE isquêmico clínico. 
Surpreendentemente, a LDL nativa não é absorvida pelos macrófagos in vitro, 
mas precisa ser modificada para promover a formação de células espumosas. 
A modificação oxidativa converte o LDL em partículas aterogênicas que iniciam 
respostas inflamatórias. A captação e o acúmulo de LDL oxidativamente 
modificado (oxLDL) por macrófagos inicia uma ampla gama de bioatividades 
que podem levar ao desenvolvimento de lesões ateroscleróticas. A redução do 
colesterol LDL com estatinas reduz o risco de eventos cardiovasculares, 
fornecendo a prova definitiva da hipótese do colesterol. Todas as lipoproteínas 
contendo apoB são aterogênicas, e tanto as lipoproteínas remanescentes ricas 
em triglicerídeos quanto a Lp(a) promovem aterotrombose. Os níveis de 
colesterol não-HDL capturam todas as lipoproteínas contendo apoB em um 
número e são úteis na avaliação do risco no cenário de hipertrigliceridemia. 
Medidas de apoB e LDL-P são superiores na predição de risco para ASCVE, 
quando os níveis de LDL-C e LDL-P são discordantes. Estudos 
epidemiológicos têm demonstrado consistentemente que os níveis de HDL-C 
estão inversamente relacionados ao ASCVE. Destacamos os ensaios clínicos 
recentes destinados a aumentar o HDL-C que não conseguiu reduzir o CVE e 
as mudanças nos alvos clínicos do HDL-C, números de partículas de HDL e 
função de HDL (por exemplo, capacidade de efluxo de colesterol). Há muitas 
propriedades benéficas do HDL que antagonizam a aterosclerose, dessa forma 
a disfunção do HDL pode promover a doença cardiometabólica. 
 
FISIOPATOLOGIA DA ATEROSCLEROSE 
Aterosclerose em Doenças Cardiovasculares 
Como causa subjacente de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral 
e doença vascular periférica, a aterosclerose é a principal causa de morte e 
morbidade nos Estados Unidos e no mundo industrial. A descoberta por 
Virchow, há mais de 100 anos, de que o ateroma continha uma substância 
gordurosa amarela, posteriormente identificada como colesterol por Windaus, 
sugeriu um papel dos lipídios na patogênese da aterosclerose. De fato, o 
objetivo deste resumo é enfocar o papel dos lipídios e lipoproteínas na 
patogênese da aterosclerose, bem como seus papéis relevantes na avaliação 
de risco e como alvos da terapia. O reconhecimento de que a aterosclerose é 
uma doença inflamatória levou a um tremendo progresso em nossa 
compreensão da patogênese da aterosclerose. Primeiro, fornecemos uma 
breve descrição dos eventos celulares e moleculares nos principais estágios da 
aterosclerose. 
 
Fase de Iniciação e Faixa Gordurosa das Lesões Ateroscleróticas 
O revestimento endotelial das artérias responde a estímulos mecânicos 
e moleculares para regular o tônus, a hemostasia e a inflamação em toda a 
circulação. A disfunção das células endoteliais é um passo inicial na formação 
da lesão aterosclerótica e é mais provável de ocorrer em curvas e ramos 
arteriais que são submetidos a baixo estresse de cisalhamento e fluxo 
sanguíneo perturbado (áreas propensas a aterosclerose). Esses estímulos 
mecânicos ativam vias de sinalização que levam a um revestimento endotelial 
disfuncional que é comprometido pela barreira, pró-trombótico e pró-
inflamatória. Em regiões suscetíveis à aterosclerose, as células endoteliais têm 
morfologia cuboidal, uma fina camada de glicocálice e um alinhamento 
desordenado. Além disso, essas regiões têm aumentado a senescência e 
apoptose das células endoteliais, conforme evidenciado pelos marcadores de 
estresse do RE. Em contraste, o endotélio menos propenso à aterosclerose é 
exposto ao estresse de cisalhamento laminar, causando ativação de vias de 
sinalização que mantêm o alinhamento coaxial das células endoteliais, 
proliferação, camada de glicocálice, e sobrevivência. Em regiões resistentes à 
aterosclerose, os fatores de transcrição, fatores Kruppel-like (KLF) 2 e 4, são 
ativados via sinalização MEK5/ERK5/MEF2 que aumenta a expressão da 
sintase endotelial do óxido nítrico (eNOS). O aumento da produção de óxido 
nítrico (NO) promove a migração e sobrevivência das células endoteliais, 
mantendo assim uma barreira eficaz. Além disso, a expressão da superóxido 
dismutase (SOD) é aumentada para reduzir o estresse oxidativo celular. Em 
regiões suscetíveis à aterosclerose, a expressão reduzida de eNOS e SOD 
leva ao comprometimento da integridade da barreira endotelial, levando ao 
aumento do acúmulo e retenção de lipoproteínas contendo apolipoproteína B 
(apoB) aterogênica subendotelial (lipoproteínas de baixa densidade (LDL)) e 
remanescentes de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e 
quilomícrons). A produção de KLF2, KLF4 e NO inibe a ativação da via do fator 
nuclear kappa B (NF-κB). O aumento da ativação de NF-κB em áreas 
suscetíveis a aterosclerose leva à ativação de células endoteliais, como 
evidenciado pelo aumento da expressão de proteínas de adesão de monócitos 
(VCAM-1, ICAM-1 e P-selectina) e receptores pró-inflamatórios (receptor toll-
like 2, TLR2) e citocinas (MCP-1 e IL-8). Além disso, a ativação das células 
endoteliais leva ao aumento da produção de espécies reativas de oxigênio que 
podem causar modificação oxidativa de lipoproteínas contendo apoB. Além dos 
estímulos mecânicos, a ativação das células endoteliais é aumentada por 
vários estímulos moleculares, incluindo LDL oxidada, citocinas, produtos finais 
de glicosilação avançada e moléculas associadas a patógenos. Em contraste, 
uma função ateroprotetora do HDL é prevenir a ativação endotelial e aumentar 
a produção de NO para manter a integridade da barreira. 
 
Início da lesão aterosclerótica. A fase de estria gordurosa da aterosclerose começa 
com células endoteliais disfuncionais e a retenção delipoproteínas contendo apoB (LDL, VLDL 
e remanescentes de apoE) no espaço subendotelial. As lipoproteínas retidas são modificadas 
(oxidação, glicação, enzimática), o que, juntamente com outros fatores aterogênicos, promove 
a ativação das células endoteliais. As células endoteliais ativadas têm expressão aumentada 
de moléculas de interação/adesão de monócitos (selectinas, VCAM-1) e quimioatraentes 
(MCP-1) levando à fixação e transmigração de monócitos para o espaço íntimo. As células 
endoteliais ativadas também promovem o recrutamento de outras células imunes, incluindo 
células dendríticas, mastócitos, células T reguladoras (T-reg) e células T auxiliares 1 (Th-1). Os 
monócitos se diferenciam em macrófagos e expressam receptores que medeiam a 
internalização de VLDL, remanescentes de apoE e LDL modificado para se tornarem células 
espumosas. Além disso, as vias de sinalização inflamatória são ativadas em células 
espumosas de macrófagos, levando a mais recrutamento celular e modificação de LDL. 
Recrutamento de células imunes e formação de células de espuma 
A ativação das células endoteliais causa uma cascata de recrutamento 
de monócitos envolvendo rolamento, adesão, ativação e migração 
transendotelial. As selectinas, especialmente a P-selectina, mediam a interação 
inicial dos monócitos com o endotélio. A adesão de monócitos é então 
promovida por proteínas de imunoglobulina G de células endoteliais, incluindo 
VCAM-1 e ICAM-1. Fatores quimioatrativos potentes, como MCP-1 e IL-8, 
induzem então a migração de monócitos para o espaço subendotelial. 
Monócitos Ly6hi, versus Ly6lo, migram preferencialmente para o espaço 
subendotelial para converter em macrófagos pró-inflamatórios em 
camundongos. A migração aumentada de monócitos Ly6hi versus Ly6lo 
provavelmente resulta do aumento da expressão do ligante-1 da glicoproteína 
P-selectina funcional. Além disso, o número de monócitos do sangue 
originários da medula óssea e do baço, especialmente células Ly6hi, aumenta 
em resposta à hipercolesterolemia. Além disso, a hipercolesterolemia e a 
aterosclerose aumentam a monocitose em humanos. É importante ressaltar 
que o aumento do número de monócitos CD14++CD16+ inflamatórios predisse 
independentemente morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente 
vascular cerebral em pacientes submetidos à angiografia coronária eletiva. Os 
macrófagos da íntima também resultam da proliferação de 
monócitos/macrófagos, especialmente em lesões mais avançadas. Durante a 
fase inicial de estria gordurosa da aterosclerose, os macrófagos derivados de 
monócitos internalizam as lipoproteínas retidas contendo apoB, que são 
degradadas nos lisossomos, onde o excesso de colesterol livre é trafegado 
para o retículo endoplasmático (ER) para ser esterificado por acil CoA: 
colesterol aciltransferase (ACAT), e o éster de colesterol resultante (CE) é 
empacotado em gotículas lipídicas citoplasmáticas, características das células 
espumosas. A modificação das lipoproteínas apoB via oxidação e glicação 
aumenta sua captação através de vários receptores não regulados 
negativamente pelo colesterol, incluindo CD36, receptor A de eliminação e 
família de receptores semelhantes a lectina. A agregação mediada por enzimas 
de lipoproteínas apoB aumenta a captação via fagocitose. Além disso, as 
lipoproteínas remanescentes nativas podem induzir a formação de células 
espumosas por meio de vários receptores apoE (LRP1 e VLDLR). A captação 
de LDL nativa por pinocitose de fase fluida também pode contribuir para a 
formação de células espumosas. 
 
Metabolismo do colesterol em macrófagos. A LDL nativa é reconhecida pelo receptor 
de LDL (LDLR). A LDL é endocitada e transportada para os lisossomos, onde o éster de 
colesterol (CE) é hidrolisado a colesterol livre (FC) pela lipase ácida. O FC é transportado para 
o retículo endoplasmático (ER) para ser esterificado por acil CoA: colesterol aciltransferase 
(ACAT). O aumento da FC em um pool regulador do ER inicia uma cascata de sinalização 
resultando na regulação negativa do receptor de LDL. A regulação do colesterol do LDLR 
previne a formação de células espumosas por meio desse receptor no cenário de 
hipercolesterolemia. As lipoproteínas contendo ApoB que também contêm apoE (apoE 
remanescentes, VLDL) podem causar acúmulo de colesterol através da interação da apoE com 
os receptores da apoE, incluindo o LRP1 e o receptor VLDL, que não são regulados pelo 
colesterol celular. A captação de LDL nativa por pinocitose de fase fluida também pode 
contribuir para a formação de células espumosas. As modificações das lipoproteínas contendo 
apoB induzem uma acumulação significativa de colesterol através de vários mecanismos. A 
agregação mediada por enzimas de lipoproteínas apoB aumenta a captação via fagocitose. A 
oxidação e/ou glicação aumenta a internalização por meio de vários receptores que não são 
regulados pelo colesterol, incluindo CD36, receptor A (SRA), receptores semelhantes a lectina 
(LOX) e receptores semelhantes a toll (TLR4). A CE gerada pela ACAT é armazenada em 
gotículas lipídicas citoplasmáticas, onde ocorre um ciclo contínuo de hidrólise a FC pela 
colesterol esterase neutra e reesterificação pela ACAT. A CE citoplasmática é eliminada por 
duas vias principais. Em uma via, a remoção de FC da membrana plasmática estimula o 
transporte de FC que foi gerado pela colesterol esterase neutra da ACAT para a membrana 
plasmática. Alternativamente, o CE citoplasmático é empacotado em autofagossomos, que são 
transportados para se fundir com os lisossomos, onde o CE é hidrolisado pela lipase ácida e o 
FC resultante é então transportado para a membrana plasmática. O efluxo de FC para 
apolipoproteínas pobres em lipídios ou HDL ocorre por vários mecanismos para reduzir a 
formação de células espumosas. A apoA-I livre de lipídios exógena ou apoE endógena que é 
produzida pelos macrófagos interage com ABCA1 para estimular o efluxo de fosfolipídios e FC 
para formar partículas HDL nascentes (por exemplo, apoA-I ou apoE contendo discos de 
fosfolipídios). A ApoE produz as partículas mais dinâmicas e enriquecidas com FC. ABCA1 
desempenha um papel importante na depuração de CE citoplasmático via autofagia. Os discos 
de apoA-I/apoE, bem como HDL maduro contendo apoA-I e/ou ApoE, estimulam o efluxo de 
FC por meio de três mecanismos principais, incluindo ABCG1, SR-BI e difusão aquosa. ABCG1 
também pode desempenhar um papel no tráfego intracelular de colesterol. 
 
O desencadeamento de vias inflamatórias de macrófagos também é um 
evento crítico no desenvolvimento da lesão. Macrófagos inflamatórios do 
fenótipo M1 exibem estresse oxidativo aumentado, efluxo de colesterol 
prejudicado e secreção aumentada de citocinas/quimocinas, levando a mais 
oxidação de LDL/remanescente, ativação de células endoteliais, recrutamento 
de monócitos e formação de células espumosas. Estresse oxidativo, 
lipoproteínas modificadas e outros fatores de lesão (lipídios bioativos, 
moléculas de reconhecimento de padrões, citocinas) são capazes de induzir 
inflamação via receptores. Além disso, o colesterol da membrana plasmática 
em células espumosas de macrófagos aumenta a sinalização via receptores 
inflamatórios. Recentemente, a ativação do inflamassoma de IL-1β e IL-18 foi 
implicada na aterogênese. De fato, um ensaio clínico recente mostrou que 
indivíduos tratados com o anticorpo monoclonal IL-1β, canaquinumabe, tiveram 
uma taxa significativamente menor de eventos cardiovasculares recorrentes 
que foram independentes da redução do colesterol. A formação de células 
espumosas de macrófagos e a sinalização de receptores inflamatórios 
dependentes de colesterol podem ser reduzidas pela remoção de colesterol por 
HDL ateroprotetor e apoA-I por meio de vários mecanismos, incluindo ABCA1, 
ABCG1, SR-BI e difusão aquosa. A apoA-I pobre em lipídios estimula o efluxo 
via ABCA1, enquanto apoA-Ilipidada ou HDL maduro são os principais 
condutores do efluxo via ABCA1, ABCG1, SR-BI e difusão aquosa. A CE 
citoplasmática é eliminada por duas vias principais. Uma rota envolve a 
hidrólise da CE citoplasmática pela esterase de colesterol neutro e o colesterol 
livre resultante é mobilizado para longe do pool de ACAT e disponibilizado para 
efluxo via ABCA1, ABCG1, SR-BI e difusão aquosa. Alternativamente, o CE 
citoplasmático é empacotado em autofagossomos, que são trafegados para os 
lisossomos, onde o CE é hidrolisado pela lipase ácida, gerando colesterol livre 
que é disponibilizado para efluxo principalmente via ABCA1. Além disso, HDL e 
apoA-I protegem contra a aterosclerose reduzindo a inflamação através de 
mecanismos independentes do efluxo de colesterol. Além disso, descobriu-se 
que pequenos RNAs não codificantes afetam o desenvolvimento da 
aterosclerose, regulando a inflamação e/ou a homeostase do colesterol em 
diferentes tipos de células nas lesões. MiR-33a e MiR-33b promovem 
aterosclerose, prejudicando o efluxo de colesterol e promovendo a conversão 
inflamatória de macrófagos M1. fenótipo de macrófago. HDL carrega pequenos 
RNAs não codificantes, que também podem reduzir ou promover o 
desenvolvimento de aterosclerose dependendo da composição de RNAs não 
codificantes individuais. 
Embora os macrófagos sejam as principais células infiltrantes, outras 
células contribuem para o desenvolvimento de lesões, incluindo células 
dendríticas, mastócitos, células T e células B. As células dendríticas promovem 
o priming de clones de células T reativos e secretam citocinas, funcionando 
com grande capacidade pró-inflamatória. Eles também absorvem lipídios, o que 
leva à ativação do inflamassoma e aumento da secreção de citocinas pró-
inflamatórias. Os mastócitos produzem interferon-γ (IFNγ) e IL-6 e parecem 
promover o desenvolvimento de lesões. As placas ateroscleróticas também 
contêm um número significativo de células imunes adaptativas, incluindo 
linfócitos T e B. O papel das células T é dependente do subconjunto e as 
placas ateroscleróticas demonstraram conter células T efetoras CD4+ e CD8+, 
bem como T helper 1 (Th-1), Th-2, Th-17 e células T reguladora (T-reg). As 
células Th-1 específicas do antígeno produzem IFNγ que converte os 
macrófagos em um fenótipo M1 pró-inflamatório. As células Th-17 também 
foram identificadas em placas ateroscleróticas e demonstraram produzir IFNγ. 
No entanto, seu papel específico na aterosclerose ainda não foi elucidado. As 
células T-reg clássicas produzem citocinas anti-inflamatórias (TGF-β e IL-10) e 
inibem a ativação de células Th-1, levando a mais macrófagos M2 anti-
inflamatórios. À medida que a aterosclerose progride, o número de células T 
efetoras aumenta ou permanece constante, enquanto o número de T-reg 
diminui. Esta redução nos T-regs deve-se em parte à sua maior suscetibilidade 
à morte celular, bem como ao tráfico prejudicado de lesões. Além disso, os T-
regs podem aparecer em menor número porque sofrem mudança fenotípica 
para outros subtipos de T-reg. Várias subclasses desses 'antigos' T-regs foram 
identificadas nas lesões ateroscleróticas de camundongos, incluindo Th1-Tregs 
(CD4+CCR5+IFN-γ+FoxP3+T-bet+) e células T auxiliares foliculares 
(CXCR5+PD1+Bcl6 +CD62LloCD44hiCD4+Foxp3-), e estes demonstraram ter 
função inflamatória prejudicada e aumentada, contribuindo assim para a 
ateroprogressão. As células B residem preferencialmente na camada 
adventícia das artérias vizinhas aos locais da placa, em regiões conhecidas 
como órgãos linfoides terciários (TLOs). A função dos linfócitos B também é 
dependente de um subconjunto, sendo as células B-1 ateroprotetoras e as 
células B-2 aterogênicas. As células B-1 sofrem maturação limitada ou 
nenhuma afinidade e produzem anticorpos naturais (NAbs) que possuem 
ampla especificidade e baixa afinidade de ligação. Entre estes estão os NAbs, 
encontrados nas placas ateroscleróticas, que podem se ligar a motivos de 
oxidação no LDL e bloquear a captação de oxLDL pelos macrófagos. 
Camundongos projetados para superexpressar um fragmento variável de 
cadeia única de E06, um NAb IgM direcionado contra fosfolipídios oxidados 
(oxPL), apresentaram aterosclerose reduzida e características consistentes 
com maior estabilidade geral da placa, confirmando a natureza ateroprotetora 
dessas células B-1, anticorpos derivados. As células B-2 produzem anticorpos 
IgA, IgE e IgG de alta afinidade. Enquanto o papel da IgA na aterosclerose 
permanece controverso, IgG e IgE são aterogênicos. A IgG forma complexos 
imunes com oxLDL e promove um fenótipo de macrófago inflamatório, 
enquanto a IgE também estimula os macrófagos e mastócitos a produzir 
citocinas pró-aterogênicas. 
ApoE na aterosclerose 
Além de apoA-I e HDL, a produção endógena de apoE pelos macrófagos 
é crítica na prevenção da formação de lesões ateroscleróticas. A maior parte 
da apoE no plasma é produzida pelo fígado, mas os macrófagos são 
responsáveis pela produção de 5-10% da apoE no plasma. A ApoE serve como 
ligante para a depuração de todas as lipoproteínas contendo apoB do sangue 
pelo fígado, exceto LDL. O nocaute do gene da apoE em camundongos resulta 
em hipercolesterolemia e desenvolvimento espontâneo de lesão 
aterosclerótica. Assim, camundongos deficientes em ApoE têm sido 
amplamente utilizados para estudar mecanismos de desenvolvimento de 
lesões ateroscleróticas. Estudos de transplante de medula óssea foram usados 
para examinar o papel da apoE de macrófagos no metabolismo das 
lipoproteínas. O transplante de camundongos Apoe-/- com medula óssea de 
tipo selvagem resultou na normalização dos níveis de colesterol no plasma e 
proteção contra aterosclerose, demonstrando a capacidade da apoE do 
macrófago de trocar entre lipoproteínas e servir como veículo para terapia 
gênica celular da aterosclerose. Além disso, a reconstituição de camundongos 
de tipo selvagem ou deficientes em receptores de LDL (Ldlr -/-) com Apoe-/- 
medula óssea acelera o desenvolvimento de lesões ateroscleróticas sem afetar 
os níveis de colesterol plasmático, demonstrando um papel ateroprotetor para 
apoE de macrófagos. Curiosamente, a ApoE protege contra a aterosclerose por 
meio de vários mecanismos. A expressão de apoE por células-tronco 
hematopoiéticas reduz a proliferação de monócitos e a infiltração na íntima. 
Além disso, a apoE nas lipoproteínas apoB reduz o acúmulo lisossomal de 
colesterol aumentando a expressão da lipase ácida. É importante ressaltar que 
a secreção de apoE por macrófagos estimula o efluxo na ausência e presença 
de aceptores exógenos, incluindo HDL e apoA-I livre de lipídios. Estudos 
recentes demonstraram que a apoE de macrófagos facilita o transporte reverso 
de colesterol in vivo. A apoE do macrófago estimula o efluxo de fosfolipídios e 
colesterol via ABCA1, e as partículas de apoE formadas então promovem o 
efluxo de colesterol através de ABCG1, SR-BI e difusão aquosa. A apoE 
endógena é necessária para a formação eficiente das partículas mais 
flutuantes e enriquecidas com colesterol pelos macrófagos. Além do efluxo de 
colesterol, a apoE dos macrófagos previne a inflamação e o estresse oxidativo. 
A produção local de apoE é provavelmente um mecanismo ateroprotetor crítico, 
considerando que as áreas de lesões ateroscleróticas têm acesso limitado à 
apoA-1 e HDL do plasma. Os humanos expressam três polimorfismos comuns 
de apoE que predizem taxas de DAC independentemente dos níveis de 
colesterol no plasma. ApoE3 (C112, R158) é a isoforma mais comum e é 
funcionalmente semelhante à apoE de camundongo. Em comparação com 
apoE3 e apoE2 (C112, C158), apoE4 (R112, R158) é prejudicada na 
estimulação do efluxo de colesterol e na prevenção da inflamação e oxidação. 
Consistente com a função comprometida da apoE4, portadores humanos 
apresentam risco aumentado de DAC em comparação com humanos 
expressando apoE3ou apoE2 (heterozigotos). 
 
Progressão para Lesões Ateroscleróticas Avançadas 
As estrias gordurosas não resultam em complicações clínicas e podem 
até sofrer regressão. No entanto, uma vez que as células do músculo liso se 
infiltram e as lesões se tornam mais avançadas, a regressão é menos provável 
de ocorrer. Pequenas populações de células musculares lisas vasculares 
(VSMCs) já presentes na íntima proliferam em resposta a fatores de 
crescimento produzidos por macrófagos inflamatórios. Além disso, os 
quimioatraentes derivados de macrófagos fazem com que as células do 
músculo liso da túnica média migrem para a íntima e proliferem. Os 
quimioatraentes e fatores de crescimento de células musculares lisas críticas 
incluem isoformas de PDGF, metaloproteinases de matriz, fatores de 
crescimento de fibroblastos, e fator de crescimento epidérmico de ligação à 
heparina. O HDL impede a produção e proliferação de quimiocinas de células 
musculares lisas. As VSMCs acumuladas produzem uma matriz extracelular 
complexa composta de colágeno, proteoglicanos e elastina para formar uma 
capa fibrosa sobre um núcleo composto de células espumosas. Um 
componente vital da capa fibrosa é o colágeno, e o TGF-β derivado de 
macrófagos que estimula sua produção. Além disso, o HDL mantém a 
estabilidade da placa inibindo a degradação da matriz extracelular da capa 
fibrosa por meio de sua atividade anti-elastase. Um subconjunto de VSMCs 
acumula CE e reside no núcleo da lesão. Este fenótipo de células musculares 
lisas produz menos α-actina e expressa marcadores de macrófagos, incluindo 
CD68, F4/80 e Mac2. Embora os estudos tenham mostrado que as VSMCs 
expressam o receptor VLDL e vários receptores scavenger, faltam dados que 
mostram que essas células carregam de forma robusta com CE, semelhante 
aos macrófagos por meio desses mecanismos. À medida que as lesões 
avançam, lípidos extracelulares substanciais acumulam-se no núcleo, em parte 
devido a grandes partículas ricas em CE provenientes de células espumosas 
de macrófagos mortos. Estudos in vitro anteriores mostraram que essas 
partículas ricas em CE efetivamente carregam colesterol nas VSMCs. 
Independentemente dos mecanismos de enriquecimento do colesterol, as 
VSMCs comparadas aos macrófagos são ineficientes no processamento 
lisossomal e no tráfego de colesterol e expressam muito menos ABCA1, que 
contribuem para o efluxo de colesterol prejudicado. No entanto, macrófagos em 
placas mais avançadas também têm função lisossômica reduzida e o 
aprisionamento de colesterol livre e esterificado dentro de seus lisossomos 
contribui para o acúmulo total de esterol na lesão. A função lisossômica 
reduzida parece multifatorial, mas inclui inibição direta e indireta da lipase ácida 
lisossomal, a enzima responsável pela hidrólise de ésteres de colesterol nos 
lisossomos, e uma capacidade reduzida de transferir colesterol dos lisossomos. 
Em modelos de cultura celular de células espumosas de macrófagos humanos, 
a incapacidade de limpar o colesterol de macrófagos com função lisossômica 
comprometida continua mesmo na presença de compostos que estimulam o 
efluxo. A análise proteômica de células espumosas mostra que as alterações 
em várias proteases do lisossomo estão relacionadas ao acúmulo de esterol 
em macrófagos. Assim, pelo menos nos estágios avançados da aterosclerose, 
a disfunção do lisossomo contribui para a gravidade geral da lesão. À medida 
que o volume da íntima aumenta devido ao acúmulo de células, há 
remodelação vascular para diminuir a protrusão da lesão para o lúmen, 
diminuindo assim a oclusão e o aparecimento de sintomas clínicos durante 
grande parte da vida da lesão. 
 
Progressão da placa aterosclerótica. A sinalização inflamatória de células espumosas e 
endoteliais de macrófagos continua a promover o recrutamento de mais monócitos e células 
imunes para o espaço subendotelial. A transição de uma linha gordurosa para uma lesão 
gordurosa fibrosa ocorre com a infiltração e proliferação de células musculares lisas da túnica 
média. Células espumosas de macrófagos e outras células inflamatórias produzem uma série 
de fatores quimioatrativos e de proliferação, incluindo fator de crescimento transformador-β 
(TGF-β), isoformas de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), metaloproteinases 
de matriz, fatores de crescimento de fibroblastos (FGF) e heparina -fator de crescimento 
epidérmico de ligação (HB-EGF). As células musculares lisas são recrutadas para o lado 
luminal da lesão para proliferar e gerar uma rede de matriz extracelular para formar uma 
barreira entre os fatores pró-trombóticos lesionais e as plaquetas sanguíneas e os fatores pró-
coagulantes. Um subconjunto de células musculares lisas expressam receptores de 
macrófagos e internalizam lipoproteínas para se tornarem células espumosas. As lesões 
gordurosas fibrosas são menos propensas a regredir do que as estrias gordurosas. 
 
 
Características da placa fibrosa estável. À medida que o volume celular da íntima 
aumenta, há remodelação vascular de modo que o lúmen fica apenas parcialmente ocluído, 
diminuindo substancialmente os eventos clínicos decorrentes da oclusão. A placa estável 
contém uma cobertura fibrosa generosa composta por camadas de células musculares lisas 
abrigadas em uma rede substancial de matriz extracelular de colágeno, proteoglicanos e 
elastina. A espessa capa fibrosa da placa estável fornece uma barreira eficaz que previne a 
ruptura da placa e a exposição de fatores pró-trombóticos da lesão ao sangue, limitando assim 
a formação de trombos e eventos clínicos. A manutenção de uma capa fibrosa espessa é 
possibilitada pela regulação do estado inflamatório do núcleo de células espumosas da lesão. 
As células T reguladoras (T-reg) produzem fator de crescimento transformador-β (TGF-β) e IL-
10. Além disso, as células T-reg inibem a ativação específica do antígeno da célula T helper 1 
(Th-1) para produzir interferon gama (IFNg). TGF-β e IL-10 aumentados e IFNg diminuídos 
reduzem o fenótipo de macrófagos pró-inflamatórios, levando à morte celular reduzida, 
eferocitose eficaz (fagocitose de células mortas) e produção de citocinas anti-inflamatórias (ou 
seja, TGF-β, IL-10). Assim, placas estáveis têm pequenos núcleos necróticos contendo restos 
de macrófagos e lipídios extracelulares resultantes da necrose secundária de células 
espumosas de macrófagos apoptóticos não internalizados. A produção de TGF-β por células T-
reg e macrófagos mantém a qualidade da capa fibrosa por ser um potente estimulador da 
produção de colágeno nas células musculares lisas. 
 
Formação e Ruptura de Placa Vulnerável 
A lesão aterosclerótica avançada é essencialmente uma condição 
inflamatória sem resolução que leva à formação da placa vulnerável, 
aumentando o risco de ruptura da placa. A placa vulnerável é caracterizada por 
duas alterações morfológicas fundamentais: 1) Formação de um núcleo 
necrótico e 2) Adelgaçamento da capa fibrosa. Seções do ateroma com capa 
fibrosa deteriorada estão sujeitas à ruptura. Um estudo lipidômico recente 
mostrou que placas estáveis versus instáveis têm diferentes perfis de 
subespécies lipídicas. Em comparação com o plasma e as artérias de controle, 
as placas estáveis aumentaram a CE contendo ácidos graxos poliinsaturados, 
que aumentaram a suscetibilidade à oxidação. Os ácidos graxos 
poliinsaturados contendo CE estão diminuídos em placas instáveis em 
comparação com placas estáveis dos mesmos indivíduos. Além disso, 18:0 
contendo lisofosfatidilcolina é aumentado em placas instáveis, indicando 
oxidação aumentada. A ruptura da placa leva à exposição aguda de fatores 
pró-coagulantes e pró-trombóticos do núcleo necrótico da lesão às plaquetas e 
fatores pró-coagulantes no lúmen, causando a formação de trombos. A 
formação de trombos nos locais de ruptura da placa é responsável pela maioria 
dos eventos clínicos com tromboseluminal oclusiva aguda causando infarto do 
miocárdio, angina instável, morte súbita cardíaca e acidente vascular cerebral. 
 
Formação da placa vulnerável. A placa vulnerável resulta de um estado inflamatório 
aumentado e não resolvido do núcleo das células espumosas da lesão. A ativação específica 
do antígeno de células T helper 1 (Th-1) produz interferon gama (IFNg), resultando em um 
fenótipo pró-inflamatório de macrófagos. As células espumosas de macrófagos pró-
inflamatórios exibem secreção aumentada de citocinas inflamatórias e suscetibilidade à 
apoptose. Há menos secreção das citocinas anti-inflamatórias, TGF-β e IL-10. Além disso, os 
macrófagos pró-inflamatórios têm funções ateroprotetoras prejudicadas, incluindo efluxo de 
colesterol e eferocitose. A eferocitose defeituosa de macrófagos apoptóticos inflamatórios 
resulta em necrose secundária levando a um núcleo necrótico aumentado composto de 
componentes oxidativos e inflamatórios vazados. Esta inflamação não resolvida causa 
afinamento da capa fibrosa resultante do aumento da morte das células do músculo liso, 
degradação da matriz extracelular aumentada e diminuição da produção da matriz extracelular. 
Áreas de capa fibrosa fina são propensas à ruptura expondo componentes pró-trombóticos a 
plaquetas e fatores de pró-coagulação levando à formação de trombos e eventos clínicos. 
 
A morte celular de macrófagos e a eferocitose influenciam a 
estabilidade da placa 
O núcleo necrótico resulta de uma combinação de morte acelerada de 
macrófagos e eferocitose prejudicada (fagocitose mediada por receptor de 
células apoptóticas). À medida que as células apoptóticas se acumulam e não 
são internalizadas pelos fagócitos, elas sofrem morte necrótica secundária 
levando ao vazamento de componentes oxidativos e inflamatórios 
intracelulares, que então propagam mais inflamação, estresse oxidativo e 
morte nas células vizinhas. Múltiplos gatilhos provavelmente ocorrem em 
lesões para acelerar a morte de macrófagos, incluindo estresse oxidativo, 
ativação do receptor de morte e privação de nutrientes. O estresse prolongado 
do RE e a ativação da resposta de proteína desdobrada (UPR) contribuem para 
a apoptose de macrófagos, conforme comprovado por estudos que mostram 
que a apoptose e o efetor da UPR, CHOP, aumentam a cada estágio da 
aterosclerose em humanos, mas o maior aumento é observado na placa 
vulnerável. No diabetes e na obesidade, a formação acelerada de um núcleo 
necrótico aumentado é provavelmente instigada pela sinalização defeituosa da 
insulina dos macrófagos e ácidos graxos saturados, que são potentes indutores 
do estresse do RE. Além disso, outros gatilhos agem em conjunto com o 
estresse do RE para acelerar a apoptose. Em particular, a ativação de 
receptores toll-like (TLR) (TLR2 e TLR4) e receptores de eliminação (CD36 e 
SR-A) por fosfolipídios oxidados induz a sinalização apoptótica. A morte 
também é acelerada pela supressão simultânea de vias de sobrevivência, 
como pAkt e NF-κB, por meio desses mesmos receptores. A morte acelerada 
de macrófagos apoptóticos não é suficiente para promover necrose. As células 
apoptóticas sofrem morte necrótica secundária se não forem internalizadas 
pelos receptores de eferocitose dos fagócitos. A morte necrótica leva ao 
vazamento de componentes oxidativos e inflamatórios intracelulares, que então 
propagam mais inflamação, estresse oxidativo e morte nas células vizinhas. A 
presença de tecido necrótico juntamente com apoptose é consistente com 
eferocitose defeituosa em placas humanas. Estudos mostraram que a maioria 
das células apoptóticas está livre em lesões humanas avançadas, enquanto 
nas amígdalas as células apoptóticas estão associadas a macrófagos. A 
eferocitose também se torna defeituosa na aterosclerose avançada por meio de 
vários mecanismos diferentes. Primeiro, evidências acumuladas mostraram 
que a expressão e a função dos principais receptores de eferocitose, MerTK, 
LRP1 e SR-BI são prejudicadas na aterosclerose avançada. Esses receptores 
reconhecem ligantes de células apoptóticas, como fosfatidilserina e a eficiência 
da eferocitose é aumentada por moléculas em ponte, como apoE e MFG-E8, 
que interagem com os receptores de eferocitose para aumentar sua eficiência e 
também têm expressão reduzida em lesões avançadas. Comparada à apoE3, a 
apoE4 é deficiente em facilitar a eferocitose de células apoptóticas. A 
eferocitose via LRP1 e SR-BI também estimula as vias de sinalização que 
levam à produção de pAkt para promover a sobrevivência dos fagócitos. Além 
disso, a sinalização anti-inflamatória é ativada para que os fagócitos secretem 
TGF-β e IL-10. Além disso, a eferocitose pode ser limitada pela competição 
pela ligação das células apoptóticas. Por exemplo, os oxPLs se ligam aos 
receptores de eferocitose e competem efetivamente pelo reconhecimento de 
células apoptóticas. Além disso, autoanticorpos lesionais para oxPL e oxLDL 
são capazes de se ligar a ligantes na própria célula apoptótica para evitar sua 
ligação e ingestão. Finalmente, as células apoptóticas em lesões avançadas 
parecem se tornar substratos pobres para eferocitose. O CD47, que 
normalmente atua como um sinal de “não me coma” expresso por células 
vivas, é regulado positivamente por células apoptóticas dentro de placas 
ateroscleróticas humanas e murinas, permitindo que elas evitem a captação 
pelos fagócitos. Quando administrado a camundongos Apoe-/- de ateroprona, 
um anticorpo bloqueador de CD47 aumentou a eferocitose lesional e resultou 
em núcleos necróticos menores. Da mesma forma, camundongos que 
expressam baixos níveis do sinal “coma-me”, calreticulina, têm núcleos 
necróticos aumentados em comparação com camundongos de controle e 
células apoptóticas desses camundongos demonstram resistência à absorção 
por fagócitos. 
Componentes do núcleo necrótico promovem o afinamento da capa 
fibrosa. A perda de matriz extracelular é em parte devido à morte das células 
musculares lisas da capa fibrosa, resultante do ligante do receptor Fas 
derivado de macrófagos, citocinas inflamatórias e produtos de oxidação. As 
células musculares lisas são ineficientes na eferocitose contando com 
macrófagos para internalizar as células musculares lisas apoptóticas. Como tal, 
a eferocitose prejudicada pelos macrófagos lesionais provavelmente leva à 
morte descontrolada das CMLV. Além disso, a produção prejudicada de TGF-β 
pelos fagócitos reduz a produção de colágeno pelas células musculares lisas 
saudáveis. Os componentes da matriz extracelular são degradados por 
metaloproteinases de matriz derivadas de macrófagos, elastases e catepsinas. 
HDL pode reduzir a apoptose de VSMC e degradação de elastina induzida por 
elastases. 
É importante ressaltar que o HDL pode prevenir a apoptose de eferócitos 
por meio do estresse do RE por seu efluxo de colesterol e funções 
antioxidantes. Além disso, o HDL conduz a conversão para os macrófagos M2 
anti-inflamatórios que têm capacidade de eferocitose aumentada em 
comparação com os macrófagos M1 inflamatórios, levando a uma maior 
estabilidade da placa. Uma vez que ocorre a ruptura da placa, as funções 
críticas do HDL também podem incluir a prevenção da ativação plaquetária e a 
formação de trombos. Além do papel do HDL na estabilização de placas, 
estudos recentes se concentraram na perda lesional de mediadores pró-
resolutivos especializados (SPM) versus fatores pró-inflamatórios (ou seja, 
leucotrieno B4) na promoção de inflamação descontrolada e formação de 
placas vulneráveis . Estudos em lesões ateroscleróticas humanas mostraram 
que placas instáveis versus estáveis diminuíram o SPM derivado de lipídios, 
incluindo resolvina D1 e lipoxina A4. Além disso, a resolução do tratamento D1 
de camundongos Ldlr-/- com aterosclerose estabelecida aumentou a 
eferocitose lesional e o conteúdo de colágeno e reduziu a área necrótica e o 
conteúdo de espéciesreativas de oxigênio. Resultados semelhantes foram 
observados em camundongos Apoe-/- tratados com o lipídio pró-resolução 
derivado da fosfolipase D, palmitoiletanolamida. Outros mediadores de 
resolução derivados de lipídios que impactam as placas ateroscleróticas 
incluem maresina 1 e resolvina D2. A proteína SPM também foi identificada 
incluindo anexina 1 e IL-10. A administração de nanopartículas direcionadas a 
lesões contendo o peptídeo bioativo anexina 1, Ac2-26, a camundongos Ldlr-/- 
com aterosclerose reduziu tanto o estresse oxidativo lesional quanto a necrose 
enquanto aumentava o conteúdo de colágeno e a espessura da capa fibrosa. O 
aumento do teor de IL-10 lesional também melhorou a estabilidade da lesão 
aterosclerótica. Além disso, as células Treg provavelmente controlam a 
resolução da inflamação da lesão aterosclerótica, pois estudos recentes 
demonstraram que as células Treg regulam a eferocitose em lesões 
ateroscleróticas, secretando IL-13 para estimular a produção de macrófagos de 
IL-10 para induzir a ativação de Vav-1 de Rac1 e aumentar a eferocitose. 
 
Resumo 
As lesões ateroscleróticas iniciam-se com disfunção das células 
endoteliais causando modificação das lipoproteínas contendo apoB (LDL, 
VLDL, remanescentes) e infiltração de células imunes, particularmente 
monócitos, no espaço subendotelial. Os macrófagos internalizam as 
lipoproteínas contendo apoB retidas para se tornarem células espumosas 
formando a linha gordurosa. As vias inflamatórias dos macrófagos também são 
ativadas, levando ao aumento do estresse oxidativo e aumento da secreção de 
citocinas/quimocinas, causando mais oxidação de LDL/remanescentes, 
ativação de células endoteliais, recrutamento de monócitos e formação de 
células espumosas. HDL, apoA-I e apoE endógena reduzem a formação de 
lesões prevenindo a ativação das células endoteliais, inflamação e estresse 
oxidativo e também promovendo o efluxo de colesterol das células espumosas. 
À medida que a lesão progride para placas fibróticas como resultado da 
inflamação contínua, os quimioatraentes de macrófagos estimulam a infiltração 
e proliferação de células musculares lisas. As células musculares lisas 
produzem a matriz extracelular proporcionando uma barreira fibrosa estável 
entre os fatores pró-trombóticos da placa e as plaquetas. A inflamação não 
resolvida resulta na formação de placas vulneráveis, que possuem grandes 
núcleos necróticos e uma capa fibrosa afinada. A apoptose aumentada de 
macrófagos e eferocitose defeituosa de células apoptóticas resulta em morte 
celular necrótica, causando inflamação aumentada levando ao aumento da 
morte de células lisas, diminuição da produção de matriz extracelular e 
degradação de colágeno por proteases de macrófagos. Um desequilíbrio entre 
fatores inflamatórios e SPMs é proeminente para facilitar a formação da placa 
vulnerável. A ruptura da capa fibrosa afinada promove a formação de trombos 
resultando em eventos cardiovasculares isquêmicos clínicos. 
 
O PAPEL DO COLESTEROL E LIPOPROTEÍNAS NA ATEROGÊNESE 
Metabolismo de ApoB contendo lipoproteínas 
Apolipoproteína B (apoB) ocorre em duas isoformas, apoB100 e apoB48. 
ApoB100 é a principal apolipoproteína estrutural das lipoproteínas de baixa 
densidade (LDL), e há apenas uma molécula de apoB100 por partícula de LDL. 
A ApoB100 é produzida principalmente pelo fígado, onde é necessária para a 
síntese e secreção de partículas de lipoproteína de muito baixa densidade 
(VLDL) ricas em triglicerídeos. Na circulação, o VLDL é metabolizado em 
lipoproteína de baixa densidade intermediária enriquecida com éster de 
colesterol (IDL) e partículas de LDL através da hidrólise progressiva de 
triglicerídeos pela lipoproteína lipase (LPL) e lipase hepática. Em humanos, a 
apoB48 é produzida exclusivamente no intestino através de um mecanismo 
único de edição de RNA pelo complexo enzimático apobec-1. ApoB100 é a 
proteína completa, que contém 4.536 aminoácidos, enquanto apoB48 contém 
os primeiros 48% dos aminoácidos do terminal amino. ApoB48 é necessária 
para a síntese e secreção de quilomícrons ricos em triglicerídeos, que 
desempenham um papel crítico na absorção intestinal de gorduras dietéticas e 
vitaminas lipossolúveis. Semelhante ao metabolismo da VLDL, os quilomícrons 
são metabolizados na circulação através da hidrólise dos triglicerídeos pela 
LPL e pela lipase hepática para formar restos de quilomícrons enriquecidos 
com éster de colesterol, que liberam ácidos graxos livres que podem ser 
usados como energia pelos tecidos. 
 
Metabolismo de ApoB100 contendo lipoproteínas. ApoB100 é fundamental para a 
produção e secreção de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) pelo fígado. Plasma 
VLDL é metabolizado para lipoproteína de baixa densidade intermediária enriquecida com éster 
de colesterol (IDL) e partículas de LDL através da hidrólise de triglicerídeos pela lipoproteína 
lipase (LPL) e lipase hepática (HL). Além disso, a proteína de transferência de éster de 
colesterol (CETP) transfere CE de HDL para VLDL em troca de triglicerídeo (TG) para HDL. 
ApoCII e apoCIII são transferidos de HDL para VLDL e atuam como ativador ou inibidor da 
atividade de LPL, respectivamente. ApoB100 é o ligante para a depuração de LDL mediada 
pelo receptor de LDL hepático. VLDL adquire apoE de HDL, e apoE medeia a depuração de 
remanescentes enriquecidos com triglicerídeos e IDL. Além disso, o HDL pode transferir 
diretamente o colesterol para o fígado por meio da interação com o SR-BI. Os remanescentes 
de VLDL e IDL podem induzir a formação de células espumosas por internalização via 
receptores apoE em macrófagos. LDL, IDL e VLDL podem ser modificados (oxidação, glicação) 
e internalizados por vários receptores de macrófagos, incluindo receptores de eliminação e 
receptores semelhantes a lectina. HDL e apoA-I pobre em lipídios reduzem a formação de 
células espumosas estimulando o efluxo de colesterol. 
 
As medições estáticas de colesterol no pool de LDL (LDL-C) 
representam o estado de equilíbrio da produção de VLDL, seu metabolismo em 
LDL e a depuração de LDL mediada por receptor pelo receptor de LDL (LDLR). 
Mutações no gene Ldlr são a causa mais comum de hipercolesterolemia 
familiar (HF), um distúrbio autossômico dominante associado a níveis elevados 
de LDL-C e aumento do risco de doença cardiovascular prematura. ApoB100 
serve como ligante para a depuração de LDL mediada por receptor pelo fígado. 
Em contraste, a apoE medeia a depuração de remanescentes ricos em 
triglicerídeos (IDL e remanescentes de quilomícrons) através do LDLR ou da 
via do receptor remanescente. A existência da via do receptor remanescente foi 
sugerida pelo fato de que pacientes com HF homozigoto, que não possuem 
função de LDLR completamente, têm níveis severamente elevados de LDL-C, 
mas níveis sanguíneos normais de triglicerídeos. A depuração dessas 
lipoproteínas remanescentes envolve a ligação aos proteoglicanos do sulfato 
de heparina e à proteína LDLR like -1 (LRP1) no espaço hepático de Disse, em 
um processo chamado de captura de secreção que requer enriquecimento local 
pela expressão hepática de apoE. 
 
A Hipótese do Colesterol 
Estudos de Anitschkow mostrando que alimentar coelhos com colesterol 
em óleo causava a formação de ateroma, semelhantes aos observados em 
humanos, demonstraram um papel causal do colesterol na patogênese da 
aterosclerose em 1913. Em 1939, Muller descreveu famílias com colesterol alto 
herdado e risco aumentado de doença cardiovascular. No entanto, levaria 
várias décadas até que evidências convincentes de estudos epidemiológicos, 
como Framingham e MRFIT, demonstrassem que níveis elevados de colesterol 
no sangue estavam associados a um risco aumentado de eventos 
cardiovasculares (CVE). Subsequentemente, verificou-se que os níveis de LDL-
C estavam diretamente associados ao CVE; enquanto os níveis de HDL-C 
mostraram-seinversamente relacionados ao risco de CVE. Os estudos de sete 
países de Ancel Keys mostraram que as taxas de mortalidade por doença 
cardíaca coronária (DAC) eram mais altas em países com níveis sanguíneos 
mais elevados de colesterol (por exemplo, Finlândia, Noruega e EUA) do que 
em países do sul da Europa e Japão com níveis sanguíneos mais baixos de 
colesterol. Os altos níveis de colesterol foram propostos como associados à 
quantidade de gordura saturada na dieta. Assim nasceu a hipótese do 
colesterol, propondo que a redução do LDL-C reduziria o CVE. 
 
Resposta à Hipótese de Retenção para o Início da Aterosclerose 
A hipótese da resposta à retenção sustenta que a retenção de 
lipoproteínas aterogênicas na parede da artéria é um evento inicial crítico que 
desencadeia uma resposta inflamatória e promove o desenvolvimento de 
aterosclerose. Articulada pela primeira vez em 1995 por Williams e Tabas, a 
hipótese foi baseada em mais de duas décadas de trabalho demonstrando que 
as lipoproteínas contendo apoB são retidas na parede da artéria por interação 
com proteoglicanos. Os proteoglicanos consistem em um núcleo de proteína 
ligado covalentemente a um ou mais glicosaminoglicanos (GAGs). Os 
proteoglicanos mais comuns na parede da artéria são decorina, biglicano, 
perlecano, versicano e sindecano-4. Há ligação iônica entre os GAGs 
carregados positivamente e aminoácidos carregados negativamente de 
apoB100. Boren et ai. identificaram o principal sítio de ligação de 
proteoglicanos em LDL e mostraram que uma única mutação pontual em 
apoB100 prejudicou a ligação a proteoglicanos. O principal sítio de ligação de 
proteoglicanos consiste nos resíduos 3359-3369 em apoB100 (sítio B), que 
está na metade C-terminal de apoB100. Além disso, a mutação do “local B” em 
camundongos resultou em retenção reduzida de apoB100 na parede da artéria 
e aterosclerose reduzida, fornecendo suporte in vivo para a hipótese de 
resposta à retenção. Subsequentemente, os sítios de ligação de proteoglicanos 
foram identificados para apoB48 e um segundo sítio (sítio A) na apoB100, que 
é exposto quando a LDL é modificada pela fosfolipase A2 secretada (sPLA2), 
formando uma pequena partícula densa de LDL. 
Surpreendentemente, a LDL nativa, apesar da forte evidência de seu 
papel crítico na promoção da aterosclerose, não induz a formação de células 
espumosas de macrófagos ou muito na forma de inflamação in vitro. Essas 
observações levaram à hipótese de que o LDL deve ser modificado para 
promover a formação de células espumosas e induzir a inflamação. A ligação 
de proteoglicanos induz mudanças estruturais no LDL impactando tanto a 
configuração da apoB100 quanto a composição lipídica. Assim, a ligação da 
LDL aos proteoglicanos torna a LDL mais suscetível à oxidação e agregação, o 
que promove a formação de células espumosas e uma resposta pró-
inflamatória, e o processo se autoperpetua. O LDL oxidado (oxLDL) pode 
induzir a produção adicional de proteoglicanos pelas células do músculo liso 
vascular, retendo mais LDL na parede arterial. Além disso, os macrófagos 
expressam LPL, que pode servir como moléculas de ponte, ligando 
lipoproteínas e proteoglicanos. Consistente com um papel importante para LPL 
na aterogênese, a perda da expressão de LPL de macrófagos protege 
camundongos da aterosclerose. Além disso, os macrófagos secretam 
esfingomielinase, que tem sido relatada como agindo sinergicamente com LPL 
para promover a ligação de LDL e lipoproteína (a) (Lp(a)) às células do 
músculo liso vascular (VSMC) e à matriz extracelular promovendo sua retenção 
na artéria. Além disso, a esfingomielinase induz a agregação e fusão de 
partículas de LDL, promovendo o aumento da ligação aos proteoglicanos e 
induz a formação de células espumosas. Assim, interferir na retenção de 
lipoproteínas contendo apoB na parede arterial é uma estratégia potencial para 
prevenir a aterosclerose. 
 
 
 
 
Oxidação de fosfolipídios e proteínas em lipoproteínas e seu papel 
na aterosclerose 
Visão geral 
A hipótese da resposta à retenção para o início da aterosclerose postula 
que a retenção de LDL na parede da artéria leva à sua modificação em 
partículas altamente aterogênicas que iniciam respostas inflamatórias. Um 
ponto chave geral é que a retenção de LDL leva à modificação oxidativa de 
LDL, permitindo que esta LDL oxidada (oxLDL) seja reconhecida por 
receptores de eliminação em macrófagos e outras células. A captação de 
oxLDL pelos macrófagos leva a um acúmulo acentuado de colesterol, 
convertendo-os em células espumosas e iniciando o desenvolvimento de 
lesões ateroscleróticas. Além de servir como substrato para o acúmulo de 
colesterol, o oxLDL exerce uma ampla gama de bioatividades que são 
consistentes com o fato de ser crítico para a condução da aterogênese. Em 
modelos de camundongos, a perda de enzimas que modulam a oxidação do 
LDL aumenta a aterosclerose, e os antioxidantes dietéticos que reduzem os 
níveis de oxLDL também inibem a aterosclerose. Embora os ensaios em 
humanos com antioxidantes dietéticos não tenham conseguido reduzir os 
resultados da doença, é importante reconhecer que essas intervenções são 
menos eficazes na redução dos níveis de oxLDL em humanos do que em 
modelos de roedores. Estudos adicionais são necessários para determinar as 
intervenções ideais para reduzir os níveis de oxLDL e se tais intervenções 
serão eficazes para prevenir ou tratar a aterosclerose. 
 
Potenciais atividades aterogênicas de LDL oxidado (oxLDL) 
Macrófagos Células musculares lisas 
Serve como ligante para reconhecimento pelos 
receptores scavenger 
Induz proliferação, migração e 
transição para o fenótipo inflamatório 
Serve como substrato para a captação 
desregulada de colesterol 
 
Induz a expressão e secreção de citocinas 
inflamatórias 
Linfócitos 
Induz a polarização para M1 (LDL 
minimamente oxidada) ou fenótipo M2 (LDL 
Serve como um neo-antígeno 
altamente oxidada) 
Inibe a saída de lesões ateroscleróticas Induz quimiotaxia 
Induz apoptose de macrófagos e ruptura de 
placas ateroscleróticas 
Aumenta a produção de anticorpos 
 
Outros tipos de células 
Células endoteliais Induz quimiotaxia de monócitos, 
PMN e eosinófilos 
Induz a expressão de superfície de moléculas 
de adesão 
Aumenta a agregação plaquetária 
Induz genes inflamatórios, incluindo liberação 
de citocinas 
Ativa células dendríticas e induz sua 
liberação de células T estimulando 
citocinas 
 
A peroxidação de ácidos graxos poliinsaturados gera lipoproteínas 
modificadas oxidativamente 
A camada externa das lipoproteínas é composta por fosfolipídios com 
cadeias laterais de ácidos graxos poliinsaturados (PUFA). Esses PUFAs (e, em 
menor grau, os PUFAs de ésteres de colesterol e triglicerídeos no núcleo das 
lipoproteínas) são altamente vulneráveis à oxidação por espécies de radicais 
livres, particularmente radicais hidroxila (●OH). Essa vulnerabilidade resulta da 
energia relativamente baixa necessária para os radicais livres abstrairem os 
átomos de hidrogênio localizados entre duas ligações duplas adjacentes 
(hidrogênios bis-alélicos). A abstração de hidrogênio por radicais livres cria um 
radical lipídico que reage quase instantaneamente com qualquer oxigênio 
molecular presente no ambiente. 
O radical peróxido lipídico resultante (LOO●) pode então propagar a 
reação radical abstraindo hidrogênios de fosfolipídios vizinhos ou pode reagir 
consigo mesmo para criar um grande número de produtos de peroxidação 
secundária. Os produtos secundários que podem ser relevantes para a 
aterogênese podem ser divididos em duas grandes classes: lipídios oxidados 
(principalmente fosfolipídios oxidados, mas também ésteres de colesterol 
oxidados) e aldeídos lipídicos reativos que exercem seus efeitos modificando 
proteínas e outras macromoléculas. Os fosfolipídios oxidados (oxPL) incluem 
oxPL de cadeia encurtada, como1-palmitoil-2-oxovaleroil-sn-glicero-3-
fosforilcolina (POVPC)(242), 1-O-alquil-2-azelaoil-sn-glicero-3-fosforilcolina 
(azPAF) (243), e 1-(Palmitoil)-2-(5-ceto-6-octeno-dioil)fosfatidilcolina (KOdiA-
PC) e oxPL ciclizado tal como 1-palmitoil-2-(5,6)- epoxiisoprostano E2-sn-
glicero-3-fosfocolina (PEIPC) e 1-palmitoil-2-F2-isoprostano-sn-glicero-3-
fosfocolina (F2IsoP-PC). As espécies lipídicas reativas incluem malondialdeído, 
4-hidroxinonenal e isolevuglandinas que modificam proteínas associadas a 
partículas de lipoproteínas, incluindo ApoB100. 
 
Oxidação de Ácidos Graxos Poliinsaturados Fosfolipídeos. A oxidação de fosfolipídios 
contendo ácidos graxos poliinsaturados presentes nas lipoproteínas plasmáticas resulta na 
formação de uma variedade de aldeídos lipídicos reativos e fosfolipídios oxidados que 
convertem essas lipoproteínas em partículas aterogênicas. As espécies lipídicas reativas 
incluem malondialdeído (MDA), isolevuglandinas (IsoLG), metilglioxal (MGO), 4-oxononenal 
(ONE) e 4-hidroxinonenal (HNE). Os fosfolipídios oxidados incluem 1-palmitoil-2-oxovaleroil-sn-
glicero-3-fosforilcolina (POVPC), 1-O-alquil-2-azelaoil-sn-glicero-3-fosforilcolina (azPAF), 1-
(Palmitoil)-2 -(5-ceto-6-octeno-dioil)fosfatidilcolina (KOdiA-PC), 1-palmitoil-2-F2-isoprostano-sn-
glicero-3-fosfocolina (F2IsoP-PC) e 1-palmitoil-2-( 5,6)-epoxiisoprostano E2-sn-glicero-3-
fosfocolina (PEIPC). 
 
É fundamental ter em mente que LDLs modificadas oxidativamente 
(oxLDLs) são de fato partículas altamente heterogêneas e complexas, embora 
oxLDL seja geralmente referido como uma entidade discreta. A oxidação de 
LDL in vitro tem sido usada extensivamente para estudar as atividades 
biológicas de oxLDL, mas, mesmo aqui, as espécies reais presentes variam 
significativamente com base no método de oxidação (exposição ao ar, ao cobre 
ou a oxidases) e à duração da oxidação. Muitos dos métodos comumente 
usados para medir a concentração de oxLDL in vivo apenas medem as 
características gerais do oxLDL. Por exemplo, porque a reação de espécies 
lipídicas reativas com resíduos de lisina de ApoB100 converte LDL de uma 
partícula carregada positivamente para uma partícula carregada 
negativamente, oxLDL é frequentemente detectado pelo aumento da 
mobilidade durante a eletroforese em gel de agarose. Alternativamente, oxLDL 
no plasma e em outros tecidos pode ser quantificado pela imunorreatividade do 
autoanticorpo IgM natural E06. No entanto, embora o E06 reconheça uma 
variedade de fosfatidilcolinas oxidadas, ele não reconhece necessariamente 
todos os oxPL igualmente. Portanto, imunorreatividade E06 equivalente não 
significa necessariamente exposição a partículas idênticas de oxLDL. Embora a 
modificação de LDL com malondialdeído (MDA-LDL) seja frequentemente 
usada como modelo de oxLDL para ensaios de bioatividade, a modificação de 
LDL por outras espécies lipídicas reativas pode exercer efeitos únicos de MDA-
LDL, e MDA-LDL não inclui qualquer uma das várias espécies oxPL. Portanto, 
é importante ter em mente que in vivo oxLDL é uma mistura de muitos 
compostos diferentes e que as atividades aterogênicas do oxLDL representam 
as respostas celulares líquidas para toda a gama de compostos presentes. 
Embora o oxLDL tenha sido estudado com mais detalhes, todas as 
lipoproteínas são vulneráveis à oxidação pelo menos in vitro, e essa 
modificação oxidativa altera suas atividades biológicas de maneiras que podem 
ser aterogênicas. A espécie de lipoproteína plasmática que possui o maior teor 
de fosfolipídios oxidados (oxPL) depende da espécie de oxPL considerada. 
Isso sugere que nem todos os oxPL são formados in situ na lipoproteína onde 
são encontrados e podem ser transferidos de outras lipoproteínas ou tecidos. 
Lp(a) é o principal carreador no plasma de oxPLs que são detectados pela 
imunorreatividade E06 e esses oxPLs associam-se a Lp(a) de preferência a 
partículas de LDL nativas no plasma humano. OxPL imunorreativo E06 gerado 
em LDL quimicamente oxidado pode transferir rapidamente para Lp(a), de 
modo que o alto teor desses lipídios em Lp(a) isolado de plasma humano pode 
ser devido à oxidação direta de Lp(a) ou por transferência do oxPL de oxLDL 
para Lp(a). Em LDL e Lp(a) isolados do plasma humano, os níveis de lisina 
modificada com MDA (com base na imunorreatividade E014) são mais altos em 
LDL do que Lp(a), enquanto a imunorreatividade E06 é muito maior para Lp(a) 
do que para LDL. Como as proteínas modificadas por MDA não se transferem 
prontamente entre as partículas, esses achados sugerem que a oxidação 
ocorre inicialmente em LDL com subsequente transferência de oxPL para 
Lp(a). Assim, um papel fisiológico foi proposto para Lp(a) na ligação e 
transporte de oxPL no plasma. Ao contrário de oxPL detectado pela 
imunorreatividade E06 que é mais alta em Lp(a), as formas F2-IsoP-
fosfolipídios de oxPL são mais altas em HDL. Assim como com Lp(a), os altos 
níveis desses oxPLs no HDL podem ser o resultado da transferência de outras 
lipoproteínas e tecidos oxidados. Como é improvável que ocorra oxidação na 
circulação, a taxa de transferência de oxPL do tecido para várias lipoproteínas 
plasmáticas pode ser um importante determinante do risco de aterosclerose. 
Foram encontradas correlações significativas entre os níveis de oxLDL e 
a extensão da aterosclerose em pacientes humanos. A medição de oxLDL 
usando o anticorpo E06 mostrou que: 1) elevação significativa de oxLDL em 
síndromes coronarianas agudas, 2) o tratamento com uma estatina reduziu 
acentuadamente esses níveis, 3) os níveis de oxLDL são maiores em crianças 
com hipercolesterolemia familiar em comparação com seus irmãos e 4) os 
níveis de oxLDL predizem a presença e progressão da aterosclerose e doença 
cardiovascular sintomática. A medição de oxLDL usando anticorpos contra 
MDA-LDL descobriu que oxLDL estava elevado em pacientes com doença 
arterial coronariana (DAC), que níveis elevados de oxLDL previam eventos 
cardíacos futuros em pacientes diabéticos com CAD, que oxLDL estava 
particularmente elevado em pacientes com artrite reumatoide e CAD em 
comparação com ambos isolados, e que o tratamento com fibratos diminuiu os 
níveis de oxLDL. Assim, há uma clara correlação entre a presença de oxLDL e 
doença cardiovascular. 
 
Mecanismos de oxidação de lipoproteínas in vitro e in vivo 
Os mecanismos precisos que geram lipoproteínas oxidadas in vivo ainda 
são apenas parcialmente compreendidos. O LDL que circula no plasma parece 
ser protegido da oxidação, tanto por antioxidantes dietéticos, como vitamina E 
e C, quanto por enzimas protetoras, incluindo glutationa peroxidases, 
peroxirredoxinas, PAF-acetilhidrolase (também conhecida como lipoproteína-
PLA2) e paraoxonases (PON). A penetração de LDL na parede da artéria 
ocorre em pontos de ramificação na aorta e em outros locais com fluxo 
turbulento e tensão de cisalhamento. A retenção de LDL na íntima, devido às 
interações com a matriz extracelular, como os proteoglicanos ricos em sulfato 
de condroitina, sequestra o LDL do ambiente antioxidante do plasma e expõe o 
LDL à oxidação. Uma variedade de oxidases e peroxidases geram oxidantes 
fortes que podem oxidar prontamente o LDL. Estes incluem mieloperoxidase 
(MPO), xantina oxidase (XO), NADPH oxidases (NOXs) e óxido nítrico sintase 
induzível (iNOS). As oxigenases como as lipoxigenases (LOX) também 
demonstraram oxidar o LDL in vitro. A extensão em que cada uma dessas 
enzimas contribui para a oxidação de lipoproteínas in vivo e, portanto, para a 
aterosclerose ainda não foi totalmente elucidada, e há muito que não 
entendemos sobre esses processos individuais. Isso é ilustrado por estudos 
sobre MPO e a 12/15-Lipoxigenase, as duas enzimas mais intimamente ligadas 
à oxidação de lipoproteínas. 
 
MIELOPEROXIDASE (MPO) 
A MPO liberada por neutrófilos ativados (e, em menor grau, por 
monócitos/macrófagos) pode se acumular no espaçosubintimal da parede da 
artéria, de modo que a ativação de neutrófilos aumenta indiretamente a chance 
de oxidação de lipoproteínas. Níveis plasmáticos aumentados de MPO 
correlacionam-se com níveis aumentados de oxLDL em crianças 
hipercolesterolêmicas. Níveis sanguíneos de MPO aumentados também se 
associam com risco aumentado de aterosclerose e polimorfismos no gene 
MPO que diminuem a atividade de MPO reduzem o risco de aterosclerose. 
A incubação de lipoproteínas com MPO gera fosfolipídios oxidados que 
servem como ligantes para CD36. Foi identificado um sítio de ligação putativo 
para MPO com a apoB de LDL, embora seja necessária uma verificação 
adicional. De interesse, MPO também se associa com HDL via ligação a ApoAI 
e PON1 em um complexo ternário, de modo que a ligação de MPO a HDL e a 
subsequente geração de espécies reativas de oxigênio podem explicar os altos 
níveis de lipídios oxidados transportados por HDL. A associação de MPO com 
HDL leva à modificação da tirosina 71 da paraoxonase, reduzindo a atividade 
da PON1. Também gera dicarbonils lipídicos reativos, como isolevuglandinas 
que modificam ApoAI e fosfatidiletanolamina. Na presença de pequenas 
moléculas que eliminam dicarbonilas lipídicas, a capacidade de MPO de 
reticular ApoAI é marcadamente reduzida. A modificação de HDL por 
dicarbonilas lipídicas, como isolevuglandinas e MDA, reduz sua capacidade de 
direcionar o efluxo de colesterol dos macrófagos e proteger contra estímulos 
inflamatórios, como LPS. 
Modelos de camundongos têm sido usados para examinar diretamente a 
contribuição da MPO para a aterosclerose, embora esses estudos tenham a 
ressalva de que os níveis de MPO de camundongos são apenas 10-20% dos 
humanos. Transplante de medula óssea de camundongos geneticamente 
alterados em cepas suscetíveis à aterosclerose (por exemplo, camundongos 
Ldlr -/- e Apoe-/-) após irradiação letal para remover células hematopoiéticas 
hospedeiras é comumente usado para estudar o efeito de genes específicos 
expressos por macrófagos e outras células hematopoiéticas na aterogênese. A 
reconstituição de camundongos Ldlr -/- com macrófagos superexpressando 
MPO aumentou marcadamente sua suscetibilidade à aterosclerose. No 
entanto, o transplante de macrófagos MPO-/- em camundongos Ldlr -/- também 
aumentou acentuadamente a aterosclerose, e isso foi confirmado em 
camundongos MPO-/-/ Ldlr -/- knockout duplo em comparação com controles 
MPO+/+/ Ldlr -/-. As razões para esses achados paradoxais com 
superexpressão e deleção de MPO permanecem obscuras. Talvez a completa 
falta de atividade da MPO seja prejudicial porque permite o supercrescimento 
de micróbios específicos que incitam a aterosclerose por meio de mecanismos 
alternativos. Em contraste com os efeitos da ablação completa, um inibidor 
seletivo de MPO recentemente desenvolvido (por exemplo, INV315) que reduz 
apenas parcialmente a atividade de MPO reduziu acentuadamente a 
aterosclerose em camundongos Apoe-/-. Assim, estudos clínicos com 
inibidores seletivos de MPO são necessários para determinar se esta será uma 
abordagem terapêutica significativa para o tratamento da aterosclerose em 
humanos. 
 
12/15-LIPOXIGENASES 
Embora os substratos primários para lipoxigenases sejam ácidos graxos 
não esterificados, a exposição de LDL a 15-LOX também leva à oxidação de 
fosfolipídios e ésteres de colesterol. Em camundongos, o gene análogo ao 15-
LOX humano codifica uma lipoxigenase que converte as cadeias de 
araquidonila em 12-HPETE e 15-HPETE e, portanto, é uma 12/15-LOX. 
Camundongos 12/15-LOX-/- no fundo Apoe-/- reduziram a aterosclerose em 
comparação com camundongos Apoe-/-. É importante ressaltar que eles 
também têm níveis mais baixos de autoanticorpos contra oxLDL e MDA-LDL. 
Esses resultados suportam a noção de que 12/15-LOX pode contribuir 
diretamente para aterosclerose via oxidação de LDL. No entanto, o papel da 
15-LOX na aterogênese humana é menos claro. Enquanto os homozigotos de 
uma variante Alox15 que elimina quase completamente a atividade da 15-LOX 
tendem a ter um risco reduzido de doença arterial coronariana, os 
heterozigotos paradoxalmente têm risco aumentado de doença. Outros 
polimorfismos no gene Alox15 que codifica 15-LOX aumentam o risco de 
calcificação da artéria coronária, mas outros não têm efeito. Correlações 
diretas entre polimorfismos Alox15 e medidas bioquímicas de lipoproteínas 
oxidadas ou oxPL e ésteres de colesterol oxidado não foram relatadas até o 
momento em humanos, mas são claramente necessárias. 
 
Atividades biológicas de OxLDL e receptores que mediam essas 
atividades 
Talvez o efeito aterogênico mais importante da oxidação do LDL seja 
que essa modificação do LDL altera o reconhecimento e a internalização da 
lipoproteína do receptor de LDL (LDLR) para os receptores de eliminação. 
Enquanto a internalização de LDL pelo LDLR nos hepatócitos regula 
negativamente a síntese de colesterol para manter a homeostase do colesterol, 
a internalização de oxLDL por receptores scavenger não desencadeia essa 
inibição. Assim, a síntese de colesterol continua inabalável apesar do fato de 
que as células periféricas estão acumulando grandes quantidades de 
colesterol. Em particular, os macrófagos expressam receptores scavenger e 
absorvem grandes quantidades de oxLDL para formar células espumosas na 
lesão aterosclerótica inicial. 
OxLDL também ativa uma série de respostas celulares em macrófagos, 
células dendríticas, células endoteliais, células T e células musculares lisas 
que, em conjunto, promovem inflamação, formação de lesões, aterogênese e 
placas ateroscleróticas instáveis. OxLDL induz a expressão de superfície de 
moléculas de adesão e a liberação de quimiocinas de células endoteliais, todos 
os quais são etapas importantes no recrutamento de leucócitos para locais de 
lesões. A exposição ao oxLDL ativa as células dendríticas para que elas 
induzam a proliferação de células T e a produção de IL-17. A própria OxLDL 
também serve como um neoantígeno. OxLDL também induz aumento da 
geração de anticorpos pelos linfócitos. OxLDL também promove a proliferação 
de células musculares lisas, migração e transição para um fenótipo pró-
inflamatório. OxLDL induz a secreção por macrófagos de citocinas inflamatórias 
(por exemplo, TNFα, IL-1, MCP-1 e IL-8) que ativam outros tipos de células 
inflamatórias. OxLDL polariza os macrófagos para o fenótipo semelhante a M1 
ou fenótipo semelhante a M2, dependendo da extensão da oxidação. OxLDL 
promove a quimiotaxia de monócitos, neutrófilos, eosinófilos e células T, 
trazendo-os para a parede arterial. Em contraste, oxLDL inibe a emigração de 
macrófagos de lesões ateroscleróticas, porque induz netrina-1. OxLDL induz 
apoptose de macrófagos e desenvolvimento de placas instáveis propensas à 
ruptura. A oclusão arterial trombótica após a ruptura da placa é uma causa 
crítica de mortalidade, portanto, o fato de que oxLDL aumenta a agregação 
plaquetária sugere um mecanismo adicional pelo qual o oxLDL circulante 
elevado pode aumentar o risco de mortalidade durante eventos coronarianos 
agudos. A identificação de receptores cognatos para vários componentes de 
oxLDL e outras lipoproteínas oxidadas forneceu informações importantes sobre 
os mecanismos pelos quais essas lipoproteínas oxidadas exercem seus efeitos 
fisiopatológicos. 
 
RECEPTOR DE LIMPEZA DE MACRÓFAGOS (SR-AI) 
Em 1979, Brown e Goldstein demonstraram que os macrófagos tinham 
sítios de ligação específicos para a LDL acetilada (AcLDL) que permitiam a 
captação dessa LDL modificada mesmo na presença de níveis elevados de 
colesterol celular. Isso contrasta com a captação de LDL pelo LDLR, que é 
marcadamente regulada negativamente quando os níveis de colesterol celular 
aumentam. A síntese de colesterol também é regulada negativamente pela 
captação de LDL pelo LDLR. A falta de inibição por feedback durante a 
captação deLDL modificada por esse receptor não identificado sugeriu um 
mecanismo plausível para o acúmulo maciço de colesterol em macrófagos que 
geram células espumosas. O receptor putativo que medeia esta ligação foi 
denominado receptor de eliminação de macrófagos (MSR). Mais tarde, oxLDL 
e MDA-LDL foram mostrados para competir com AcLDL para ligação e 
absorção por macrófagos, sugerindo que eles eram ligantes nativos para MSR. 
Em 1990, Kodama et al. purificou e sequenciou este receptor scavenger, 
permitindo a identificação do gene MSR. Por meio de splicing de genes 
alternativos, esse gene dá origem ao Receptor Scavenger A–I (SR-AI), SRA-II 
e SRA-III. A deleção do gene MSR em camundongos C57BL6 alimentados com 
dieta com gordura de manteiga reduziu substancialmente as lesões 
ateroscleróticas e a deleção de MSR em camundongos Ldlr-/- também reduziu 
a formação de lesões. 
 
CD36 E OUTROS RECEPTORES DE LIMPEZA 
Trabalhos subsequentes mostraram que, além do SR-AI, os macrófagos 
expressam uma ampla gama de receptores scavenger que reconhecem 
lipoproteínas oxidadas, incluindo MARCO, scavenger receptor-B1, -B2, -B3 
(CD36) e oxLDL Receptor-1 do tipo lectina (LOX-1). Esses receptores 
scavenger pertencem a uma família maior de receptores de reconhecimento de 
padrões, todos os quais são individualmente capazes de se ligar a um amplo 
espectro de ligantes. Quantitativamente, SR-A1 e CD36 são responsáveis pela 
grande maioria de toda a absorção de oxLDL por macrófagos. Os ligantes 
específicos dos dois receptores em oxLDL parecem divergir. O SR-AI parece 
reconhecer preferencialmente o LDL oxidado de forma mais rigorosa e parece 
reconhecer principalmente resíduos de lisina modificados como MDA-lisinas. 
Em contraste, os ligantes primários de CD36 em oxLDL parecem ser 
fosfolipídios oxidados, em particular fosfatidilcolina fragmentada incluindo 
azPAF, POVPC e KOdiA-PC. Camundongos Apoe-/- sem CD36 são mais 
vulneráveis a algumas infecções bacterianas, mas também têm menos 
aterosclerose quando alimentados com uma dieta rica em colesterol. 
Descobertas recentes sugerem que o SR-AI e outros receptores 
scavenger têm efeitos pró e anti-ateroscleróticos, dependendo do contexto. Por 
exemplo, a deleção do gene MSR realmente aumentou o tamanho da lesão em 
camundongos Apoe-/- machos; no entanto, a exclusão de MSR e CD36 reduz 
muito a complexidade da lesão e as placas vulneráveis, o aspecto mais crítico 
do desenvolvimento da lesão. Os resultados complexos da deleção do receptor 
scavenger não devem ser surpreendentes, uma vez que os receptores 
scavenger têm múltiplos ligantes e que um papel importante dos receptores 
scavenger expressos pelos macrófagos é permitir que esses macrófagos 
removam bactérias e células danificadas dos tecidos circundantes. Em 
condições fisiológicas normais, a captação de LDL-ox pelos macrófagos 
provavelmente é geralmente protetora, porque o efluxo subsequente do 
colesterol dos macrófagos para o HDL via transporte reverso de colesterol, 
bem como a emigração desses macrófagos da parede arterial para os 
linfonodos, serve para minimizar o acúmulo de colesterol. macrófagos 
carregados de colesterol na parede arterial. No entanto, sob condições em que 
a capacidade de transporte reverso de colesterol é reduzida ou onde a 
emigração de macrófagos é inibida, a absorção de LDL-ox pelos macrófagos 
leva ao seu acúmulo e início de processos fisiopatológicos. 
 
 
RECEPTORES TOLL-LIKE E OUTROS ALVOS DE OXLDL 
Além dos receptores scavenger, outros receptores de reconhecimento 
de padrões também reconhecem componentes de oxLDL. Talvez o mais 
importante entre eles seja o Toll-like Receptors (TLR), incluindo TLR-2, TLR-4, 
TLR-6, TLR-7 e TLR-9. TLRs podem interagir com receptores scavenger, por 
exemplo, CD36 forma complexos com TLR4 e TLR6 que reconhecem oxLDL e 
ativam NFkappaB. Enquanto componentes bacterianos como 
lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) são agonistas totais para TLRs, 
componentes oxLDL como POVPC muitas vezes parecem atuar 
funcionalmente como agonistas parciais de TLRs, de modo que a ativação de 
macrófagos e células dendríticas por agonistas totais como LPS é reduzida na 
presença de oxLDL. 
Além dos TLRs, outro importante receptor de reconhecimento de 
padrões para oxLDL é o receptor para produtos finais de glicação avançada 
(RAGE). Outros fatores da resposta imune inata que se ligam a fosfolipídios 
oxidados incluem proteína C reativa (PCR) e anticorpos IgM naturais como 
E06. Enquanto os receptores scavenger e de reconhecimento de padrões 
tendem a reconhecer amplas classes de compostos, vários receptores 
acoplados à proteína G (GPCRs) reconhecem fosfolipídios oxidados 
específicos. Estes incluem o receptor do fator de ativação de plaquetas 
(PAFR), o receptor de prostaglandina EP2 e o receptor 1 de esfingosina-1-
fosfato (S1P1). Os receptores intracelulares para fosfolipídios oxidados incluem 
receptores de hormônios nucleares PPAR alfa e PPAR gama. Alvos 
intracelulares não receptores para oxLDL incluem c-SRC e NRF-2. 
 
Mecanismos de proteção contra a oxidação do LDL in vivo 
Dada a suscetibilidade do LDL à oxidação, talvez não seja 
surpreendente que vários mecanismos pareçam existir para proteger o LDL da 
oxidação. Estes incluem antioxidantes de pequenas moléculas que circulam no 
plasma e enzimas que catabolizam os lipídios oxidados. A importância de cada 
um desses mecanismos para o controle dos níveis de LDL-ox e prevenção do 
desenvolvimento de aterosclerose continua sendo uma área de investigação 
ativa. Obviamente, uma melhor compreensão da relação entre mudanças no 
mecanismo de proteção e aterogênese pode permitir a identificação de 
indivíduos particularmente vulneráveis e o desenvolvimento de novas 
abordagens terapêuticas. 
 
ANTIOXIDANTES DE PEQUENAS MOLÉCULAS 
Antioxidantes de moléculas pequenas circulantes, como ascorbato 
(vitamina C), alfa-tocoferol (vitamina E), urato e bilirrubina, servem como alvos 
de sacrifício reagindo com radicais livres e espécies reativas de oxigênio para 
evitar a oxidação de lipídios e proteínas. Assim, mesmo quando oxidantes 
fortes são adicionados ao plasma ex vivo, há relativamente pouca geração de 
oxLDL até que os oxidantes tenham esgotado essas pequenas moléculas 
antioxidantes, mais especificamente o ascorbato. A depleção de vitamina C e 
vitamina E aumenta a aterosclerose em camundongos Apoe-/-. É importante 
ressaltar que os níveis plasmáticos de ascorbato se correlacionam 
inversamente com a prevalência de doenças cardiovasculares em humanos. A 
suplementação com vitamina C parece desempenhar um papel na prevenção 
da disfunção endotelial em humanos. No entanto, não está claro que a 
suplementação de antioxidantes dietéticos além daqueles normalmente obtidos 
em uma dieta bem equilibrada confere quaisquer efeitos ateroprotetores 
adicionais. A suplementação com antioxidantes dietéticos inibe o 
desenvolvimento de aterosclerose em camundongos suscetíveis. Enquanto 
alguns ensaios em humanos com antioxidantes dietéticos demonstraram 
redução da aterosclerose e doenças cardiovasculares, a maioria dos ensaios 
em larga escala não conseguiu demonstrar qualquer redução da doença. As 
razões subjacentes a essas falhas continuam a ser investigadas e debatidas. 
Como não havia sido totalmente compreendido que doses relativamente altas 
desses antioxidantes eram necessárias para alterar acentuadamente as taxas 
de peroxidação lipídica em humanos, uma possibilidade é que as doses usadas 
na maioria dos ensaios de prevenção em larga escala fossem simplesmente 
insuficientes. No entanto, a capacidade de usar doses muito altas de 
antioxidantes de moléculas pequenas como a vitamina E por longos períodos 
de tempo podem ser limitada pela toxicidade dessas altas doses. 
 
ENZIMAS ANTIOXIDANTES 
As enzimas antioxidantes parecem desempenhar um papel mais 
importante do que os antioxidantes dietéticos