Pâncreas endócrino e DM2

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1 Laís Kist de Almeida 
ATM 2024/2 
PÂNCREAS ENDÓCRINO E DM2 
 
FISIOLOGIA PANCREÁTICA 
Pâncreas 
• Ácinos: enzimas digestivas 
• Ilhotas de Langerhans 
• Tipos celulares presentes nas Ilhotas 
o Células β (60%): insulina 
o Células α (25%): glucagon 
o Células δ (10%): somatostatina- regulador do GH 
o Células PP: polipeptídeos pancreáticos 
o Células ɛ: ghrelina- hormônio da fome 
• Inter-relação estreita entre os tipos celulares com controle direto 
da secreção entre os hormônios 
• Pâncreas endócrino 
 
 
INSULINA 
• É hipocligemiante. 
• Se dissolve no plasma livremente → meia vida curta, não precisa de 
proteínas para ser transportada. 
• É um hormônio proteico 
• Meia-vida plasmática + 6 minutos com eliminação 10 - 15 minutos, 
degradada pela insulinase (fígado). Por isso a dosagem de insulina 
não é um exame confiável. 
• Isolada pela primeira vez em 1921. A insulina apesar de ser 
descoberta em 1921 por Frederick Branting, só começou a ser 
comercializada em 1923 pela Lilly. 
• Secreção de Insulina 
o Secreção de insulina é estimulada por substratos energéticos 
(glicose é a mais importante) 
o Célula beta tem grande número de transportadores de glicose 
o Glicose é transportada para o interior célula beta por 
uma proteína de membrana GLUT 2. 
o A imagem é uma célula Beta-Pancreática 
o Mecanismos da Secreção de Insulina 
 
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▪ Após entrar célula β pelo transportador GLUT 2, a 
glicose é fosforilada à glicose-6-fosfato pela 
glicocinase e seu metabolismo na mitocôndria gera 
ATP. 
▪ Relação ATP/ADP aumenta, fechando canais 
potássio, despolarizando membrana celular que abre 
canais de cálcio 
▪ Influxo de cálcio estimula a fusão das vesículas que 
contém insulina com a membrana celular 
desencadeando a exocitose da insulina. 
▪ Depois de secretada, a insulina age nas células que 
temreceptor para ela. 
▪ Padrão temporal de secreção de insulina: 
o Série de pulsos secretórios 
o Período de 24 horas: insulina total secretada 
o 50% sob condições basais- cerca de 18 a 32 unidades (0,7 a 1,3mg) 
o 50% em resposta as refeições- resposta rápida e aumenta cerca de 5x sobre o nível 
basal 
• Mecanismos da Ação da Insulina 
▪ Depois de secretada, a insulina age nas células que 
tem receptor para ela. 
▪ Insulina se liga à subunidade α de seu receptor o que 
provoca a autofosforilação do receptor da 
subunidade β, que por sua vez induz a ativação da 
tirosinocinase. 
▪ Inicia cascata de fosforilações de diversas outras 
enzimas celulares que medeiam os efeitos da 
insulina sobre o metabolismo da glicose, lipídios e 
proteínas. 
• Segundos depois que a insulina se acopla aos 
seus receptores de membrana ocorre aumento da 
captação de glicose por quase todos os tecidos do 
organismo, especialmente, pelo tecido muscular, 
adiposo e fígado. 
o Músculo em repouso: pouco permeável a glicose; 
o Músculo em atividade: muito permeável à glicose. 
 
METABOLISMO DA GLICOSE NO FÍGADO 
• Armazenamento na forma de glicogênio hepático (100g) e excesso usado para síntese de triglicerídeos 
• Mecanismos: 
o Ativação da glicocinase: aumento da captação de glicose pelo hepatócito 
o Ativação da glicogênio sintase: síntese de glicogênio 
o Inibição da glicogênio fosforilase: enzima que quebra glicogênio em glicose 
o Síntese aumentada de triglicerídeos 
o Quando quantidade glicose é maior do que a capacidade de armazenamento na forma de glicogênio, 
a insulina promove conversão de glicose em ácidos graxos → triglicerídeos e VLDL → transportados 
no sangue → depositados como gordura no tecido adiposo 
o Insulina também inibe a gliconeogênese hepática 
o Redução da glicose entre as refeições → redução da insulina → reversão dos efeitos enzimáticos 
o Em geral, 60% da glicose da refeição é armazenada no fígado na forma de glicogênio e retorna quando 
necessário 
 
INSULINA NO METABOLISMO LIPÍDICO 
• Armazena e promove síntese de gorduras 
• Síntese de ácidos graxos pelo fígado é utilizada para formar triglicerídeos à liberados para o sangue na forma 
de lipoproteínas à armazenados nas células adiposas na forma de triglicerídeos 
 
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• Insulina promove transporte glicose pela membrana do adipócito à formação ácidos graxos + glicerol à formam 
mais triglicerídeos para serem armazenados 
• Insulina inibe a hidrólise dos ácidos graxos do tecido adiposo 
• Deficiência de insulina: lipólise – formação de corpos cetônicos 
o hidrólise dos triglicerídeos armazenados --> ácidos graxos e glicerol liberados no sangue --> 
mitocôndrias do hepatócito formação de acetil-CoA --> ácido acetoacético → liberado no sangue e 
usado como fonte de energia (exceto pelos neurônios) e formação dos corpos cetônicos (acido β-
hidroxibutírico, acetona e ácido acetoacético) 
 
INSULINA NO METABOLISMO PROTEICO 
• Insulina promove síntese e armazenamento de proteínas: estimula o transporte de aminoácidos para as 
células (valina, leucina, isoleucina, tirosina, fenilalanina). 
• Insulina inibe o catabolismo proteico 
• Deficiência insulina leva a catabolismo proteico --> aumento aminoácidos plasmáticos --> fonte energia 
e substrato para a gliconeogênese. 
 
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE INSULINA 
• Concentração da glicose plasmática 
• Incretinas 
o GLP1 – Glucagon Like Peptide 1- Hormônio produzido células-L do íleo distal e cólon e secretado no 
período pós-prandial estimulado por nutrientes. Estimula a secreção de insulina e inibe a secreção 
do glucagon, inibe apetite, reduz esvaziamento gástrico. 
o GIP– Hormônio produzido no duodeno e jejuno proximal 
• 3- Glicose sérica baixa e catecolaminas (proteger da hipo) 
o Inibidores da secreção da insulina 
 
PÂNCREAS ENDÓCRINO 
• GLUCAGON: secretado pelas células alfa das ilhotas. 
o Principal contra-regulatório. 
o Hormônio hiperglicemiante 
o Redução glicemia --> estimula secreção 
glucagon 
o Glucagon --> fígado --> gliconeogênese- capta 
aa --> glicogenólise-oxidação ácidos graxos livres 
e cetogênese 
o Exercício estimula secreção de glucagon 
 
HOMEOSTASE DA GLICOSE 
 
 
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DIABETES MELLITUS 
• Grupo heterogêneo de doenças caracterizado por hiperglicemia que resulta da secreção deficiente 
insulina pelas céls β pancreáticas, resistência periférica à ação da insulina ou ambas. 
• Aumento dos níveis de glucagon ??? 
• Hipergliicemia crônica: danos em diversos 
órgãos, especialmente olhos, rins, nervos, 
ccoração e vasos sanguíneos 
• Federação Internacional DM (IDF) estima: 
o Atualmente – cerca de 400 milhões DM 
no mundo 
o 2035 – 471 milhões DM no mundo 
• Importante problema saúde pública: 
incapacitações, mortalidade prematura, custos ao 
sistema de saúde (consome 12% do total de 
gastos com saúde) 
• Classificação 
o Diabete tipo 1 (DM1) 
o Diabete tipo 2 (DM2) 
o Diabete gestacional (DMG) 
o Tipos específicos de diabetes 
▪ Defeitos genéticos da função da cél β 
▪ Defeitos genéticos na ação insulina 
▪ Doenças do pâncreas exócrino (pancreatite, neoplasia...) 
▪ Endocrinopatias (Síndrome de Cushing...) 
▪ Outros... 
 
 
 
DIABETES TIPO 2 
• 90 - 95% casos de diabetes 
• Mais comum após 40 anos, porém pode acometer crianças e adolescentes 
• Aumento incidência em crianças ® aumento obesidade infantil 
• Maioria dos pacientes é obesa 
• 70-90% dos DM2 têm Síndrome Metabólica 
 
 
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• Fisiopatologia 
o Resistência à ação da insulina no músculo esquelético e nos adipócitos 
o Resistência hepática à insulina --> aumento produção de glicose pelo fígado 
o Disfunção céls β --> secreção deficiente insulina 
o Resistência Insulínica 
▪ Perturbação das vias sinalização mediadas pela insulina 
▪ Concentrações normais de insulina produzem uma resposta biológica subnormal 
▪ Defeitos nas células alvo ao nível dos receptores insulínicosou da cascata de eventos pós-
receptores 
▪ Obesidade visceral: aumento ácidos graxos livres, redução adiponectina, secreção citocinas 
▪ Lipotoxicidade e glicotoxicidade 
▪ O que causa resistência à insulina? 
▪ Fatores genéticos e adquiridos podem influenciar a sensibilidade à insulina. 
▪ A resistência à insulina da obesidade e do DM2 é caracterizada por alterações em 
diversos pontos da via de transmissão do sinal da insulina. 
▪ A síndrome de resistência à insulina e o DM2 são poligênicos e podem envolver 
polimorfismos em vários genes que codificam as proteínas envolvidas nas vias de 
sinalização da insulina, na secreção de insulina e no metabolismo intermediário. 
▪ A capacidade da célula beta pancreática para compensar a resistência insulínica 
determina se os níveis de glicose permanecerão normais ou não. 
 
 
 
 
 
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MANEJO DA GLICOSE PELO RIM 
 
 
Diagnóstico de diabetes 
• Anamnese 
• Sintomas clássicos: poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso inexplicada 
• Sintomas inespecíficos - tonturas, dificuldade visual, astenia, cãibras 
• Candidíase repetição em mulheres e disfunção erétil em homens 
• 50% DM2 são oligo ou assintomáticos --> atraso diagnóstico --> presença complicações 
crônicas no diagnóstico 
• Hiperglicemia acentuada no DM2: estado hiperglicêmico hiperosmolar não-cetótico 
• Exame físico 
• Hidratação, peso, altura, IMC, circunferência abdominal, pressão arterial e hipotensão 
postural 
• Pesquisa complicações: neuropatia diabética, pé diabético, pulsos periféricos, intertrigo… 
• Acantose nigricans: marcador resistência insulínica → perder peso para melhorar!!! 
• Laboratorial 
• Glicemia de jejum (GJ): teste mais prático 
• Teste oral de tolerância à glicose (TOTG): coleta GJ, ingestão de 75 gramas de glicose anidra 
e nova dosagem glicemia após 2hs 
• Indicações: glicemia de jejum alterada (100 e 125mg/dL), diagnóstico do diabetes gestacional 
• Níveis normais de glicose 
▪ Glicemia jejum até 99mg/dL: normal 
▪ TOTG: glicemia 2hs após 75g glicose anidra oral <140mg/dL: normal 
• Pré-Diabetes (risco aumentado para DM) 
• Glicemia jejum entre 100 e125mg/dL: glicemia de jejum alterada – indicação para TOTG 
• TOTG: glicemia 2hs após 75g glicose anidra oral entre 140 e 199mg/dL: tolerância diminuída 
à glicose (TGD) 
• HbA1c: 5,7 – 6,5% 
 
 
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• Hemoglobina Glicada (HbA1c): reação não enzimática entre glicose e hemoglobina, depende da 
concentração glicose no sangue. Reflete a média das glicemias dos últimos 2 a 3 meses. 
• Frutosamina: proteína glicada (albumina), controle glicêmico 7 a 14 dias (pacientes com alteração 
HbA1c - hemoglobinopatias) 
• Correlação entre os níveis HbA1c e níveis médios da glicemia: 
 
 
Tratamento do DM2 
• Objetivo: reduzir complicações micro e macrovasculares 
• Maioria dos DM2 tem associação fatores de risco para doença cardiovascular --> visão global do tratamento 
• Memória metabólica 
o A hiperglicemia pode deixar uma impressão em células do sistema vascular e de órgãos-alvo, 
favorecendo futuras complicações 
 
• UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study- 1998): 3867 pacientes DM2 seguidos por 
10 anos com terapia convencional x intensiva 
• Resultados: HbA1c 7,0% (intensivo) x 7,9% (convencional) 
• Redução 25% risco complicações microvasculares, sem diferença estatística na doença 
macrovascular 
• Monitorização pós-trial: houve perda da diferença em relação HbA1c entre grupos, porém grupo 
intensivo se manteve com redução de15% risco IAM e 13% morte por qualquer causa 
 
 
 
 
 
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• Opções de tratamento para o DM2 
• Mudanças no estilo de vida (dieta, atividade física, perda de peso, cessação tabagismo…) 
• Medicações orais 
• Insulina 
• Análogos do GLP-1 
• Dieta e atividade física (MEV) 
• Ponto fundamental do tratamento 
• Baseados no estado nutricional do paciente, nível atividade física, perfil metabólico 
• DM2 maioria é obesa: redução peso melhora a resistência à insulina 
 
 
Abordagem centrada no paciente 
 
 
TRATAMENTO: Antidiabéticos Orais 
• BIGUANIDAS: Metformina 
• Droga escolha já no diagnóstico + MEV 
• Aumenta sensibilidade à insulina (fígado) e captação glicose 
• Reduz gliconeogênese 
• Aumenta níveis de GLP1 ativo 
• Reduz atividade de DPP4 
 
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• Efeitos colaterais: gastrintestinais (diarréia, cólicas, náuseas), acidose lática (rara) 
• Contra-indicações: insuficiência renal ou hepática grave, DPOC e ICC descompensados, 
etilistas, doenças em fase aguda 
 
• Prevenção DM 
• Estudo DPP (Diabetes Prevention Program): 3234 pessoas sobrepeso e pré-DM submetidos 
a 2 intervenções por 3 anos: mudanças no estilo de vida (redução incidência de DM2 de 58%) 
e metformina (redução incidência DM2 de 31%) 
 
 
• SULFONILURÉIAS: Glibenclamida, Gliclazida, Glimepirida, Glipizida 
• Ação: estímulo secreção insulina (fechamento canais potássio cél β) 
• OBS: estimulam a secreção e NÃO a síntese de insulina ® 
• requerem cels β funcionantes! 
• Efeitos colaterais: hipoglicemia, ganho peso 
• Contra-indicações: insuficiência renal ou hepática 
 
• INIBIDORES DA DIPEPTIDIL PEPTIDASE-4 (DPP4): Vildagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, 
Linagliptina, Alogliptina 
• Ação: inibe a enzima que degrada o GLP1 (glucagon-like peptide-1), incretina secretada pelo 
intestino que estimula a secreção insulina e inibe glucagon 
• Não causam aumento de peso ou hipoglicemia 
 
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• INIBIDOR DA SGLT2: Dapagliflozina (Forxiga®), Empagliflozina (Jardiance®), Kanagliflozina 
(Invokanna) 
• Bloqueia o cotransportador sódio-glicose 2 (SGTL2), responsável pela reabsorção de glicose 
renal ® eliminação do excesso de glicose na urina 
• Contra-indicações: TFG <45mL/min/1,73m² (MDRD), DM1, cetoacidose diabética 
• Reações adversas: ITU, candidíase genital, poliúria... 
 
 
• TIAZOLIDINEDIONA (GLITAZONA): Pioglitazona 
o Ação: receptores intracelulares PPAR-γ, regulam genes que melhoram ação insulina no tecido 
adiposo e muscular 
o Efeitos colaterais: edema, ganho peso, anemia dilucional 
o Contra-indicações: hepatopatias, etilismo, DM1, gestantes, ICC 
o OBS: aumento risco de neo bexiga??? 
 
• GLINIDAS: Repaglinida e Nateglinida 
o Ação: aumentam secreção insulina por fecharem canais K cél β 
o Efeitos colaterais: hipoglicemia, ganho peso 
o Contra-indicações: insuficiência renal e hepática graves, DM1, gestação, complicações agudas 
 
• INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE: Acarbose 
o Ação: inibe α-glicosidases intestinais (enzimas que hidrolizam os carboidratos), redução glicemia 
pós- prandial 
o Efeitos colaterais: gastrintestinais (flatulência, diarréia, dor abdominal) 
o Contra-indicações: transtornos gastrintestinais, gestação, insuficiência renal ou hepática 
 
 
 
 
 
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• INSULINA 
o Agente mais potente na redução da glicemia 
o Indicação: falência terapêutica com drogas orais, gestação, doenças agudas como sepse, IAM, AVC 
ou complicações agudas hiperglicêmicas (EHHNC ou CAD), 
o no diagnóstico se glicemia>250mg/dL 
o Efeitos colaterais: hipoglicemia, ganho peso 
o Contra-indicações: não existem 
 
 
 
• ANÁLOGOS DO GLP1: Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide, Dulaglutide, Semaglutide 
o Incretinomiméticos 
o Estimulam secreção insulina, inibem glucagon, reduzem esvaziamento gástrico 
o Aplicado via subcutânea 
o Vantagens: redução peso corporal 
o Efeitos colaterais: náuseas, diarréia, vômitos, pancreatite aguda?