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07/03/2022 2 Toxicocinética • A toxicocinética estuda o caminho e movimento que as substâncias percorrem no organismo, além da sua velocidade. • Desta forma, é possível tentar prever o grau de toxicidade que as substâncias oferecem. Toxicocinética: fases • A toxicocinética preconiza uma sequência de etapas: – Absorção; – Distribuição; – Metabolização; – Excreção. Fonte: https://cdn2.hubspot.net/hubfs/378579/Blog_images/adme.png 07/03/2022 3 Absorção Fonte: https://cdn2.hubspot.net/hubfs/378579/B log_images/adme.png Absorção • A absorção consiste na passagem das substâncias químicas pelos tecidos até chegar ao sangue. • Para que seja compreendido o processo de absorção, é necessário compreender os mecanismos que interferem neste processo, como a passagem dos xenobióticos por meio das membranas celulares e seu transporte no organismo. 07/03/2022 4 Absorção • A absorção depende de fatores relacionados com os xenobióticos e com os pacientes: Xenobiótico Paciente Lipossolubilidade/ hidrossolubilidade Vascularização pKa (grau de ionização) Superfície de absorção Tamanho da partícula Permeabilidade capilar Via de exposição Metabolismo de primeira passagem Estados patológicos (diarreia ou vômitos) Translocação de agentes • Existem dois mecanismos principais para a translocação dos xenobióticos no organismo: – Fluxo de massa: rápido e de longa distância proporcionado pelo sistema circulatório, linfático ou outros. – Transporte por membranas: cobre apenas pequenas distâncias, e depende das características físico-químicas das substâncias. 07/03/2022 5 Transporte por Membranas Plasmáticas • A membrana plasmática possui característica lipídica, portanto servem como barreira entre os comportamentos aquosos do organismo (meio intra e extracelular). Fonte: https://www.estudopratico.com.br/wp- content/uploads/2013/05/membrana-plasmatica.jpg Transporte por Membranas Plasmáticas • As moléculas de baixo peso molecular atravessam as membranas por diversos processos: – Difusão direta; – Difusão facilitada (transportador); – Poros aquosos (aquasporinas); – Transporte ativo (com gasto de ATP); – Pinocitose. Transporte passivo: a favor do gradiente de concentração, ou seja, do “maior para o menor”. Sem gasto direto de energia. 07/03/2022 6 Transporte por Membranas Plasmáticas Fonte: Rang et al., 2007. Transporte por Membranas Plasmáticas • Muitos xenobióticos possuem baixo peso molecular, portanto, para atravessar membranas, suas características físico- químicas são importantes: – Coeficiente de difusão: determina a difusibilidade do xenobiótico pela membrana, e está ligado diretamente com seu peso molecular. – Grau de ionização: as formas eletrônicas apolares (sem carga) possuem maior capacidade que as formas iônicas (com carga) de atravessar membranas. 07/03/2022 7 Grau de ionização dos agentes • Os xenobióticos podem ser ácidos ou bases fracas, portanto é possível que o seu estado elétrico sofra variação de acordo com o pH do meio. • Neste contexto, torna-se importante o pKa dos agentes tóxicos, ou seja, sua constante de equilíbrio ácido-base em solução aquosa em que 50% das moléculas se encontram na forma ionizada. Grau de ionização dos agentes • Para determinar o estado iônico da substância química, é necessário confrontar seu pKa com o pH do meio. Fonte: Brunton et al., 2012. Equação de Henderson-Hasselbalch: 07/03/2022 8 Grau de ionização dos agentes • Como se comportariam um ácido fraco e uma base fraca nos diferentes pH do trato digestório? Qual seria absorvido e qual seria aprisionado ionicamente? Fonte: https://qph.fs.quoracdn.net/main-qimg- 35c19f342b188676453dbeec647ffbae Fonte: https://www.pharmacologicalsciences.u s/pharmaceutical- chemistry/images/2583_462_803.jpg pH dos compartimentos orgânicos 07/03/2022 9 Ionização de agentes ácidos Fonte: Rang et al., 2007. Ionização de agentes básicos Fonte: Rang et al., 2007. 07/03/2022 10 pKa de alguns fármacos Fonte: Rang et al., 2007. Outros fatores de interferência • São considerados outros que interferem na absorção: – Fluxo sanguíneo na área absortiva; – Área de superfície absortiva; – Número e disposição das barreiras a serem transpostas; – Alimentos e motilidade gastrointestinal. 07/03/2022 11 Absorção Intestinal • Embora xenobióticos ácidos possam ser mais bem absorvidos no estômago, a superfície de contato é muito menor se comparado com o intestino. Fonte: https://lh3.googleusercontent. com/proxy/Vw3OZ9VIafMKhU QC- 7xaaJxG6LoIgqF604rEXvF1Mbs V8Z4KoM7tO3bo4mocDyAqITj k- 8_shjdmS69aUhZd60A96xcsctu USuXNwUl_8x6pdv2ahsA Motilidade gastrintestinal • Em casos em que a motilidade gastrintestinal está aumentada, diminui o tempo em que o xenobiótico fica no intestino e sua absorção: – Fármacos pró-cinéticos: metoclopramida, domperidona. – Estados patológicos: diarreia, doença celíaca (intolerantes ao glúten). 07/03/2022 12 Absorção Dérmica • A pele é um órgão formado de diversas camadas, geralmente impermeável à maioria dos íons e soluções aquosas. Fonte: https://media.istockphoto.com/vectors/the- structure-of-human-skin-cells-vector-id499841483 • Para maior absorção, os xenobióticos precisam ser sólidos, gases, ou líquidos lipossolúveis. Apenas substâncias com alto coeficiente de partição óleo/água conseguem alcançar a circulação sistêmica por meio da pele. Absorção por Via Respiratória • Trata-se de uma importante via de entrada de xenobióticos no organismo. • Partículas sólidas: – Menores de 1 µm: alcançam os alvéolos pulmonares (absorção linfática, fagocitose ou aspirado na região traqueobronquial), ou removidos por movimentos ciliares. – De 2 a 5 µm: depositam-se na região traqueobronquial (aspirado ou removido). – Acima de 5 µm: retenção na nasofaringe posterior remoção por espirro ou limpeza nasal. 07/03/2022 13 Absorção por Via Respiratória • Partículas gasosas: depende da solubilidade do xenobiótico no sangue. • Após chegarem aos alvéolos, uma quantidade da substância é absorvida para o sangue, até alcançar um equilíbrio dinâmico (quantidade absorvida = quantidade exalada). • O coeficiente de partição sangue/ar define a cinética deste equilíbrio. Absorção por Via Respiratória • Alto coeficiente de partição sangue/ar: substâncias com alta solubilidade no sangue (clorofórmio) passam facilmente para o plasma, então o equilíbrio é mais demorado. – Fator limitante: respiração • Baixo coeficiente de partição sangue/ar: substâncias com baixa solubilidade no sangue (etileno) passam com maior dificuldade para o plasma, então ocorre rápida saturação e equilíbrio rápido. – Fator limitante: circulação 07/03/2022 14 Distribuição Fonte: http://sis.posestacio.com.br/sistema/rota/rotas_81/158/scorm/farmaconetica/m1_001/objetos/pdf.pdf Distribuição • A distribuição consiste na passagem dos agentes da corrente sanguínea para os líquidos intersticiais e intracelulares dos tecidos do organismo. • Fatores que afetam a distribuição: – Fluxo sanguíneo e linfático tecidual; – Lipossolubilidade e grau de ionização; – Ligação com proteínas plasmáticas; – Presença de barreiras (barreira hematoencefálica e placenta). 07/03/2022 15 Distribuição • A água representa cerca de 70% do peso corporal, dividida em diversos compartimentos. Fonte: Rang et al., 2007. Ligação com proteínas plasmáticas • O xenobiótico quando está ligado em proteínas plasmáticas não consegue atravessar membranas e não realiza sua ação biológica, ou seja, a forma ativa corresponde à fração livre. – Albumina: ligação com substâncias ácidas – Alpha-glicoproteína ácida: ligação com substâncias alcalinas • Problemas hepáticos comprometem a produção de proteínas plasmáticas, o que pode acentuar a intoxicação. 07/03/2022 16 Fluxo Sanguíneo • Inicialmente, os órgãos mais irrigados recebem as maiores quantidades de xenobióticos. Fonte: https://www.medicinanet.com.br/imagens/201410291034 19.jpg Fluxo Sanguíneo • Com o passar do tempo, os demaisórgão também recebem, e inclusive podem servir como depósito. • Exemplos: – Tetraciclina: acúmulo nos dentes. – Anestésicos: acúmulo no tecido adiposo. – Digitálicos: acúmulo nos músculos. – Chumbo: acúmulo nos ossos. 07/03/2022 17 Volume de Distribuição • É uma medida teórica que indica a distribuição de uma substância, dado por Vd. • Alto volume de distribuição: geralmente são xenobióticos lipossolúveis. – Ficam mais nos tecidos e menos no plasma. • Baixo volume de distribuição: geralmente são xenobióticos mais hidrossolúveis. – Ficam mais confinados no plasma, geralmente ligados em proteínas plasmáticas. Ligação com proteínas plasmáticas Fonte: http://www.msdlatinamerica.com/profissionais_da_saude/manual_merck/secao _22/images/tabela-298-1.jpg A depender do grau de afinidade e competição pelas proteínas plasmáticas, pode haver interações medicamentosas. Um fármaco que tem grande afinidade pode deslocar um segundo, que terá sua fração livre e ação farmacêutica aumentada. 07/03/2022 18 Barreira Hematoencefálica • É uma barreira de proteção ao sistema nervoso central, altamente seletiva (impede que substâncias no sangue alcancem o SNC). • É caracterizada por células endoteliais justapostas fortemente aderidas, com presença de astrócitos (expansões de células da glia). Barreira Hematoencefálica • Os xenobióticos precisam ter alta lipossolubilidade ou transportadores específicos para atravessar essa barreira. Fonte: https://s3.cad.rit.edu/cadgallery_production/images/uploads/faculty-f- projects/340/951.jpeg 07/03/2022 19 Metabolização e Excreção Fonte: https://www.primomedico.com/media/body-region/Aerzte-medizinische-Zentren-Leber-Niere.jpg.730x0_q85_crop_upscale.jpg Metabolização x Excreção • A eliminação de um xenobiótico do organismo significa sua exclusão irreversível do corpo. • Os compostos lipossolúveis são mais facilmente absorvidos, mas são mais complicados para excretar (processo de reabsorção). • Os compostos hidrossolúveis, embora absorvidos de forma mais precária, tem maior facilidade de excreção renal. 07/03/2022 20 Metabolização • Os xenobióticos lipossolúveis geralmente precisam passar por algumas etapas metabólicas antes de sua excreção. • A metabolização, ou biotransformação, consiste na alteração da estrutura química da substância no organismo. • O objetivo é deixar o composto mais apto a ser eliminado. Metabolização • Essa conversão ocorre por ação enzimática em diversos locais no organismo: – Fígado (principal) – Plasma – Pulmões – Intestino (epitélio e microbiota) – Rins – Pele 07/03/2022 21 Metabolização • Reações de Fase I: – Reações catabólicas. – Objetivo é deixar os compostos mais hidrossolúveis. • Reações de Fase II: – Reações anabólicas. – Objetivo é deixar os compostos mais hidrossolúveis e com maior peso molecular. Metabolização • A Fase I introduz na molécula um grupo reativo (ionizável). • Esse grupo reativo serve como “gancho” para que sejam conjugados os compostos da Fase II. • Assim, as reações de Fase I e Fase II geralmente ocorrem de forma sequencial, mas é possível também que o xenobiótico sofra as reações de Fase II diretamente. 07/03/2022 22 Metabolização: Fase I • As reações ocorrem principalmente pelas enzimas do citocromo P450 (CYP), que são heme proteínas. Porém, há outras vias independentes. • Encontram-se majoritariamente no retículo endoplasmático liso. • Ocorrem reações de: – Oxidação; – Redução; – Hidrólise. Metabolização: Fase I Fonte: Rang et al., 2007. 07/03/2022 23 Reações de Fase I Citocromo P450 Dependentes Reações de Fase I Citocromo P450 Independentes 07/03/2022 24 Metabolização: Fase I • Após o metabolismo de Fase I, o xenobiótico pode se tornar: – Ativo (bioativação) ou mais tóxico. • Isto ocorre pelo fato da substância apresentar caráter eletrofílico, nucleofílico ou radicalar. Fase I: metabólitos ativos Fonte: Rang et al., 2007. 07/03/2022 25 Metabolização: Fase II • São reações geralmente citossólicas de complexação com compostos previamente sintetizados no organismo, que geram metabólitos inativos e de mais fácil excreção. • Ocorrem reações de: – Glicuronidação. – Sulfotransferase. – Metilação ou acetilação. – Conjugação com a glutationa. Metabolização: Fase II Fonte: https://basicmedicalkey.com/wp-content/uploads/2016/07/B9781455702824000022_f002-005- 9781455702824.jpg 07/03/2022 26 Metabolização: Fase I e Fase II Fonte: Rang et al., 2007. Metabolismo de primeira passagem • Parte do xenobiótico absorvido pelo paciente começa a ser metabolizado e degradado antes mesmo de chegar na circulação sistêmica. Isto reduz a biodisponibilidade. • Também denominado de metabolismo pré-sistêmico. • Esse processo ocorre principalmente no fígado, mas pode acontecer também no trato gastrintestinal, rins e pulmão. 07/03/2022 27 Metabolismo de primeira passagem Fonte: https://i.pinimg.com/originals/b2/c4/55/b2c455220a3c18f4b7 562b8ab6651aa5.gif Metabolização • Fatores que interferem na biotransformação: – Espécie e etnia. – Fatores genéticos. – Gênero. – Idade. – Estado nutricional. – Indutores e inibidores enzimáticos. 07/03/2022 28 Interações de xenobióticos • As enzimas do Citocromo P450 podem ter sua expressão aumentada ou diminuída por determinadas substâncias. • Indutores enzimáticos: aumentam a biotransformação do xenobiótico, reduzindo sua ação (falha terapêutica). • Inibidores enzimáticos: diminuem a biotransformação do xenobiótico, aumentando sua ação (toxicidade). Inibidores e indutores do Citocromo P450 07/03/2022 29 Inibidores enzimáticos do Citocromo P450 Excreção • A excreção consiste na eliminação da substância do organismo, e ocorre por três vias principais: – Renal, fecal e pulmonar. • Existem também outras vias de menor relevância: – Suor – Saliva – Lágrimas – Leite 07/03/2022 30 Excreção fecal • Parte dos xenobióticos não absorvidos por via oral são eliminados diretamente nas fezes. • Caso absorvido, a substância pode retornar ao intestino por meio da circulação êntero-hepática. • Os hepatócitos são capazes de adicionar substâncias à bile por meio de transportadores específicos. Circulação Êntero-hepática • Após as reações de conjugação, o xenobiótico pode ser concentrado na bile. • No intestino, a substância pode ser eliminada nas fezes ou hidrolisada, causando sua reabsorção. Fonte: https://d1j63owfs0b5j3.cloudfront.net/term/images/1618-1527616915455.jpg 07/03/2022 31 Circulação êntero-hepática • A circulação êntero-hepática pode funcionar como um reservatório do xenobiótico, o que prolonga sua ação. • Esse mecanismo é importante para fármacos como a morfina e o etinilestradiol. • Alteração na microbiota intestinal pode comprometer essa circulação, ocasionando falha terapêutica. Excreção pulmonar • Os pulmões são a via principal para eliminação de substâncias voláteis e gasosas. • A excreção é inversamente proporcional à solubilidade do gás: – Alta solubilidade no sangue: excreção lenta (clorofórmio); – Baixa solubilidade no sangue: excreção rápida (etileno). 07/03/2022 32 Excreção renal • Os rins são uma importante via de depuração do sangue, ao eliminar substâncias polares e hidrossolúveis. • São três processos principais que interferem na excreção: – Filtração glomerular – Reabsorção tubular – Secreção tubular Sistema Renal • Os rins recebem cerca de 25% do total de sangue bombeado pelo coração. • Cada rim possui de 1,0 a 1,5 milhões de néfrons. • Os néfrons são estruturas que podem ser consideradas as “unidades funcionais” dos rins. 07/03/2022 33 Néfrons Reabsorção e Secreção Tubular 07/03/2022 34 Filtração Glomerular • A filtração glomerular consiste na passagem de água e solutos dos capilares glomerulares para o interior da cápsula de Bowman, que seguirá pelo túbulo contorcido proximal. • O líquido obtido é chamado de ultrafiltrado, que contém água, eletrólitos (cloreto e sódio), creatinina, glicose, aminoácidos,entre outros. Filtração Glomerular • A maioria dos fármacos são livremente filtrados, com exceção daqueles que possuem alto peso molecular (heparina). • Fármacos ligados à albumina praticamente não são filtrados (permanecem no sangue). • Cerca de 20% do fluxo plasmático é filtrado no glomérulo. 07/03/2022 35 Secreção Tubular • É a passagem de substâncias dos capilares peritubulares para os túbulos renais (passam do sangue para a urina sem serem filtradas nos glomérulos). • Cerca de 80% do fluxo sanguíneo passa por esses capilares. • Mecanismo pelo qual ocorre a eliminação da maior parte dos xenobióticos. Secreção Tubular • Existem transportadores específicos, um para substâncias ácidas e outro para bases orgânicas. Fonte: Rang et al., 2007. 07/03/2022 36 Reabsorção Tubular • É a passagem de água e soluto dos túbulos para os capilares peritubulares (voltam para o sangue). – O corpo não pode perder 120 mL de água por minuto (taxa de filtração) • A reabsorção pode ocorrer por transporte passivo ou ativo. Reabsorção Tubular • Xenobióticos lipossolúveis tem maior propensão a serem reabsorvidos nos túbulos renais. • Atenção para algumas substâncias que são eliminados praticamente inalterados pela urina, sem sofrer biotransformação. Fonte: Rang et al., 2007. 07/03/2022 37 Aprisionamento iônico renal • Outro processo que pode ocorrer nos rins é o denominado aprisionamento iônico. • Sua ocorrência depende da característica da substância, e o pH do meio em que se encontra. – Caso o medicamento tenha a mesma característica do meio, estará na forma molecular (atravessa membranas) e será reabsorvido. – Caso o medicamento tenha característica oposta do meio, estará na forma ionizada (não atravessa membranas) e será excretado. Aprisionamento iônico renal • Se a amostra de urina é ácida: – Xenobioticos básicos estarão na forma ionizada: menor reabsorção, e maior eliminação renal. – Xenobióticos ácidos estarão na forma molecular: maior reabsorção, e menor eliminação renal. • Uma estratégia para aumentar a eliminação renal de xenobióticos ácidos consiste na alcalinização da urina (bicarbonato de sódio intravenoso). 07/03/2022 38 Aprisionamento iônico renal • Se a amostra de urina é alcalina: – Xenobióticos básicos estarão na forma molecular: maior reabsorção, e menor eliminação renal. – Xenobióticos ácidos estarão na forma ionizada: menor reabsorção, e maior eliminação renal. • Uma estratégia para aumentar a eliminação renal de xenobiótico alcalino consiste na acidificação da urina (vitamina C ou outros fármacos ácidos). Resumo da toxicocinética Fonte: Rang et al., 2007. 07/03/2022 39 Indicadores de eliminação • Meia vida biológica (t1/2): – É o tempo necessário para que a concentração de plasmática de um xenobiótico seja reduzido a 50%, após absorção e distribuição. – São necessárias “9” t1/2 para que a concentração inicial do fármaco chegue a aproximadamente 0,2%. Indicadores de eliminação • Clearence ou depuração: – É a capacidade do organismo em eliminar a substância do sangue, seja por via renal, biliar ou outras. – O clearence total é a soma da eliminação por todas as vias. – É um parâmetro farmacocinético obtido pela relação entre a velocidade de eliminação do xenobiótico (quantidade eliminada por unidade de tempo) com a sua concentração plasmática. – A depuração de creatinina é utilizada para avaliar a função renal. 07/03/2022 40 Toxicodinâmica Fonte: https://studentblogski.files.wordpress.com/2020/01/target-organ-6.jpg Toxicodinâmica • É o estudo do mecanismo de ação tóxica dos xenobióticos, ou seja, a interação das substâncias tóxicas com as estruturas alvo no organismo. • O conhecimento deste mecanismo possibilita desenvolver métodos para reverter e prevenir as intoxicações. 07/03/2022 41 Toxicodinâmica • A maioria das substâncias possuem seletividade distintas, e que variam de acordo com o organismo: – Praguicidas spray: pode ser letal para insetos, mas não para humanos (substância ideal). – Antibióticos: espectro restrito para estruturas microbianas. • Por outro lado, outras não possuem seletividade: – Ácidos ou bases fortes: irritação e corrosão do tecido afetado. Toxicodinâmica • Mecanismos gerais de ação tóxica: – Interação com receptores. – Interferência nas funções e membranas excitáveis. – Inibição da fosforilação oxidativa. – Perturbação da homeostase do cálcio. – Complexação com biomoléculas: • Componentes enzimáticos; • Proteínas; • Lipídeos; • Ácidos nucleicos. 07/03/2022 42 Interação com receptores • Os receptores são componentes fundamentais para a coordenação das atividades celulares; • São macromoléculas presentes na membrana, citoplasma ou núcleo. • A ação dos agentes tóxicos podem ser por mecanismo: – Agonista. – Antagonista. Interação com receptores • Atropina e escopolamina: – Antagonista de receptor muscarínico. – Inibe ação da acetilcolina no SNA parassimpático. • d-tubocurarina: presente no curare – Antagonista de receptor nicotínico na junção neuromuscular. – Causa flacidez da musculatura estriada esquelética. – Baixa absorção gastrintestinal (mesmo quando a caça é atingida pelo veneno, pode-se ingerir a carne do animal). 07/03/2022 43 Interferência em membranas excitáveis • Alguns xenobióticos podem interferir na condutância de íons por canais transmembrana. • Tetrodotoxina (fugu e baiacú): – Bloqueio de canais de sódio e impede liberação de acetilcolina. – Na junção neuromuscular, impede a contração do músculo estriado. • Toxina botulínica: – Complexação irreversível com axônio colinérgico. – Bloqueia SNA parassimpático (sintomas simpáticos) e causa paralisia muscular. Inibição da fosforilação oxidativa • Interferência na oxidação de carboidratos e formação de ATP. • Cianeto: – Inibição da citocromo A3 oxidase. – Causa bloqueio da “respiração” mitocondrial (impede transferência de elétrons do oxigênio molecular). • Nitritos: – Oxidam o átomo de ferro da hemoglogina. – Resulta em hipóxia tecidual. 07/03/2022 44 Perturbação da homeostase do cálcio • O cálcio tem importância como segundo mensageiro intracelular (inibição ou ativação enzimática). • Fenol, metais, aldeídos, alcenos halogenados e outros: – Causam influxo de cálcio, liberação do retículo sarcoplasmático e inibem do efluxo. – Ocorre desorganização do citoesqueleto. – Ativação de fosfolipases: degradação de fosfolipídeos de membrana e morte celular. Complexação com biomoléculas • Componentes enzimáticos: – Inseticidas organofosforados: inativação irreversível das colinesterases (crise colinérgica). • Proteínas: – Metais pesados: precipitam com proteínas ricas em grupamentos sulfidrila nos fins e fígado. 07/03/2022 45 Complexação com biomoléculas • Lipídeos: – CCl4: forma metabólito que liberam radicais livres que causam peroxidação lipídica (desestruturação de membranas celulares). • Ácidos nucleicos: – Formaldeído e benzeno: são alterações que causam desorganização do DNA. Podem causar mutação e carcinogênese. Referências BRUNTON, L. L. et al. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 12 ed. Porto Alegre: AMGH, 2012. OGA, S.; CAMARGO, M. M. A.; BATISTUZZO, J. A. O. Fundamentos de toxicologia. 4. ed. São Paulo: Atheneu, 2014. RANG, H. P. et al. Rang & Dale farmacologia. 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 07/03/2022 46 MUITO OBRIGADO POR SUA ATENÇÃO E PACIÊNCIA!!
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