Farmacologia dos Imunomoduladores

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BIA GUIMARÃES TURMA XVI MED UESB 
farmacologia dos 
imunomoduladores 
ELETIVA 2022- PROF NARA 
 
• A função fisiológica do sistema imune é a defesa contra 
microrganismos infecciosos; entretanto, mesmo 
substâncias estranhas não infecciosas e produtos de 
células danificadas podem elicitar respostas imunes 
• A defesa contra microrganismos é mediada por 
respostas sequenciais e coordenadas que são 
denominadas imunidade inata e adaptativa 
 
 
SISTEMA IMUNE INATO 
• A imunidade inata (também chamada de imunidade 
natural ou imunidade nativa) é essencial para a defesa 
contra microrganismos nas primeiras horas ou dias 
após a infecção, antes que as respostas imunes 
adaptativas tenham se desenvolvido 
• É mediada por mecanismos que já existem antes da 
ocorrência de uma infeção (por isso inata) e que 
facilitam rápidas respostas contra microrganismos 
invasores. 
• Não é antígeno específica 
• É a primeira linha de defesa contra patógenos 
invasores (p. ex., bactérias, vírus, fungos, parasitas) e 
consiste em componentes mecânicos, bioquímicos e 
celulares. 
• Componentes mecânicos → pele/epiderme e muco; 
• Componentes bioquímicos → peptídeos e proteínas 
antimicrobianas (p. ex., defensinas), complemento, 
enzimas (p. ex., lisozima, hidrolases ácidas), 
interferonas, pH ácido e radicais livres (p. ex., peróxido 
de hidrogênio, ânions superóxido); 
• Componentes celulares → neutrófilos, monócitos, 
macrófagos, células natural killer (NK) e células natural 
killer T (NKT). 
• Os macrófagos teciduais, assim como as células 
dendríticas, expressam receptores de reconhecimento 
de padrão (PRRs, de pattern recognition receptors) 
o Incluem os receptores semelhantes a Toll 
(TLR, de Toll-like receptors), os receptores 
semelhantes ao domínio de oligomerização de 
ligação de nucleotídeo (NOD, de nucleotide-
binding oligomerization domain) (NLR, de 
NOD-like receptors), os receptores de 
depuração, os receptores de manose e a 
proteína de ligação de lipopolissacarídeos 
(LPS) 
• PRR →reconhecem componentes importantes do 
patógeno conservados pela evolução → padrões de 
moléculas associados a patógeno (PAMP de pathogen-
associated molecular patterns) → estimulam a 
liberação de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e 
interferonas. 
• As células natural killer (NK), natural killer T (NKT) e 
gama delta T (γδT) recrutadas para o sítio inflamatório 
contribuem para a resposta inata → secreta, 
interferona-gama (IFN-g) e interleucina-17 (IL-17)*, 
que, respectivamente, ativam macrófagos teciduais e 
células dendríticas residentes e recrutam neutrófilos 
para eliminar com sucesso os patógenos invasores. 
• Células NK → capazes de reconhecer e destruir células 
normais infectadas por vírus e células tumorais, sem 
estimulação prévia 
• Quando as células NK se ligam às proteínas de classe I 
do MHC (expressas em todas as células nucleadas), 
esses receptores liberam sinais inibitórios, impedindo 
que elas matem as células normais do hospedeiro 
SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO 
BIA GUIMARÃES TURMA XVI MED UESB 
• Em contraste à imunidade inata, há outras respostas 
imunes que são estimuladas pela exposição a agentes 
infecciosos e que aumentam em magnitude e 
capacidades defensivas após cada exposição sucessiva 
a um microrganismo em particular 
o Uma vez que essa forma de imunidade se 
desenvolve em resposta à infecção e a ela se 
adapta, é denominada imunidade adaptativa 
(também chamada imunidade específica ou 
imunidade adquirida) 
o O sistema imune adaptativo reconhece e 
reage a um grande número de substâncias 
microbianas e não microbianas chamadas 
antígenos. 
• A resposta imune inata aos microrganismos fornece os 
primeiros sinais de perigo que estimulam as respostas 
imunes adaptativas 
• as resposta imunes adaptativas frequentemente 
trabalham intensificando os mecanismos protetores da 
imunidade inata, tornando-os mais capazes de 
combater efetivamente os microrganismos. 
• Capacidade: 
• (1) responder a diversos antígenos, cada qual de uma 
maneira específica; 
• (2) discriminar entre antígenos estranhos (“não 
próprios”) (patógenos) e antígenos próprios do 
hospedeiro; 
• (3) responder a um antígeno previamente encontrado, 
de uma maneira aprendida, desencadeando uma 
vigorosa resposta de memória 
• Resposta adaptativa →produção de anticorpos, que 
são os efetores da imunidade humoral, e na ativação 
de linfócitos T, que são os efetores da imunidade 
mediada por células 
• A indução de resposta imune adaptativa específica 
requer a participação das células apresentadoras de 
antígenos (APC), incluindo células dendríticas (DCs), 
macrófagos e linfócitos B. 
o As APC ingerem e processam os antígenos (A–
D) e apresentam fragmentos às células T CD4 
naive em conjunto com as moléculas MHC 
classe II, ou às células T CD8 naive em 
conjunto com as moléculas MHC classe I, 
ativando-as 
• Capacidade de fagocitar antígenos particulares (p. ex., 
patógenos) ou de realizar a endocitose de antígenos 
proteicos e digeri-los enzimaticamente para gerar 
peptídeos, que são, então, carregados nas proteínas 
MHC de classe I ou de classe II e “apresentados” ao 
receptor de células T (TCR) de superfície celular 
• Células TCD8 → reconhecem os complexos de peptídeo 
e MHC de classe I 
• Células TCD4 → reconhecem os complexos de peptídeo 
e MHC de classe II. 
• Pelo menos dois sinais são necessários para a ativação 
de células T 
• PRIMEIRO SINAL 
o O primeiro sinal é produzido após o 
acoplamento do TCR a moléculas MHC 
ligadas a peptídeo 
o Na ausência de um segundo sinal, as células T 
se tornam não responsivas (anérgicas) ou 
sofrem apoptose 
• SEGUNDO SINAL 
o envolve a ligação de moléculas 
coestimuladoras (CD40, CD80 [também 
conhecida como B7-1] e CD86 [também 
conhecida como B7-2]) sobre as APC aos seus 
respectivos ligantes (CD40L para CD40, CD28 
para CD80 ou CD86) 
o A ativação das células T é regulada por uma 
alça de retroalimentação (feedback) negativa 
envolvendo outra molécula conhecida como 
antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico 
(CTLA-4) 
o Após o acoplamento da CD28 com CD80 ou 
CD86, o CTLA-4 no citoplasma é mobilizado 
até a superfície da célula, onde, em 
decorrência de sua maior afinidade de ligação 
com a CD80 e a CD86, supera ou desloca a 
CD28, resultando em supressão da ativação e 
da proliferação da célula T 
 
• Dois subgrupos de linfócitos T auxiliares (Th1 e Th2) → 
baseados nas citocinas que secretam após a ativação 
o Th1 produz caracteristicamente IFN-g, IL-2 e 
IL-12, e induz a imunidade celular por ativação 
de macrófagos, linfócitos T citotóxicos (CTL) e 
células NK 
o Th2 produz IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 (por vezes, 
IL-13), que induzem a proliferação e a 
diferenciação das células B em células 
plasmáticas secretoras de anticorpos. 
• A IL-10, produzida pelas células Th2, inibe a produção 
de citocinas pelas células Th1 por meio de 
infrarregulação da expressão do MHC pelas APC. 
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• Interferon- gama → produzido por Th1 inibe 
proliferação de Th2 
• As células T reguladoras (Treg) formam uma população 
de células T CD4 essencial para evitar autoimunidade e 
alergia, bem como para manter a homeostasia e a 
tolerância aos antígenos próprios. 
o Essa população celular existe como células 
Treg naturais (nTreg), derivadas diretamente 
do timo, e como células Treg induzidas 
(adaptativas) (iTreg), geradas a partir de 
células T CD4 virgens na periferia 
• Os linfócitos T CD8 reconhecem os peptídeos 
processados endogenamente e apresentados por 
células infectadas por vírus ou por células tumorais 
o Esses peptídeos geralmente são fragmentos 
derivados do vírus ou de antígenos tumorais 
proteicos no citoplasma e são carregados 
sobre as moléculas MHC de classe I no retículo 
endoplasmático 
• Em contraste, as moléculas MHC de classe II 
apresentam peptídeosderivados de patógenos 
extracelulares (exógenos) às células T auxiliares CD4. 
• Após a ativação, as células T CD8 induzem a morte da 
célula-alvo por meio de enzimas granulosas líticas 
(“granzimas”), perforinas e vias de apoptose do ligante 
Fas-Fas (Fas-FasL) 
• Os linfócitos B sofrem seleção na medula óssea, 
durante a qual os clones autorreativos são deletados, 
ao passo que clones de células B específicas para 
antígenos não próprios são preservados e expandidos. 
• Após o encontro com um antígeno, uma célula B 
madura se liga a ele, internalizando e processando o 
antígeno, e apresentando seus peptídeos – ligados ao 
MHC de classe II – às células auxiliares CD4, que, por 
sua vez, secretam IL-4 e IL-5 
o Essas interleucinas estimulam a proliferação e 
a diferenciação das células B em células B de 
memória e em células plasmáticas secretoras 
de anticorpo. 
o A resposta de anticorpo primária consiste, em 
sua maior parte, de imunoglobulinas da classe 
IgM 
o A estimulação antigênica subsequente resulta 
em uma vigorosa resposta de “reforço”, 
acompanhada por mudança da classe (isotipo) 
para produzir anticorpos IgG, IgA e IgE com 
diversas funções efetoras 
• Os anticorpos medeiam suas funções ao atuarem como 
opsoninas para aumentar a fagocitose e a 
citotoxicidade celular, e ao ativarem o complemento 
para gerar uma resposta inflamatória e induzir a lise 
bacteriana 
 
 
 
 
TIPOS DE ENXERTOS 
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• Transplante → Processo de retirada de células, tecidos 
ou órgãos, chamados enxertos, de um indivíduo e a sua 
inserção em um indivíduo (geralmente) diferente. 
• Enxerto autólogo ou auto-enxerto → Transplantado de 
um indivíduo para si mesmo 
o Não se desenvolve reações de rejeição 
o Exemplos: Ponte de Safena/Mamária; 
Enxertos de pele 
• Singênicos → Transplante de órgãos ou tecidos entre 
indivíduos geneticamente idênticos 
o Não se desenvolve rejeição 
• Alogênicos ou aloenxertos 
o Transplantes entre indivíduos geneticamente 
diferentes porem da mesma espécie 
o Grande maioria dos enxertos 
o Enxerto é rejeitado 
o Antígenos são chamados de aloantígenos 
• Xenogênicos 
o Transplantes entre indivíduos de espécies 
diferentes 
o Enxerto fortemente rejeitado 
o Antígenos são chamados de xenoantígenos 
o Ex: porco para humano 
O TRANSPLANTE ALOGÊNICO 
• O receptor do enxerto é capaz de reconhecer as células 
do doador e montar uma resposta contra elas 
• Os principais responsáveis pelos processos de rejeição 
são as moléculas do complexo de histocompatibilidade 
principal (MHC). 
• Essas moléculas são codificadas por genes altamente 
polimórficos que são amplamente expressas 
• 1- Apresentação direta 
o Apresentação direta da molécula do MHC pela 
APC no enxerto 
o Onde o MHC alogênico é apresentado intacto 
ao TCR por Células Apresentadoras de 
Antígenos (APCs) do doador 
o Moléculas do MHC alogênicas com peptídeo 
ligado podem imitar o determinante formado 
por uma molécula de MHC própria e peptídeo 
estranho 
o A apresentação direta de moléculas do MHC 
estranhas é uma reação cruzada de um 
receptor de célula T normal(TCR), que foi 
selecionado para reconhecer uma molécula do 
MHC própria e um peptídeo estranho, com 
uma moléculado MHC alogênica e um 
peptídeo. 
• 2- Apresentação indireta 
o Onde o MHC alogênico é processado e 
apresentado como um antígeno comum por 
APCs do receptor 
o Moléculas do MHC alogênicas podem ser 
processadas e apresentadas por APCs do 
receptor que penetram nos enxertos, e as 
moléculas do MHC processadas são 
reconhecidas por células T como antígenos 
proteicos estranhos convencionais. 
o Como as moléculas do MHC alogênicas 
diferem estruturalmente das do hospedeiro, 
podem ser processadas e apresentadas da 
mesma maneira que qualquer antígeno 
proteico estranho, gerando peptídeos 
estranhos associados a moléculas do MHC 
próprias na superfície das APCs do hospedeiro 
 
 
IMUNOSSUPRESSORES 
• Princípios da abordagem geral para o transplante de 
órgãos 
• Indicações clínicas: 
o Transplante de Órgãos 
o Doenças autoimunes 
• Fármacos usados 
o Glicocorticoides 
o Agentes antiproliferativos/antimetabólitos 
o Inibidores da calcineurina 
o Biológicos (anticorpos) 
• Elevado grau de sucesso clínico no tratamento dos 
distúrbios como rejeição imune aguda dos órgãos 
transplantados e doenças autoimunes 
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• Imunossupressores → São fármacos que devem ser 
utilizados por toda a vida → Suprimem 
inespecificamente todo o sistema imune → Maiores 
riscos de infecção e câncer 
GLICOCORTICOIDES 
• 1960- introdução como imunossupressores tornou 
possível os transplantes de órgãos 
• Prednisona, prednisolona 
• Terapia imunossupressora de 1ª linha para receptores 
de transplante de órgão sólido e de células-tronco 
hematopoiéticas 
• Usados em combinação com outros imunossupressores 
para evitar e tratar a rejeição de transplantes 
• Pulsoterapia: Os pulsos com doses altas do succinato 
sódico de metilprednisolona intravenoso são utilizados 
para reverter a rejeição do transplante e as 
exacerbações agudas de alguns distúrbios autoimunes 
• Limitam a reações alérgicas ocorridas com outros 
agentes imunossupressores 
• Usos clínicos: doença enxerto versus hospedeiro, 
artrite reumatóide, LES, psoríase, exacerbações de 
esclerose múltipla 
MECANISMO DE AÇÃO 
• Os glicocorticoides lisam (em algumas espécies) e 
induzem a redistribuição dos linfócitos, resultando na 
redução rápida e transitória das contagens dessas 
células no sangue periférico. 
• Para produzir respostas prolongadas, os esteroides 
ligam-se aos receptores existentes dentro das células; 
esses receptores, as proteínas induzidas pelos 
glicocorticoides ou as proteínas de interação regulam a 
transcrição de muitos outros genes 
• O complexo entra no núcleo e regula a transcrição do 
DNA. Entre os genes afetados, estão os envolvidos com 
as respostas inflamatórias. 
• Um efeito fundamental é que as citocinas pró-
inflamatórias essenciais (p. ex., IL-1 e IL-6) são 
hiporreguladas. 
• Os linfócitos T ficam impedidos de produzir IL-2 e 
proliferar. 
 
TOXICIDADE 
• catarata 
• diabetes 
• hipertensão 
• osteoporose 
• dificuldade na cicatrização de feridas 
• aumento do risco de infecção 
• glicocorticoides + inibidor da calcineurina: redução das 
doses ou a suspensão rápida dos esteroides → menos 
morbidades induzidas por esteroides 
INIBIDORES SELETIVOS DA PRODUÇÃO E DA 
FUNÇÃO DAS CITOCINAS 
• As citocinas são proteínas sinalizadoras solúveis, 
antígenos não específicos, que se ligam a receptores, 
na superfície celular, em várias células 
• O termo “citocina” inclui interleucinas (ILs), 
interferonas (IFNs), fatores de necrose tumoral (FNTs), 
fatores transformadores de crescimento e fatores 
estimulantes de colônias. 
• É de interesse particular a IL-2, um fator de 
crescimento que estimula a proliferação das células T 
(auxiliares) marcadas pelo antígeno, que 
subsequentemente produzem mais IL-2, IFN-γ e FNT-α 
• Essas citocinas ativam coletivamente células natural 
killers, macrófagos e linfócitos T citotóxicos 
• Fármacos que interferem na produção ou na atividade 
da IL-2 reduzem significativamente a resposta imune e, 
assim, diminuem a rejeição de transplantes 
• Esses fármacos podem ser divididos ainda em três 
classes: 
o 1) inibidores da calcineurina (ciclosporina e 
tacrolimo), 
o 2) bloqueadores de coestimulação 
(belatacepte); 
o 3) inibidores de mTOR (sirolimo e everolimo). 
INIBIDORES DA CALCINEURINA 
• Ciclosporina, tacrolimo 
• Agentes imunossupressores mais eficazes em uso 
rotineiro 
• Atuam nas vias sinalizadoras induzidas em 
consequência da ativação dos receptores dos linfócitos 
T 
• inibem a transdução dos sinais das células T normais 
• não atuam como agentes imunossupressores 
intrínsecos → ligam-se a umaimunofilina (ciclofilina no 
caso da ciclosporina, ou FKBP-12 para o tacrolimo, 
resultando na interação subsequente com a 
calcineurina para bloquear a atividade da fosfatase 
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• A desfosforilação catalisada pela calcineurina é 
necessária ao movimento de um componente do fator 
nuclear dos linfócitos T ativados (NF AT) para dentro do 
núcleo 
• Por sua vez, o NFAT é necessário à indução de alguns 
genes das citocinas, incluindo-se o da interleucina-2 {IL-
2), um protótipo do fator de crescimento e 
diferenciação dos linfócitos T. 
 
 
 
• A desfosforilação catalisada pela calcineurina é 
necessária ao movimento de um componente do fator 
nuclear dos linfócitos T ativados (FNCTA) para dentro 
do núcleo → FNcTA induz produção de citocinas (IL-2) 
MECANISMO DE AÇÃO 
• Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela 
interação com imunofilinas 
 
 
CICLOSPORINA 
• Administração: VO, IV 
• Usos clínicos: transplantes de órgãos, tratamento da 
doença do enxerto versus hospedeiro, tratamento de 
distúrbios autoimunes 
• Pode ser usada na uveíte, artrite reumatóide e psoríase 
• Uso de forma isolada ou associada a outros agentes 
imunossupressores 
• A ciclosporina geralmente é combinada com outros 
fármacos, principalmente glicocorticoides e azatioprina 
ou micofenolato e, mais recentemente, com o sirolimo. 
• Mecanismo de ação 
o Esse fármaco inibe preferencialmente a 
transdução de sinais iniciada pelo antígeno 
nos linfócitos T, dificultando a expressão de 
muitas linfocinas (inclusive IL-2) e das 
proteínas antiapoptose. 
o A ciclosporina forma um complexo com a 
ciclofilina, uma proteína receptora 
citoplasmática presente nas células alvo 
o Esse complexo liga-se à calcineurina e inibe a 
desfosforilação do componente citosólico do 
NFAT, que é estimulada pelo Ca2+ 
o Quando o NF AT citoplasmático é 
desfosforilado, ele é transferido ao núcleo e 
forma complexos com os componentes 
nucleares necessários à ativação completa dos 
linfócitos T, inclusive a transativação do gene 
da IL-2 e de outras linfocinas. 
o A atividade da calcineurina fosfatase fica 
inibida depois da interação física com o 
complexo ciclosporina-ciclofilina. 
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o Isso impede a desfosforilação do NFAT, de tal 
forma que ele não entra no núcleo, a 
transcrição genética não é ativada e o linfócito 
T não consegue responder à estimulação 
antigênica específica. 
• Metabolismo CYP450: interações medicamentosas → 
Variabilidade de biodisponibilidade interpacientes 
• Toxicidade 
o Nefrotoxicidade → Monitorar função renal e 
hepática nos usuários 
o hipertensão 
o hiperglicemia 
o disfunção hepática 
o hiperpotassemia 
o alteração do estado mental 
o convulsões 
o hirsutismo 
o Infecções e linfomas podem ser comuns em 
usuários 
TACROLIMO 
• Administração: VO, IV 
• Mecanismo de ação 
o inibe a ativação de células T inibindo a 
calcineurina 
o O tacrolimo liga-se a uma proteína 
intracelular, a proteína de ligação ao FK506 
(FKBP-12), uma imunofilina estruturalmente 
relacionada com a ciclofilina 
o Em seguida, forma-se um complexo de 
tacrolimo-FKBP-12, Ca2+, calmodulina e 
calcineurina e a atividade da fosfatase 
calcineurina é inibida 
o a inibição da atividade de fosfatase impede a 
desfosforilação e a translocação nuclear de 
NFAT e inibe a ativação de células T. 
• Usos clínicos: transplantes de órgãos, tratamento da 
doença do enxerto versus hospedeiro, tratamento de 
distúrbios autoimunes 
o profilaxia de rejeição do aloenxerto de órgão 
sólido 
• Destaque: transplante de órgãos e de células-tronco 
• 10 a 100x mais potente na inibição de resposta imune 
do que a ciclosporina 
• Metabolismo CYP450 → Interações medicamentosas 
• Toxicidade: 
o nefrotoxicidade (menor do que na 
ciclosporina) 
o hipertensão 
o hiperglicemia 
o hiperpotassemia 
o neurotoxicidade 
o queixas gastrointestinais 
o Risco aumentado de Infecções oportunistas e 
tumores secundários em usuários 
• Pomada de tacrolimo é usada na terapia da dermatite 
atópica e da psoríase 
AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS 
• Sirolimo, everolimo 
• Inibem o sinal de proliferação das células T 
• Mecanismo de ação: Bloqueio de mTOR (via de 
sinalização intracelular para crescimento e proliferação 
da célula, angiogênese e metabolismo) 
• Os PSI se ligam à imunofilina circulante proteína 12 de 
ligação do FK506 resultando em um complexo ativo 
que bloqueia o alvo molecular da rapamicina (Mtor) 
• O mTOR é um componente essencial de uma complexa 
via de sinalização intracelular envolvida nos processos 
celulares como crescimento e proliferação da célula, 
angiogênese e metabolismo 
• Dessa maneira, o bloqueio do mTOR pode, por fim, 
levar à inibição da proliferação da célula T derivada da 
interleucina 
• A inibição da mTOR bloqueia a progressão do ciclo 
celular na transição das fases G1→S. 
• 
• Sirolimo 
o Usos clínicos: Profilaxia e tratamento da DEVH 
aguda e crônica, refratária a esteroides, em 
receptores de transplante de células-tronco 
hematopoiéticas 
o indicado para a profilaxia da rejeição do 
transplante de órgãos geralmente em 
combinação com uma dose reduzida de 
inibidor da calcineurina e glicocorticoides 
• Everolimo 
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o Eficácia clínica semelhante à do sirolimo em 
receptores de transplante de órgão sólido 
o Muitas semelhanças clínicas e químicas com o 
sirolimo → diferença na farmacocinética → 
meia vida mais curta 
• Uso isolado e em combinação com outros 
imunossupressores para evitar rejeição de aloenxertos 
de órgãos sólidos 
• Toxicidade 
o Mielossupressão profunda (principalmente 
trombocitopenia), hepatotoxicidade, diarreia, 
hipertrigliceridemia, pneumonite e cefaleia 
AGENTES ANTIMETABÓLITOS 
• Azatioprina, Micofenolato de mofetil, ciclofosfamida 
• 
• Agentes citotóxicos 
• Interferem no DNA da célula → Interferem na 
proliferação clonal dos linfócitos T e B → Interferem na 
replicação de genes envolvidos na resposta imune 
• Usados geralmente em associação com corticoides e 
inibidores da calcineurina 
AZATIOPRINA 
• Antimetabólito da purina e derivado imidazolil da 6-
mercaptopurina 
• Administração: VO, IV 
• Usos clínicos: 
o coadjuvante na profilaxia da rejeição dos 
órgãos transplantados e no tratamento da 
artrite reumatoide grave 
• Transplante: dose inicial habitual varia de 3-5 
mg/kg/dia 
• Artrite reumatóide: doses iniciais menores (1 
mg/kg/dia) 
• Mecanismo de ação 
o Depois da exposição aos nucleófilos como a 
glutationa, a azatioprina é clivada em 6-
mercaptopurina que, por sua vez, é convertida 
em outros metabólitos que inibem a nova 
síntese das purinas 
o A 6-tio-IMP, um falso nucleotídeo, é 
convertida em 6-tio-GMP e finalmente em 6-
tio-GTP, que é incorporado ao DNA. 
o Dessa forma, a proliferação celular fica inibida 
e várias funções linfocitárias são suprimidas 
 
• Toxicidade 
o Principal efeito adverso é a mielossupressão 
(leucopenia, trombocitopenia e/ou anemia) 
o O hemograma completo e as provas de função 
hepática devem ser monitorados 
o Outros: 
▪ aumento da suscetibilidade às 
infecções (principalmente vírus 
varicela e herpes simples) 
▪ hepatotoxicidade 
▪ alopecia 
▪ toxicidade GI 
▪ pancreatite 
▪ aumento do risco de desenvolver 
neoplasias 
• Interação Medicamentosa 
o alopurinol x azatioprina: (metabolismo da 
xantina oxidase) 
o aumento do tempo de ação e dos efeitos 
tóxicos da 6-mercaptopurina 
o A xantina oxidase, uma enzima fundamental 
ao catabolismo dos metabólitos da 
azatioprina, é bloqueada pelo alopurinol. 
CICLOFOSFAMIDA 
• Uso clínico: casos graves de artrite reumatoide em que 
todas as outras terapias falharam; transplante de 
medula óssea 
• Administração: VO e EV 
• Inibição da síntese de DNA 
• Grupos alquila formam ligações covalentes entre 
grupos eletronegativosdo DNA 
• Destrói células em proliferação de linfócitos T e B por 
alquilação do DNA 
• A ciclofosfamida destrói as células linfoides em 
proliferação, mas também parece alquilar algumas 
células em repouso 
• Mecanismo de ação 
• Toxicidade 
o mielosupressão, cistite hemorrágica 
MICOFENOLATO DE MOFETIL (MMF) 
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• Usos clínicos: profilaxia da rejeição dos transplantes e 
geralmente é utilizado com glicocorticoides e um 
inibidor da calcineurina 
• 1ª linha para prevenção ou redução da vasculopatia 
crônica em aloenxerto nos receptores de transplante 
cardíaco 
• Inibe as respostas dos linfócitos T e B, inclusive as 
respostas mitogênica e linfocitária mista 
• Alternativa para a ciclosporina ou o tacrolimo nos 
pacientes que não toleram esses fármacos 
• Mecanismo de ação 
o O MMF é um pró-fármaco rapidamente 
hidrolisado no fármaco ativo, MPA, que é um 
inibidor seletivo, não competitivo, reversível 
da monofosfato de inosina desidrogenase 
(IMPDH) 
o Essa enzima é importante para a nova via de 
sintese dos nucleotídeos de guanina 
o Bloqueio da formação de guanosina 
monofosfato (GMP) → Inibição da síntese de 
purinas nos linfócitos B e T 
o o medicamento inibe as respostas dos 
linfócitos T e B, inclusive as respostas 
mitogênica e linfocitária mista, provavelmente 
por meio de inibição da síntese de purinas 
 
• Administração: VO e EV 
• Pró-fármaco: geração de ácido micofenólico (molécula 
ativa) 
• Metabolismo não envolve o CY450 mas apresenta IM 
• Toxicidade 
o Distúrbios gastrintestinais (náuseas e vômitos, 
diarreia, dor abdominal) 
o Cefaleia 
o hipertensão 
o mielossupressão reversível (principalmente 
neutropenia) 
LEFLUNOMIDA 
• Uso clínico: tratamento da artrite reumatóide em 
adultos; prevenção da rejeição de transplantes 
• Efeito inibitório sobre a ativação dos linfócitos T 
• Metabólito ativo → Teriflunomida 
• Mecanismo de ação 
o Inibição da enzima diidro-orotato 
desidrogenase → Inibe a síntese de 
pirimidinas 
• Administração: VO 
• O fármaco é teratogênico e contraindicado na gravidez 
• Toxicidade: 
o elevação das enzimas hepáticas com algum 
risco de lesão hepática e de 
comprometimento renal 
ANTICORPOS 
• Os anticorpos policlonais e monoclonais dirigidos 
contra os antígenos de superfície dos linfócitos são 
amplamente utilizados na profilaxia e no tratamento 
da rejeição dos transplantes de órgãos 
ANTICORPOS POLICLONAIS 
• Produzidos por injeções repetidas dos timócitos (GAT) 
ou linfócitos (globulina antilinfócitos, GAL) humanos 
em animais como cavalos, coelhos, ovelhas ou cabras 
• Fração purificada coletada é usada como 
imunossupressor 
• Ação: citotoxicidade direta nos linfócitos circulantes 
• Altamente eficazes, porém variam quanto à eficácia e à 
toxicidade de um lote para outro 
ANTICORPOS MONOCLONAIS 
 
 
• São criados a partir dos linfócitos B (de camundongos 
ou hamsters imunizados) fundidos a células tumorais 
o As células híbridas resultantes podem ser 
clonadas individualmente, e cada clone 
produz anticorpos direcionados contra um 
único tipo antigênico 
BIA GUIMARÃES TURMA XVI MED UESB 
 
 
MUROMONABE-CD3 (OKT-3) 
• Anticorpo murino anti-CD3 
• Os anticorpos dirigidos contra a cadeia e do CD3, uma 
molécula trimérica situada ao lado do receptor das 
células T na superficie dos linfócitos T humanos, têm 
sido utilizados com eficácia significativa nos 
transplantes humanos 
• Uso clínico: tratamento da rejeição aguda dos 
transplantes de órgãos 
• Usado pra reverter episódios de rejeição resistentes 
aos glicocorticoides 
• Mecanismo de ação 
o liga-se à cadeia do CD3, um componente 
monomórfico do complexo do receptor das 
células T envolvido no reconhecimento dos 
antígenos e na sinalização e proliferação 
celulares 
o O tratamento com esse anticorpo provoca a 
interiorização rápida do receptor das células 
Te, dessa forma, impede o reconhecimento 
subsequente dos antígenos 
o Logo depois da administração do anticorpo, 
há depleção e extravasamento da maioria das 
células T presentes na corrente sanguínea e 
nos órgãos linfoides periféricos como 
linfonodos e baço. 
 
• A administração repetida causa imunização do 
paciente contra os determinantes murinos do 
anticorpo e isso pode neutralizar e anular sua eficácia 
imunossupressora 
• Dose recomendada: 5 mg/dia (adultos) em injeção 
intravenosa única durante 10-14 dias 
• Toxicidade: 
o Síndrome de liberação de citocinas (febre 
alta, cefaleia, fraqueza generalizada) 
o *Adm. de glicocorticoides para prevenção da 
reação 
o Aumento da suscetibilidade à infecções 
DACLIZUMABE (25% MURINO E 75% HUMANO) 
/BASILIXIMABE (90% HUMANO) 
• Uso clínico: profilaxia da rejeição aguda dos 
transplantes em pacientes adultos 
• O basiliximabe é uma IgG1 quimérica murina-humana 
que se liga ao CD25, o receptor de cadeia a da IL-2 nos 
linfócitos ativados 
• O daclizumabe é uma IgG1 humanizada, que também 
se liga à subunidade a do receptor de IL-2. 
• Ambos os agentes funcionam como antagonistas da IL-
2, impedindo que ela se ligue aos linfócitos ativados e 
são, portanto, imunossupressores 
• Anticorpos antirreceptor de IL-2 (anti-CD25) 
• Mecanismo de ação: 
o provavelmente resulta da ligação ao receptor 
da IL-2 dos linfócitos T ativados 
• Toxicidade 
o Nenhuma síndrome de liberação das citocinas 
foi observada com esses anticorpos, mas 
podem ocorrer reações anafiláticas 
o Incidência baixa de infecções oportunistas e 
distúrbios linfoproliferativos 
BETALECEPTE 
• O belatacepte, um bloqueador de coestimulação de 
segunda geração, é uma proteína de fusão 
BIA GUIMARÃES TURMA XVI MED UESB 
recombinante que atinge o segundo sinal da cascata de 
ativação da imunidade 
• Uso clínico: transplante de órgãos – tratamento 
imunossupressor de longa duração 
• Pode substituir os inibidores da calcineurina para evitar 
as complicações cardiovasculares, metabólicas e renais 
de longa duração e prejudiciais 
• Mecanismo de ação 
o O belatacepte bloqueia a coestimulação dos 
linfócitos T mediada por CD28 (segundo sinal), 
ligando-se ao CD80 e ao CD86 nas CAAs. 
o Isso impede os sinais estimulantes e promove 
a sobrevivência e a proliferação das células T e 
a produção de IL-2. 
 
 
• Uso IV e dosificado em duas fases 
o Fase inicial: dose alta → administrada em 
intervalos mais frequentes 
o Fase de manutenção: dose diminui→ 
administrada uma vez por mês 
• Contraindicado para pacientes que nunca foram 
expostos ao vírus Epstein-Barr (EBV) 
o A titulação sorológica para o EBV é obtida 
para confirmar a exposição 
o vírus Epstein-Barr (EBV, do inglês Epstein-Barr 
virus) → causa comum de DLPT 
• Toxicidade 
o aumenta o risco de distúrbio linfoproliferativo 
pós-transplante (DLPT), particularmente no 
SNC 
▪ efeitos comuns: anemia, diarreia, 
infecção do trato urinário e edema 
•