ESTUDO DOS CASOS DE PACIENTES COM NEUROCRIPTOCOCOSE ATENDIDOS NO HOSPITAL EDUARDO DE MENEZES NO PERÍODO DE 2007 À 2012

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UNICAMPS

Heloisa de Lima

16/08/2015

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Microbiologia

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Programa de Pós-Graduação em Medicina e Biomedicina

ESTUDO DOS CASOS DE PACIENTES COM NEUROCRIPTOCOCOSE ATENDIDOS
NO HOSPITAL EDUARDO DE MENEZES NO PERÍODO DE 2007 À 2012

VALÉRIA DE MELLO PINCER

BELO HORIZONTE
2012
ii

ESTUDO DOS CASOS DE PACIENTES COM NEUROCRIPTOCOCOSE ATENDIDOS
NO HOSPITAL EDUARDO DE MENEZES NO PERÍODO DE 2007 À 2012

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação
em Medicina e Biomedicina, da Santa Casa de Belo
Horizonte, como pré-requisito para obtenção de título de
Mestre em Medicina e Biomedicina.

Orientadora: Profa. Dra. Rachel Basques Caligiorne
Co-orientador: Prof. Dr. Paulo Pereira Christo

VALÉRIA DE MELLO PINCER

BELO HORIZONTE
2012
iii

ESTUDO DOS CASOS DE PACIENTES COM NEUROCRIPTOCOCOSE ATENDIDOS
NO HOSPITAL EDUARDO DE MENEZES NO PERÍODO DE 2007 À 2012.

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina e Biomedicina, da
Santa Casa de Belo Horizonte, em 26 de novembro de 2012. Banca Examinadora
constituída pelos professores:

Dra. Rachel Basques Caligiorne – Orientadora (IEP/ Santa Casa BH)

Dr. Paulo Pereira Christo – Co-orientador (IEP/ Santa Casa BH)

Dra. Carla Pataro – Pesquisadora do Departamento de Microbiologia/ UFMG

Dr. Luiz Ronaldo Alberti – Professor/ Pesquisador (IEP/ Santa Casa BH)

DEDICATÓRIA

Ao meu pai, João “In Memorian” e ao meu filho, Natan,
A instrução é o maior legado que se pode
receber ou deixar a alguém...

AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Dr.José Augusto Nogueira ,Coordenador do Programa de Pós Graduaçao
da Santa Casa pela oportunidade,aprendizado e amizade.
A todos os professores do curso de Pós Graduação da Santa Casa, agradeço pelos
ensinamentos, pela compreensão e amizade.
À minha orientadora, Profa. Dra. Rachel Basques Caligiorne, muito obrigada pela
sua compreensão, orientação e contribuição para a evolução do meu conhecimento
científico. Obrigada por me mostrar que os grandes obstáculos do caminho podem ser
ultrapassados com calma e persistência.Obrigada por me ajudar a concluir este trabalho.
Ao meu co-orientador, Prof. Dr. Paulo Pereira Christo, obrigada por me orientar na
confecção do protocolo de pesquisa.
Às secretárias do Programa de Pós –Graduação, Zélia, Shirley e Carla e Aline pela
agradável convivência e apoio técnico.
À Patrícia Sanches, minha grande colega de mestrado, muito obrigada pelo apoio,
incentivo, seus conhecimentos nos cálculos estatísticos, pela sua descontração e alegria e
pela torcida para que tudo desse certo.
À dedicada estagiária da iniciação científica da Santa Casa,Thelma, muito obrigada
pelo carinho, atenção, disciplina, pela sua iniciativa e praticidade sempre disposta a me
ajudar.
Aos funcionários do SAME e do Laboratório de bioquímica do HEM; sem a ajuda
deles esta pesquisa não seria possível.
Aos pacientes que, por desventura sofreram desta doença; aos que ainda vivem e
aos que já se foram, obrigada por contribuírem para a ciência.
Ao acadêmico de medicina, Guilherme, obrigada pela atenção e disposição.
A Deus, por me dar forças para continuar sempre, não desistir nunca e iluminar o
meu caminho todos os dias de minha vida.
Ao meu pai, João Pincer, que não se encontra mais neste plano, mas que sempre
foi a razão das minhas lutas e conquistas, sempre me dando coragem para enfrentar os
obstáculos e a alcançar os meus sonhos. Tenho certeza que ele deve estar muito feliz e
orgulhoso vendo que galguei mais um degrau na minha história acadêmica, pois para ele a
herança maior sempre foram os estudos.
Ao meu filho, Natan, pessoa que mais amo nesta vida; desculpe-me por muitas
vezes atarefada não te dar a devida atenção, desculpe-me as ausências, mas, obrigada
pelo amor e carinho; obrigada por você existir...
vi

A minha mãe, Wilma Pincer,companheira incondicional que sempre presente sofre e
torce por minhas conquistas.
À minha querida irmã, Valeska Pincer, pela atenção, sugestão e idéias, além da
imensa disposição em me ajudar na concretização deste trabalho.
À minha grande amiga Juliana (Ju), que muito me incentivou a fazer este mestrado,
muito obrigada pelo carinho, companheirismo, pelo estímulo, por todos os bons momentos
e ainda por compartilhar as minhas preocupações, sofrimentos, angústias, incertezas,
conquistas e alegrias.
A todos que de uma forma ou de outra me ajudaram a concluir este trabalho.

vii

“DO ATRITO DE DUAS PEDRAS,
CHISPAM FAÍSCAS;
DAS FAÍSCAS VEM O FOGO;
DO FOGO BROTA A LUZ......”

Vitor Hugo
viii

RESUMO

A criptococose é uma micose sistêmica, causada pela inalação de basidiósporos do fungo
Cryptococcus neoformans. Esta doença apresenta uma grande distribuição epidemiológica mundial,
podendo ser classificada em três formas clínicas, a pulmonar regressiva, pulmonar progressiva e
disseminada. A mais frequente manifestação da forma disseminada é a neurocriptococose. O numero
crescente de casos de neurocriptococose, associados ao uso de corticosteroides, à diabetes mellitus,
aos transplantes e, a partir da década de 80, a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS),
determina a esta doença um carácter oportunista. Atualmente, a neurocriptococose acomete cerca de
5 % dos portadores do vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Testes diagnósticos rápidos e
específicos para a criptococose são extremamente importantes para a eficácia no tratamento de
pacientes infectados. Dentre eles, a coloração do liquor no exame à fresco pela tinta nanquim, a
prova do látex e o cultivo em meio de cultura artificial para visualização do crescimento fúngico, são
os métodos considerados para confirmação do diagnóstico da doença. O tratamento da doença para
as formas exclusivamente pulmonares pode-se utilizar o antifúngico oral por seis meses ou mais, até
a observação da cura. Nas formas disseminadas, inclusive na neurocriptococose, deve-se utilizar
Anfotericina-B em associação com outros antifúngicos, como por exemplo, o Fluconazol ou a 5-
Fluocitosina. Nestes casos o paciente precisa ser internado para acompanhamento médico constante.
O presente trabalho teve como objetivo realizar um levantamento epidemiológico dos casos de
neurocriptococose ocorridos no Hospital Eduardo de Menezes, durante o período de abril de 2007 a
maio de 2012. Foi analisado um total de 109 prontuários de pacientes internados com
neurocriptococose, usando os critérios de confirmação de diagnóstico o método de coloração à fresco
do liquor pela tinta-nanquim e a cultura. Os resultados obtidos demonstraram uma maior prevalência
desta doença nos portadores de HIV/AIDS, sendo 103 pacientes HIV positivos dentreos 109
analisados. A maioria foi do sexo masculino, 80% e na faixa etária de 36 anos. A maioria dos
pacientes apresentou taxa de linfócitos CD4+ <120 cels/mm3. Diante dos dados levantados, foi
possível concluir que a infecção pelo fungo Criptococcus neoformans está realmente associada à
imunossupressão, tendo com a AIDS uma associação importante e frequente.

Palavras – chave:
Cryptococcus neoformans, neurocriptococose, blastomicose européia, torulópsis,
meningite fúngica, HIV, AIDS.
ix

ABSTRACT

Cryptococcosis is a systemic mycosis caused by the inhalation of basidiospores of the
fungus Cryptococcus neoformans. This disease has a worldwide epidemiological
distribution and can be classified into three clinical forms: the regressive pulmonary form,
the progressive pulmonary form and the disseminated pulmonary form. For the last one, the
most common manifestation is the neuromeningeal cryptococcosis. From the 80s, the
growing number of cases of neuromeningeal cryptococcosis with corticosteroid use,
diabetes mellitus, and AIDS, show us that it is an opportunistic disease. Nowadays,
neuromeningeal cryptococcosis affects approximately 5% of people with HIV. Quick and
specific diagnostic tests for cryptococcosis are extremely important for the treatment of
affected patients to be effective. Among them, the direct coloration of the liquor by the India
ink, the latex test and the culture in artificial media allowing the visualization of the fungal
growth are the methods proposed for the confirmation of the diagnosis of the disease.
Treatment with oral antifungal during 6 months or more should be used until observing the
healing in order to cure only the pulmonary forms of the disease. For disseminated forms,
amphotericin-B has to be used in combination with other antifungals such as fluconazole
and 5-fluocytosine, neuromeningeal cryptococcosis included. For these cases, the patient
should be hospitalized under constant medical supervision. This study aimed to carry out
an epidemiological survey about neuromeningeal cryptococcosis cases in the Eduardo de
Menezes hospital, Belo Horizonte, Brazil, between April 2007 and May 2012. 109 patient
records were analyzed using the criteria for confirmation of diagnosis, the method of direct
coloration of the liquor by India ink and culture in artificial media. The results showed a
higher prevalence of this disease in HIV patients - 103 patients of the 109 tested were
infected. 80% of patients were male and the average age was 36 years. Most patients
showed a rate of CD4 + lymphocytes <120 cells/mm3. From the data collected, it was
possible to conclude that the infection by the fungus cryptococcus neoformans is actually
associated with immunosuppression, especially AIDS.

Key Words:
Cryptococcus neoformans, neurocryptococcosis, blastomicose européia, torulópsis, fungal
meningitis, HIV, AIDS.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1: Esquema ilustrativo da infecção por Cryptococcus, causando a criptococose.

Figura 2: Formas anátomo-clínicas da criptococose.

Figura 3: Visualização ao microscópio ótico de leveduras típicas da espécie Cryptococus
neoformans, coradas pela tinta nanquim.

Figura 4: Cortes histológicos de cérebro apresentando a neurocriptococose.

Figura 5: Cortes axiais de ressonância magnética cerebral.

Figura 6: Visualização ao microscópio ótico de leveduras típicas da espécie Cryptococus
neoformans, coradas Giemsa.

Figura 7: Visualização ao microscópio ótico de leveduras típicas da espécie Cryptococus
neoformans, coradas pela tinta nanquim.

Figura 8: Indicações de profilaxia de infecções oportunistas para pacientes
imunossuprimidos.

Figura 9: Critérios para interrupção e reinício da profilaxia de infecções oportunistas.

Figura 10: Curso da infecção pelo HIV.

Figura 11: Critério para diagnóstico de infecção pelo HIV, segundo CDC adaptado.

LISTA DE SIGLAS

AIDS- Síndrome da imunodeficiência adquirida
ANFO B – Anfotericina B
Cels- Células
Clearance – Clareamento
DHE – Distúrbio hidroeletrolítico
DNA - ácido desoxirribonucleico
ELISA- teste imunoenzimático
5-FCS- 5 Fluocitosina
GM-CSF – fator de estimulo de colônias de macrófagos granulócitos
GXM- Glucuroxilomanana
Gp43- Glicoproteína 43
HAART – Terapia antiretroviral
HAS – Hipertensão arterial sistêmica
HEM- Hospital Eduardo de Menezes
HIC – Hipertensão intracraniana
HIV – Vírus da imunodeficiência humana
IL1 – Interleucina 1
IFN-γ- Interferon-gamma
IPC1 – Inositol phosphoril ceramida synthase
IRA – Insuficiência renal aguda
LCR – Liquor cefalorraquidiano
MATά e MATa - Mating type (tipo de reprodução sexuada)
MyD88 – Proteína MyD88 produzida pelo camundongo
NK – Células Natural-Killer
xii

OMS: Organização Mundial de Saúde
PCR – Reação em Cadeia da Polimerase
SAME - Serviço de arquivo médico e estatistica
SRI – Síndrome inflamatória de reconstituição imune
TARV – Terapia antiretroviral
TCD4+ - Linfócitos T CD4+
TCD8 – Linfócitos T CD8
TCD14 e T CD18– Linfócito T CD14 e linfócito T CD18
TH1 – Linfócito T Help 1
TLR-2, TLR-4 – Receptores tipo Toll-Like 2 e 4
TNF-α: fator alpha de necrose tumoral
Var.- Variedade

LISTA DE SÍMBOLOS

mm3 – Milímetro cúbico
> - maior
mg- miligramas
kDA- kilodaltons

xiii

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Indicação dos antifúngicos para tratamento da neurocriptococose

Tabela 2. Distribuição de freqüências e médias das características sócio-demográficas e
econômicas dos 103 pacientes portadores de HIV+ com neurocriptococose do Hospital
Eduardo de Menezes, de 2007 a 2012.

Tabela 3. Descrição das características laboratoriais dos pacientes portadores de HIV+
com neurocriptococose internados no Hospital Eduardo de Menezes entre 2007 a 2012.

Tabela 4. Descrição das características clínicas dos pacientes portadores de HIV+ com
neurocriptococose internados no Hospital Eduardo de Menezes entre 2007 a 2012.

Tabela 5. Descrição das comorbidades apresentadas pelos pacientes com
neurocriptococose internados no Hospital Eduardo de Menezes entre 2007 a 2012.

Tabela 6. Descrição dos sintomas apresentados pelos pacientes com neurocriptococose
internados no Hospital Eduardo de Menezes entre 2007 a 2012.

Tabela 7. Análise das freqüências do uso de TARV entre os pacientes portadores de HIV+
com neurocriptococose internados no Hospital Eduardo de Menezes entre 2007 a 2012.

Tabela 8. Análise das médias de CD4+ e da terapia antiretroviral, entre os pacientes
portadores de HIV+ com neurocriptococose internados no Hospital Eduardo de Menezes
entre 2007 a 2012.

Tabela 9. Descrição das médias das doses acumulada de anfotericina B, dos pacientes
internados no Hospital Eduardo de Menezes entre 2007 a 2012.

Tabela 10. Descrição das médias das doses acumulada de anfotericina B e dos efeitos
adversos apresentados pelos pacientes internados no Hospital Eduardo de Menezes entre
2007 a 2012.
xiv

Tabela 11. Descrição das principais variáveis estudadas entre os pacientes que foram a
óbito e os que sobreviveram a infecção no Hospital Eduardo de Menezes entre 2007 a
2012.

Tabela 12. Descrição das principais variáveis estudadas entre os pacientes que
apresentaram recidivas no Hospital Eduardo de Menezes entre 2007 a 2012.

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO 17
2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 19

2.1. Criptococose (torulose,blastomicose européia e doença de Busse-Buschke) 19

2.2. O fungo Cryptococcus neoformans 21

2.3. A relação fungo-hospedeiro 23

2.4. Neurocriptococose 26

2.5. Diagnóstico 28

2.6. Terapia antifúngica 31

2.7. A Epidemiologia do HIV/AIDS versus a neurocriptococose 33

3. JUSTIFICATIVA 37

4. OBJETIVOS 39
4.1. OBJETIVO GERAL
4.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

5. METODOLOGIA

5.1. Coleta de dados dos pacientes com neurocriptococose atendidos
no HEM 40

5.2. Análise das características demográficas, clínicas e laboratoriais
dos pacientes acometidos com esta micose no HEM 41

5.3. Pesquisa Bibliográfica 42
xvi

6. RESULTADOS
6.1. Caracterização da amostra 43
7. DISCUSSÃO 44
a. Limitações 63

8. CONCLUSÃO 65

9. PROPOSIÇÕES 66

10. REFERÊNCIAS 67

11. APÊNDICES
a. Protocolo de Pesquisa 73
b. Compilação dos dados 74

1. INTRODUÇÃO

A criptococose é uma micose sistêmica, causada pela inalação de
basidiosporos do fungo Cryptococcus neoformans, um basidiomiceto que se
apresenta em sua forma parasitária como levedura anamorfa capsulada e que,
após permanecer algum tempo nos pulmões, pode se disseminar para os
tecidos extra-pulmonares, por via hematogênica, alojando-se principalmente no
cérebro e nas meninges1-2.
Pode ocorrer também comprometimento ocular, ósseo, das supra renais
e dos órgãos genitais especialmente da próstata3. Focos residuais de infecções
latentes podem reativar após anos, por ocasião de imunodepressão celular.
Testes intradérmicos para inquéritos populacionais não são usados devido à
inexistência de antígenos adequados, mas já existem evidências através de
estudo sorológico de anticorpos, de que a infecção possa ocorrer desde a
infância4.
Atualmente considerada uma micose oportunista, a criptococose
começou a receber atenção especial a partir da década de 60, quando foi
registrada a frequência de seus casos devido ao emprego de agressivas
terapias imunossupressoras no tratamento de neoplasias e doenças
autoimunes. Contudo, a doença realmente emergiu na década de 80 com a
pandemia da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), acometendo
atualmente cerca de 5 % dos portadores do vírus da Imunodeficiência Humana
(HIV) e figurando em quarto lugar dentre as causas de morte nesses
pacientes5-6.
Certas doenças de base, como linfomas, leucemias crônicas,
sarcoidose, transplantes de órgãos sólidos, lúpus eritematoso sistêmico (LES)
e infecção por HIV são reconhecidas como principais fatores de risco para o
desenvolvimento de criptococose meníngea e disseminada52. A
neurocriptococose está entre as doenças definidoras da AIDS. Em
aproximadamente 45% dos casos, a micose foi relatada como a primeira
doença que define a síndrome7-9.
A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) é caracterizada
pelo comprometimento insidioso do sistema imune, sendo o grau de
18

imunodeficiência definido pela manifestação de doenças oportunistas e a
correlação da contagem de linfócitos T CD4+10-13. Pesquisas sobre a
prevalência de doenças cutâneas em pacientes soropositivos para HIV
demonstraram que 87% das doenças muco-cutâneas têm como agente
etiológico os fungos13-19. Nas últimas décadas, as doenças causadas por
fungos tornaram-se de grande importância na saúde pública, devido ao uso
indiscriminado de drogas antibacterianas e imunossupressoras. Pacientes que
apresentam alteração da microbiota ou mecanismo de defesa comprometido,
são mais susceptíveis a patologias de origem fúngica20-25.
Destacam-se entre as doenças fúngicas que estão associadas à AIDS e
que apresentam alto índice de mortalidade no Brasil a candidíase, causada
pelas espécies do gênero Candida, a paracoccidioidomicose, causada pelo
Paracoccidiodis braziliensis e a neurocriptococose22-24, 26.
Estudos epidemiológicos sobre a neurocriptococose vêm confirmando a
sua relação com a AIDS em todo o mundo27. Desta forma, o presente trabalho
visa avaliar a ocorrência da neurocriptococose no Hospital Eduardo de
Menezes, que atende atualmente pacientes HIV+ provenientes de todo o
Estado de Minas Gerais.

2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1. Criptococose (torulose, blastomicose européia ou doença de Busse-
Buschke)

A criptococose é uma enfermidade fúngica grave, causada por espécies
de leveduras encapsuladas do filo Basidiomiceto, o Cryptococcus
neoformans28. A infecção ocorre através da inalação de basidiósporos do
fungo, que se encontram na natureza, como no solo, nos ocos das árvores, em
excrementos de aves, principalmente pombos. Uma vez inalados se alojam no
pulmão, aí permanecendo de forma latente durante anos, podendo nunca se
manifestar ou apresentar os sintomas quando ocorrer uma queda ou
desequilíbrio da imunidade celular (Figura 1). Os seres humanos
imunocompetentes parecem ter uma notável resistência a esta doença29. Esta
micose pode apresentar-se sob três formas clínicas, a pulmonar regressiva,
pulmonar progressiva e disseminada4, 30.

Figura 1: Esquema ilustrativo da infecção por Cryptococcus, causando a criptococose.
Fonte: Hull & Heitman, 200231-32
20

Através da disseminação hematogênica o fungo pode atingir qualquer
órgão ou sistema, podendo apresentar-se na forma unifocal cutânea, óssea ou
sistêmica (Figura 2). A forma cutânea aparece em 10% a 15% dos casos e na
maioria das vezes, precede a forma sistêmica, que se caracteriza por
manifestações de lesões acneiformes, rash cutâneo, ulcerações ou massas
cutâneas, que simulam tumores3, 30. A forma sistêmica, geralmente aparece
como uma meningite sub-aguda ou crônica, caracterizada por febre, fraqueza,
cefaléia, náuseas e vômitos, sudorese noturna, dor no peito, confusão mental,
alteração da visão e rigidez de nuca. Não há contágio inter-humano33.

Figura 2: Formas anátomo-clínicas da criptococose disseminada
Fonte: Lacaz, 2002 (adaptado)
34
.

O primeiro caso de infecção humana causada por Cryptococcus
neoformans foi relatado há aproximadamente 100 anos por Busse e Buschke,
na Alemanha4. Entretanto, a criptococose começou a receber atenção especial
a partir da década de 60, quando foi registrada a frequência de seus casos
devido ao emprego de agressivas terapias imunossupressoras no tratamento
de neoplasias e doenças autoimunes. Contudo, a doença realmente emergiu
na década de 80 com a pandemia da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
(AIDS), figurando em quarto lugar dentre as causas de morte nesses
pacientes5. A criptococose ocorre mais frequentemente em homens, adultos
entre 30 e 60 anos, sendo raro o grupo pediátrico. A raridade da criptococose
em crianças com AIDS é outra faceta inexplicável dessa micose e vem reforçar
21

a hipótese de que nos adultos o que ocorre é a reativação e não a infecção
primária. Entre os casos de AIDS nos EUA, 6% desenvolvem meningite
criptocóccica33.
A mortalidade por criptococose é estimada em 10% nos países
desenvolvidos chegando a 43% nos países em desenvolvimento com um
tempo médio de sobrevida de 14 dias27.

2.2. O fungo Cryptococcus neoformans

O fungo Cryptococcus neoformansé um basidiomiceto, que possui uma
capsula de polissacarídeo (Figura 3). È um organismos sapróbio, ou seja, retira
seus nutrientes da decomposição da matéria orgânica. É ubiquitário no meio
ambiente, podendo ser encontrado no solo, árvores e fezes de pássaros, onde
suas células são altamente resistentes à dessecação3, 35. A espécie
Cryptococcus neoformans é formada por duas variedades: Cryptococcus
neoformans var neoformans (sorotipos A, D e AD) e Cryptococcus neoformans
var gatii (sorotipos B e C).

Figura 3: Visualização ao microscópio ótico da cápsula de leveduras típicas da espécie
Cryptococus neoformans, coradas pela tinta nanquim. Aumento 400X.
Fonte: SEVERO et al. (2009)
36

Uma nova variedade Cryptococcus neoformans var grubii foi proposta
por Franzot e colaboradores37, em 1999, com a reclassificação do sorotipo A,
devido às diferenças moleculares e epidemiológicas encontradas entre os
sorotipos A e D32. Estas variedades (A e D) normalmente se apresentam em
forma esférica leveduriforme, podendo em fase transitória serem encontradas
em forma de hifa4. Esta fase transitória miceliana que caracteriza o fungo como
não dimórfico, se dá pela fusão de dois tipos celulares MATά e MATa (mating-
type), originando hifas que em condições apropriadas se desenvolvem em
basidiosporos viáveis para infecção2, 38-39.
A variedade neoformans tem distribuição mundial associada à
contaminação do solo por dejetos de pássaros e geralmente é responsável
pela criptococose em pacientes imunocomprometidos, particularmente em
indivíduos infectados com HIV3, 40-41.
Por outro lado, C. neoformans var gattii é geograficamente restrito ao
clima tropical e subtropical, comumente encontrado em associação com
árvores das espécies Eucalyptos camaldulensis e E. tereticornis sendo
associado à criptococose em indivíduos imunocompetentes42-45.
Áreas endêmicas da variedade gatii têm sido encontradas, na Califórnia
(EUA), Austrália, Sudeste da Ásia e mais recentemente no Norte e Nordeste
brasileiros (Pará, Piauí, Maranhão), sendo responsável por 71% dos casos
diagnosticados de criptococose5, 46-47.
Estudo realizado por MOREIRA (2004)48, na região do Triângulo Mineiro,
demonstrou que, para esta micose, 92,7% dos casos foram identificados como
sendo var neoformans e apenas 7,3% var gattii.
A criptococose oportunista, cosmopolita, associada a condições de
imunossupressão celular, é geralmente causada predominantemente pelo C.
neoformans. A criptococose primária de hospedeiro aparentemente
imunocompetente, endêmica em áreas tropicais e subtropicais é causada
predominantemente pelo C. neoformans var gattii30, 32.
Estes fungos foram independentemente descobertos em 1895 por
SANFELICE, em suco de pêra na Itália e por BUSSE e BUSCHCK em um
paciente com lesões na tíbia na Alemanha49-51. O pombo é o seu principal
23

hospedeiro, embora raramente se infecta, provavelmente por ser sua
temperatura corpórea elevada, podendo inibir o crescimento do fungo33, 52.
Desta forma, microfocos relacionados ao habitat de aves, morcegos,
madeira em decomposição, poeira domiciliar e outro animais, onde a
concentração estável de matéria orgânica podem representar fontes ambientais
potenciais para infecção. Distúrbios desses ambientes podem precipitar ou
aumentar a dispersão aérea de formas infectantes3. Até o momento não houve
comprovação de surto ou epidemia por Cryptococcus neoformans, mas com
relação à variedade do C. neoformans var gattii, há evidências recentes de que
surtos e epidemias em animais e humanos possam ocorrer4, 35.

2.3. A relação fungo-hospedeiro

Após a inalação, o fungo pode permanecer algum tempo nos pulmões,
na forma leveduriforme, o fungo pode se disseminar para os tecidos extras
pulmonares, por via hematogênica, alojando-se principalmente no cérebro e
nas meninges1-2.
Estudos recentes in vivo têm demonstrado que esse agente infeccioso é
um patógeno intracelular facultativo. Estudos in vitro sugerem que para
sobreviver em macrófagos, o fungo utiliza uma nova estratégia de parasitismo
intracelular, com acumulação do polissacarídeo capsular em vesículas
citoplasmáticas3.
Atualmente sabe-se que existe uma predileção do fungo pelo SNC,
embora seja um tema ainda em especulação. São colocadas três possíveis
hipóteses explicativas que poderiam fundamentar o neurotropismo do C.
neoformans pelo SNC. Em primeiro lugar, pensa-se que o SNC seja rico em
substratos específicos, favoráveis ao crescimento e proliferação do fungo. Em
segundo lugar, o SNC pode permitir um local de escape à vigilância
imunológica do hospedeiro. Em terceiro lugar, receptores específicos nas
células neuronais podem atrair os Cryptococcus mais avidamente que os
existentes nos restantes órgãos53.

O neurotropismo é em parte explicado devido às propriedades
singulares do cérebro e barreira hematoencefálica (BHE), tornando esta
localização privilegiada ao escape imunológico, comparativamente aos outros
órgãos. O C. neoformans atravessa a BHE e entra no SNC e, como não está
sob uma resposta imunológica tão vigorosa, vai se proliferando e crescendo4, 33,
52.
Estão propostas três vias principais através das quais se acredita que
este micro-organismo patogênico penetre o SNC. Um dos mecanismos
propostos envolve a migração transcelular através das células endoteliais dos
microvasos da BHE ou através das células epiteliais do plexo coróide. Neste
caso, o agente patogênico pode facilitar a sua própria absorção pela
codificação de moléculas de superfície que ajudam na ligação aos receptores
do endotélio ou epitélio35.
O C. neoformans pode também migrar entre as células endoteliais e as
células epiteliais da BHE através da interrupção da formação de
“tightjunctions”33, 52. Por fim, pode migrar através da BHE no interior dos
leucócitos, tais como monócitos e possivelmente linfócitos T usando um
mecanismo denominado “Cavalo de Tróia”33, 52.
Diferentes fatores de virulência têm sido implicados na patogenicidade
desse fungo. Os três principais são termotolerância a 370C, síntese de
melanina através de uma Lacase e presença de cápsula. Sob este último
aspecto, o componente polissacarídeo capsular atua de maneira similar a
bactérias capsuladas, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenza e Neisseria meningitidis. Uma vez instalados no sistema nervoso
central, tanto C. neoformans quanto às mencionadas bactérias produzem
meningoencefalite extremamente grave. Polissacarídeos capsulares inibem a
fagocitose, consomem complemento, absorvem e neutralizam opsoninas e
outros anticorpos protetores33, 52.
Em alta concentração, os polissacarídeos bloqueiam a quimiotaxia de
neutrófilos e monócitos e inibem a síntese de anticorpos30. Alguns fatores de
virulência, tais como a presença de cápsula, os produtos secretados
(manoproteinas), a produção de melanina, manitol e outros potenciais, tais
como superóxido desmutase, proteases, fosfolipase B e lipofosfolipase,
25

aumentam o grau de patogenicidade desse microrganismo1. O ácido siálico,
demonstrado no envoltório celular do C. neoformans contribui para a carga
negativa de superfície desse agente e tem papel antifagocítico30.
A regulação dos fatores de virulência pode ser mediada por proteínas
como Calcinerium, Proteínas G e App1, e ainda como demonstrado
recentemente por fosfolipídeos e esfingolipídeos3, 54-55. LUBERTO, 200156 em
seus estudos demonstra que a Ipc1, uma enzima essencial que regula os
esfingolipídeos, regula não somente a formação da melanina, como também, a
habilidade das células fúngicas de cresceremdentro de macrófagos. Os
macrófagos por sua vez, respondem ao C. neoformans com a produção de
quimiocinas e IL1, regulando a proliferação e ativação de linfócitos T, que são
importantes mediadores do “clearance” pulmonar57-58.
Depois de inalado, o fungo poderá ser eliminado completamente ou se
restringir aos pulmões dentro de granulomas, podendo persistir em estado
latente indefinidamente, ou expressar-se clinicamente na vigência de
imunodeficiência, também poderá disseminar-se para órgãos do sistema
nervoso central, pelo qual possui afinidade. Macrófagos e células dendríticas
são as principais células para uma resposta efetiva a este fungo. Estas células
participam no reconhecimento, fagocitose, apresentação antigênica e ativação
da resposta do hospedeiro. O fungo e seus produtos secretados são
reconhecidos por receptores celulares incluindo receptores de manose, TCD14,
TLR-2, TLR-4 e TCD18 59-60.
Camundongos deficientes dos genes das proteínas envolvidas no
processo de reconhecimento destes produtos e também muito importantes no
desenvolvimento de uma resposta imune contra este patógeno como a proteína
MyD88, uma proteína adaptadora associada ao TLR, demonstram
suceptibilidade muito maior a criptococose61.
Produtos derivados desse patógeno são utilizados como mecanismos de
escape do sistema imune, diminuindo a função de neutrófilos inibindo sua
adesão ao endotélio e limitando o seu influxo para os tecidos infectados62-63.
A imunidade protetora está associada a um perfil de resposta TH1. In
vitro linfócitos T CD4 e CD8 inibem diretamente o crescimento fúngico por
adesão a superfície da célula criptocócica64. Entretanto, C. neoformans pode
26

diminuir a produção de GM-CSF e TNF-α por células NK, associada à
manutenção do maior componente polissacaridico capsular
Glucuronoxilomanana (GXM), afetando a atividade fagocítica, causando danos
à resposta imune65-66.
Estudos sugerem que a administração de células dendríticas ativadas
induz uma resposta imune com perfil TH1 contra patógenos fúngicos podendo
ser utilizadas como um aumento da imunidade efetiva ou vacina67.

2.4. Neurocriptococose

O fungo pode se alojar em qualquer órgão ou sistema, porém quando
acomete o SNC, se manifesta mais comumente como meningoencefalite,
ocorrendo em mais de 80% dos casos, quer sob a forma isolada ou associada
ao acometimento pulmonar. O quadro neurológico por Cryptococcus
neoformans é semelhante nos diferentes grupos de risco e consiste de: febre,
alteração do estado mental, cefaléia e sinais de hipertensão intracraniana
(HIC), que ocorrem em mais de 50% dos pacientes9.
A neurocriptococose apresenta-se em duas formas: meníngea e
parenquimatosa. Meningite é a manifestação primária mais comum. O
envolvimento do parênquima pode ser na forma de criptococomas ou
torulomas, espaços de Virchow Robin dilatados (pseudocistos), múltiplos
nódulos corticais e formas mistas, que são observados nos indivíduos
imunocompetentes (Figura 4). O comprometimento mais comum da forma
parenquimatosa ocorre no mesencéfalo e nos núcleos da base. Na ressonância
magnética, o realce pelo contraste pode estar ausente pela imunossupressão.
A hidrocefalia pode se desenvolver devido à estenose do canal ventricular
(Figura 5)4, 52.
A criptococose é a infecção fúngica mais comum do SNC. Ela é uma das
mais importantes infecções do SNC em pacientes com AIDS, depois da
infecção neurológica causada pelo próprio HIV e da toxoplasmose. Afeta 5%
dos pacientes HIV positivos68-69. Sua incidência foi reduzida ao longo dos anos
90, primeiramente pela introdução dos azóis e seguidamente pela introdução
27

da TARV70. Porém, com o aumento da sobrevida dos pacientes transplantados,
uso de quimioterápicos, e na presença de doenças que afetam a imunidade
tornaram-se prevalentes.
A B C

Figura 4: Imagens de cortes histológicos de cérebro apresentando a neurocriptococose. Em A:
espessamento da leptomeninge do hemisfério cerebral, tanto na convexidade como na fase
medial, notando-se material de aspecto gelatinoso preenchendo os sulcos. Em B e C: notam-
se sulcos do córtex cerebral distendidos por material gelatinoso que no exame microscópico,
demonstra ser constituído por numerosos fungos da espécie cryptococcus neoformans. O
grande número de parasitas alarga os sulcos e também distende os espaços de Virchow-
Robin, ou seja, os prolongamentos do espaço subaracnóideo que acompanham os vasos logo
que penetram no tecido nervoso. Estes espaços, que normalmente são diminutos ou
microscópicos, tornam-se visíveis macroscopicamente na forma de pequenos cistos no interior
do parênquima.

Fonte: HTTP://anatpat.unicamp.br
71

A B C

Figura 5: Imagens de cortes axiais de ressonância magnética cerebral.
A- corte axial T2: lesões com intenso hipersinal, indicando alto grau de hidratação.
B: aspecto macroscópico correspondente à imagem acima da ressonância magnética.
C: aspectos histológicos na criptococose cerebral. Os fungos crescem abundantemente na
leptomeninge. Neste caso há reação inflamatória linfocitária perivascular discreta, mas mesmo
esta pode faltar. A partir do espaço subaracnóideo os fungos penetram nos espaços de
Virchow-Robin (espaços perivasculares dentro do tecido nervoso) formando pequenos cistos
cheios de fungos. Os vasos podem ser comprimidos, resultando isquemia e edema cerebral.
Os parasitas ficam separados entre si pelas cápsulas. O crescimento é por brotamento simples.

Fonte: HTTP://anatpat.unicamp.br
71
28

Sua principal forma de apresentação é com cefaléia atípica refratária a
medicações, às vezes com piora ao deitar, podendo vir com febre desde o
início. Evolui tipicamente com sinais de hipertensão intracraniana, vômitos,
borramento visual e sonolência. O exame neurológico, em geral, mostra sinais
de irritação meníngea, podendo ser observados papiledema e, mais raramente,
sinais motores focais72. Os diagnósticos diferenciais são: toxoplasmose,
citomegalovírus, tuberculoma, abscessos, linfoma e metástase34.

2.5. Diagnóstico

O diagnóstico da criptococose é essencialmente clínico e laboratorial,
sendo fundamental o estudo do LCR em se tratando de criptococose
meníngea. O LCR pode evidenciar pleocitose (polimorfonucleares e células
mononucleadas), hiperproteinorraquia e hipoglicorraquia. Nos doentes com
AIDS o líquor apresenta um baixo conteúdo celular, o qual é um indicador de
mau prognóstico73.
Como diagnóstico laboratorial, realiza-se a pesquisa do fungo com a
presença de cápsula espessa em espécimes como LCR, lavado brônquico,
secreção de lesões cutâneo-mucosas, urina, macerados de tecidos obtidos por
biópsia e punção de medula óssea (Figura 6). O Padrão Ouro do diagnóstico é
a visualização das estruturas típicas do fungo no exame direto e sua
confirmação, como crescimento da colônia em meio de cultura35.

Figura 6: Visualização ao microscópio ótico de leveduras típicas da espécie Cryptococus neoformans,
coradas Giemsa. Aumento 400X.
Fonte: www.doctorfungus.com74

O exame direto no líquor através da coloração com tinta nanquim mostra
a presença de estruturas arredondadas com membrana birrefringente,
encapsuladas e em gemulação característica do Cryptococcus spp (Figura 7).
Porém, em alguns casos só a cultura revela a presença do fungo35. A pesquisa
do antígeno criptocóccico pela técnica do látex-aglutinação é útil,
especialmente quando realizada concomitantemente no líquor e no soro. O
método do látex quantitativo apresenta maior valor para o diagnóstico, sendo
também importante para seguimento após tratamento73.Figura 7:Visualização ao microscópio ótico de leveduras típicas da espécie Cryptococus
neoformans, coradas pela tinta nanquim. Aumento 400X.
Fonte: www.doctorfungus.com
74

Vários meios de cultura podem ser utilizados, como o Agar-Sabourand,
Ágar-niger, Ágar L-dopa ou dopamina. A cultura positiva de urina pode ser
indicativa de criptococose disseminada, mesmo na ausência de sinais clínicos
envolvendo o trato urinário, especialmente de pacientes portadores de
imunodeficiências severas75-76.
Testes sorológicos podem ser utilizados para auxiliar no diagnóstico da
criptococose, como os testes de aglutinação com partículas de látex, para
pesquisa de antígeno polissacarídico deste fungo; sendo capazes de detectar
antígenos no soro ou no líquor dos doentes infectados em 99% dos casos75, 77.
Altos títulos de antígeno geralmente se correlacionam com gravidade e, da
mesma maneira, diminuição corresponde a bom prognóstico. Reações falso-
positivas podem ocorrer, relacionadas com fator reumatóide, doenças
causadas por Trichosporon beigelii e bacilos Gram-negativos78.
30

As lecitinas são uma classe de glicoproteínas de origem não imune que
se liga especificamente, de forma não covalente e reversível a carboidratos.
Estas glicoproteinas têm sido utilizadas para tipagem sanguínea, indução a
produção de citocinas, isolamento e caracterização de glicoconjugados como
proteínas constitutivas e excretadas pelo C. neoformans e outros patógenos,
que são utilizadas para o desenvolvimento de marcadores específicos para
diagnóstico e vacinação3. A jacalina, uma lecitina obtida a partir da semente de
Artocarpus integrifolia, tem sido utilizada para isolar glicoproteínas devido a sua
capacidade de se ligar especificamente a resíduos de D-galactose79.
Antígenos glicosilados têm sido reconhecidos com papel crucial em
diferentes patologias, particularmente entre os fungos patogênicos, nos quais
têm se destacado altamente imunogênicos a gp43, principal glicoproteína de
Paracoccidioides brasiliensis80; o componente de 105 kDa de Cryptococcus
neoformans, manoproteína envolvida na resposta imune mediada por a células,
glicoproteína de 70 kDa de Histoplasma capsulatum, apresentando correlação
entre antigenemia e terapia 81;.
Testes imunoenzimáticos têm sido utilizados para pesquisa e avaliação
da reatividade de antígenos e apresentam alta sensibilidade e especificidade35.
Os ensaios utilizam um sistema de captura policlonal e um sistema monoclonal
de detecção, não necessitando de tratamento prévio das amostras de LCR com
enzimas ou outros reagentes. O teste imunoenzimático ELISA (Enzime-Linked
Immunosorbent Assays) para a detecção de antígenos de C. neoformans tem
sido descrito3 82-83. Este apresenta muitas vantagens, incluindo uma clara
discriminação entre resultados positivos e negativos, informações quantitativas
e alta sensibilidade84.
Com o emprego da biologia molecular tem sido possível desenvolver
novas técnicas para diagnóstico e identificação de sorotipos de Cryptococcus
spp35. As vantagens destas metodologias se constituem na sua alta
sensibilidade e a possibilidade de identificação de sorotipos a partir de
materiais biológicos, sem necessariamente cultivar o fungo. Além da rapidez na
caracterização do fungo, as técnicas de biologia molecular, como a PCR
(Reação em cadeia da polimerase), têm apresentado redução dos custos a
cada ano, tornando uma das ferramentas de melhor relação custo/beneficio.
31

Paschoal et al. (2004)70, otimizaram a técnica de PCR (reação de cadeia
polimerase), com o objetivo de aplicação no diagnóstico em laboratório clínico
da criptococose, sendo que a técnica demonstrou níveis de sensibilidade e
especificidade superiores à cultura e ao exame direto pela tinta da china. Os
resultados da pesquisa de DNA em líquor de paciente com meningite
criptocóccica têm correlacionado com melhora clínica durante o tratamento.
Leal et al. (2006)32, padronizaram um método de PCR multiplex que permite a
diferenciação entre C. neoformans var. neoformans e var. gatti, facilitando
sobremaneira o diagnóstico e tornando-o mais seguro e ágil.
Para o diagnóstico por imagem no caso da neurocriptococose são
utilizados o exame de ressonância nuclear magnética e a tomografia
computadorizada do crânio, que podem produzir imagens como pseudocistos
com aspecto gelatinoso que se estendem ao longo dos espaços perivasculares
dilatados, particularmente nos núcleos da base ou apresentarem achados
compatíveis com a normalidade ou ainda alterações inespecíficas como atrofia
cortical. Os diagnósticos diferenciais são: toxoplasmose, citomegalovírus,
tuberculose, abscessos, linfoma e metástases4, 52.

2.6. Terapia antifúngica

Para o tratamento da criptococose nas formas exclusivamente
pulmonares, pode-se utilizar o antifúngico oral, como o Itraconazol, 200 a 400
mg/dia, por seis meses ou mais, até a confirmação da cura. Nas formas
disseminadas, inclusive na neurocriptococose, a droga de escolha é a
Anfotericina B na dose de 0,5mg a 1,0mg /kg/dia,EV, geralmente até a
negativação das culturas ou até a dose total de 2,5g3 (Tabela 1). A associação
da 5-flucitosina com a Anfotericina B, embora mostre melhores resultados em
pacientes não infectados pelo HIV, pode aumentar a frequência de efeitos
adversos nos pacientes com HIV/AIDS6. A Figura 8 demonstra alguns
esquemas de profilaxia da neurocriptococose em pacientes imunossuprimidos.

Figura 8: Indicações de profilaxia de infecções oportunistas para pacientes imunossuprimidos
Fonte: Ministério da Saúde (2008)72

Tabela 1. Indicação dos antifúngicos para tratamento da neurocriptococose
Tratamento em pacientes HIV+
Terapia de indução Anfotericina B deoxycolato 0,7 – 1 mg/kg/dia + Fluocitosina
100mg/kg/dia p.o., por 2 semanas ou Anfotericina B complexo lipídico,
5mg/kg i.v. diário + Fluocitosina 100mg/kg diário por 2 semanas
Terapia de consolidação Fluconazol 400mg/dia p.o por 8 semanas
Terapia de manutenção Fluconazol 200mg/dia p.o
Fonte: Adaptado de IDSA Management guidelines (2012) 85

Nas formas graves, principalmente no SNC, seja o paciente infectado ou
não pelo HIV, a fase de indução tem por objetivo negativação ou redução
efetiva de carga fúngica, tendo como período mínimo de tratamento duas
semanas. A fase de consolidação compreende manutenção de negativação
micológica e normalização de parâmetros clínicos e laboratoriais por pelo
menos oito semanas. Segue-se a fase de supressão também chamada de
manutenção por no mínimo um ano com tempo adicional variando de acordo
com a condição do estado imune do hospedeiro6, 72.
A terapia de manutenção tem sido preconizada pelo alto risco de recaída
nos pacientes com acentuada imunossupressão e em pacientes com AIDS,
enquanto os linfócitos TCD4+ estiverem em níveis inferiores a 100 cels/mm3.
Após a estabilização TCD4+> que 100 e 200 cels/mm3 por mais de seis meses
em pacientes aderentes a TARV, pode-se considerar a suspensão da terapia
antifúngica de manutenção . Após duas semanas com terapia de indução com
sucesso com o uso de Anfotericina B + 5- Flucitosina (hoje não mais disponível
no Brasil) recomenda-se seguir o fluxo terapêutico com Fluconazol 400mg/dia,
C. neoformans Anfotericina B EV
0,7 a 1 mg/kg/dia
33

por no mínimo oito semanas ou até que as culturas do LCR se tornem
negativas35, 72.
O Fluconazol deverá ser iniciado na fase de consolidação quando o
paciente apresentar melhora clínica definida por: melhora do status mental,
febre, cefaléia, sinais meníngeos e/ou negativação da cultura do LCR na
segunda semana4.Um risco adicional do uso de Fluconazol é a indução de
resistência, embora rara, por ser fungistático e não induzir à esterilização
precoce do LCR, por isso não é recomendável para terapêutica de ataque e
sim preferencialmente para manutenção6.
Como a concentração da Anfo B no líquor é baixa, tem sido feita uma
tentativa de sua administração intratecal, em casos graves e refratários. Porém
devido a vários efeitos colaterais, o seu uso deve ser reservado apenas para os
casos refratários e graves que não responderam aos esquemas habituais.
Apesar do tratamento adequado, pode ocorrer falência terapêutica, que se
traduz pela manutenção da cultura positiva do líquor e deteriorização do estado
clínico, ou seja, manutenção da pressão intracraniana elevada, falta de
melhora dos sinais e sintomas clínicos após duas semanas de terapia
antifúngica apropriada ou recaída após terapêutica inicial4. O melhor
tratamento nesta condição não está determinado, podendo ser usado doses
mais altas de Fluconazol (800 a 2000mg/dia)6, 72.
A TARV deve ser instituída em todos os pacientes com criptococose e
infecção pelo HIV. Entretanto não há melhor definição do momento, em virtude
da possibilidade da toxicidade pelo uso de várias drogas, além da ocorrência
da síndrome inflamatória de reconstituição imune72.

2.7. A Epidemiologia do HIV/AIDS versus a neurocriptococose

A síndrome da imunodeficiência humana adquirida (AIDS/SIDA) foi
reconhecida como nova entidade clínica, oficialmente, em junho de 1981 nos
Estados Unidos. Em 1984, demonstrou-se que esta patologia estava associada
a uma infecção por retrovírus, linfotrópico para células T CD4+, denominado de
vírus da imunodeficiência humana (HIV)86-88.
34

Após o surgimento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
(HIV) nos Estados Unidos, esta doença tornou-se um problema de saúde
mundial, sendo notificados, até o ano de 2010, 34 milhões de pessoas
portadoras do HIV no mundo11. Apesar do quadro descrito, ainda foram
diagnosticados 2,7 milhões de novas infecções no mundo89. A prevalência da
infecção pelo HIV, na América Latina, segundo o último relatório da
UNAIDS/ONUSIDA é de 0,4% em adultos, mas no Brasil essa taxa é de
0,6%.89
No Brasil, de 1980 a 2010, foram notificados 592.914 casos de infecção
pelo vírus. No ano de 2009, a taxa de incidência de AIDS no Brasil foi de 20,1
casos por 100.000 habitantes. Até 2007, a Região Sudeste contribuía de forma
mais expressiva para os valores elevados das taxas de incidência no país;
porém, a Região Sul tem contribuído de forma mais significativa para esse
valor a partir de 2007 (figura 9). A estabilização da taxa de AIDS no Brasil está
diretamente relacionada com a diminuição dos casos na Região Sudeste89.
O número crescente de casos de infecção pelo HIV reflete a elevada
incidência de infecção pelo vírus, mas também o efeito benéfico das novas
TARVs que permitem o prolongamento da vida destes doentes. Estima-se que,
em todo o mundo, aproximadamente 2 milhões de pessoas morram por
doenças relacionadas a AIDS, anualmente. Com a AIDS, os casos de
criptococose começaram a ser registrados com maior frequência, em cerca de
um terço dos pacientes34.

Figura 9: Taxa de incidência (por 100.000 hab.) dos casos de AIDS segundo região de
residência e ano de diagnóstico. Brasil, 1997-2009.
Fonte: Boletim Epidemiológico 201089
35

Ao entrar no organismo humano, esse vírus pode ficar silencioso e incubado
por muitos anos. Esta fase denomina-se assintomática e relaciona-se ao
quadro em que uma pessoa infectada não apresenta nenhum sintoma ou sinal
da doença. O período entre a infecção pelo HIV e a manifestação dos primeiros
sintomas da AIDS irá depender, principalmente, do estado de saúde da
pessoa. O HIV age no interior das células do sistema imunológico e, ao entrar
na célula, o HIV passa a fazer parte de seu código genético.As células do
sistema imunológico mais atingidas pelo vírus são os linfócitos TCD4+, usados
pelo HIV para fazer cópias de si mesmo90.
Durante a fase aguda da infecção, a maioria das células T CD4+ do trato
gastrointestinal são perdidas, como resultado da intervenção direta do vírus.
Esta perda mantém-se durante todo o curso da infecção representando, assim,
um violento "ataque" ao sistema imunitário. Contudo, a contagem das células
TCD4+ do sangue periférico não apresenta um declínio tão acentuado. A
enteropatia, que pode ocorrer desde a fase aguda até a fase mais avançada da
infecção, envolve sintomas como diarréia, aumento da inflamação no trato
gastrointestinal, aumento da permeabilidade intestinal e má absorção90. O que
leva o indivíduo a um quadro debilitante, consumptivo progressivo com perda
ponderal, anemia, desidratação e conseqüente desnutrição severa,
favorecendo às diversas infecções oportunistas como exemplo a
neurocriptococose.
O diagnóstico da infecção pode passar despercebido, uma vez que a
infecção possui caráter clínico não específico, ou mesmo ausência de
sintomas92, portanto são necessários exames de identificação de antígenos
específicos para o diagnóstico. A duração do quadro clínico pode variar
bastante de uma a dez semanas. No início a infecção se assemelha a
mononucleose infecciosa, evoluindo para uma viremia plasmática elevada e
queda transitória de TCD4+90.
Para estimar o prognóstico e avaliar a indicação de início de terapia
antiretroviral monitora-se a evolução da contagem de linfócitos T CD4+ e a
quantificação plasmática da carga viral do HIV. A contagem de linfócitos
TCD4+ é utilizada internacionalmente como padrão para monitoramento do
36

estado imunológico dos indivíduos93-94. O fluxograma do diagnóstico utilizado
no Brasil encontra-se na figura 10.

Figura 10: Critério para diagnóstico de infecção pelo HIV, segundo CDC adaptado
Fonte: BRASIL (2008)93

Deve-se ressaltar que apenas a contagem de linfócitos TCD4+ não é o
suficiente para o diagnóstico, é necessário ainda confirmação com dados
clínicos característicos da doença, já que outras condições causadas por
diversos agentes podem levar a um quadro semelhante93. A quantificação da
carga viral serve como um marcador de risco futuro da diminuição dos linfócitos
TCD4+. Assim, quanto mais alta a carga viral mais rápida será a queda dos
níveis de linfócitos TCD4+93. Os indivíduos com baixo nível de linfócitos TCD4+
passam a apresentar uma alta predisposição à infecção pelo Cryptococcus
spp. Atualmente, a neurocriptococose acomete em torno de 5% dos indivíduos
soropositivos6.
A neurocriptococose está entre as doenças definidoras da AIDS. Em
aproximadamente 45% dos casos, a micose foi relatada como a primeira
doença que define a síndrome7-9. Em se considerando os inúmeros casos de
neurocriptococose ocorridos sem notificação, podemos imaginar que o número
de pacientes acometidos com esta doença pode ser subestimado. Desta forma,
os estudos de levantamento dos casos de meningite fúngica são de grande
valor, pois ajudam a avaliar as manifestações clínicas e a evolução da doença,
assim como considerar a necessidade do diagnóstico diferencial,
principalmente em pacientes HIV/AIDS.

3. JUSTIFICATIVA

Nas últimas décadas, houve um considerável aumento das infecções
fúngicas, principalmente por fungos oportunistas, como o Cryptococcus sp,
devido ao crescente número de pacientes imunocomprometidos. Este aumento
gerou a necessidade de buscar novos métodos diagnósticos rápidos e
específicos para estas infecções, a fim de prover ao paciente
imunocomprometido uma terapia eficiente e precoce para estasinfecções,
evitando assim o alto índice de mortalidade.
O Hospital Eduardo de Menezes é o Centro de Referência para doenças
infecto- contagiosas no Estado de Minas Gerais e atende a um grande número
de pacientes com HIV com doenças oportunistas, contando atualmente com
100 leitos.
Hoje, com o crescente número de pacientes HIV/AIDS e com o advento
da TARV, que vem aumentando a sobrevida destes doentes, mesmo que
sejam imunossuprimidos, tem-se observado um aumento também no número
de pacientes acometidos por infecções oportunistas, como neurotoxoplasmose,
neurossífilis, neurotuberculose, encefalite herpética e, principalmente por
infecções fúngicas como a neurocriptococose.
Em muitos casos de neurocriptococose, o diagnóstico é dificultado pelos
exames sorológicos, uma vez que a maior parte dos pacientes são
imunocomprometidos. Além disso, a cultura do fungo pode ser comprometida
pela má qualidade na coleta do material biológico.
Os sinais e sintomas destas doenças neuroinfecciosas oportunistas são
muito semelhantes o que dificulta e atrasa o início do tratamento adequado, e,
muitas vezes devido à gravidade do paciente já se institui de imediato o
tratamento de prova para mais de uma doença enquanto se espera os
resultados dos exames.
Outro fato relevante é no que tange às recidivas e repetidas internações
destes pacientes, o que ocorre com muita frequência neste hospital. O tempo
de tratamento com Anfotericina B e o controle de cura são pontos importantes
e precisam ser mais bem estudados. Portanto, realizar uma pesquisa em torno
38

da ocorrência de neurocriptococose neste hospital pode levar ao conhecimento
da real situação desta doença dentro do Estado de Minas Gerais e seus dados
epidemiológicos.
Esta investigação se faz necessária por compreender que o
comprometimento da imunidade celular é considerado o principal fator
predisponente para a infecção pelo Cryptococcus spp, tendo em vista o
crescimento do número de casos de pacientes com HIV/AIDS, no cenário atual
e com isso o surgimento de infecções oportunistas, desencadeando o
agravamento destes casos, podendo levar ao óbito. Neste contexto, é
importante ressaltar também, o surgimento desta infecção em pacientes
imunocompetentes, mesmo que em menor grau de ocorrência.
Diante desses dados, a presente dissertação visa realizar um
levantamento em torno dos casos de neurocriptococose ocorridos no Hospital
Eduardo de Menezes, avaliando assim a relação entre a neurocriptococose e a
infecção pelo HIV e a AIDS. Com isso, será possível destacar o impacto da
meningite criptocóccica no contexto atual da saúde, tendo em vista a alta
mortalidade da doença e as sequelas importantes e muitas das vezes
irreversíveis.

4. OBJETIVOS

4.1. Objetivo Geral

Realizar levantamento e análise dos casos de pacientes internados no
Hospital Eduardo de Menezes, apresentando a neurocriptococose, no período
compreendido entre abril de 2007 a maio de 2012.

4.2. Objetivos Específicos

- Analisar as características sócio-demográficas-econômicas, clínicas e
laboratoriais dos pacientes acometidos com neurocriptococose, admitidos no
Hospital Eduardo de Menezes;

- Avaliar a prevalência e recidivas dos casos de neurocriptococose;

- Analisar a relação da neurocriptococose com a infecção HIV/AIDS.

5. METODOLOGIA

Para o desenvolvimento metodológico da investigação, optamos por
realizar uma pesquisa quantitativa, descritiva e retrospectiva de cunho
bibliográfico. Trata-se de um estudo epidemiológico, descritivo e analítico
envolvendo pacientes imunodeprimidos e imunocompetentes. A pesquisa
epidemiológica é baseada na coleta sistemática de informações sobre eventos
ligados à saúde em uma população definida e na quantificação desses
eventos.

5.1. Coleta de dados dos pacientes com neurocriptococose atendidos
no Hospital Eduardo de Menezes

Este projeto de pesquisa foi aprovado pelo Conselho de Ética e
Pesquisa do Hospital Eduardo de Menezes e da Santa Casa de Belo Horizonte
em 2011, sob o protocolo 082/2010.
Para o início desta pesquisa foi realizado um contato prévio com o
responsável do NEP do Hospital Eduardo de Menezes (HEM) e com a chefia
do Serviço de Arquivo Médico e Estatística (SAME) e mediante autorização foi
feita a solicitação de prontuários para a realização da pesquisa.
Foram coletados 109 prontuários no SAME do Hospital Eduardo de
Menezes. Os dados dos pacientes foram coletados de acordo com o protocolo
de pesquisa elaborado pela equipe (Apêndice I). Em seguida, as informações
foram armazenadas em um Banco de dados, Excel – Windows e
posteriormente analisados através de programa estatístico (Apêndice II).
Os testes considerados como diagnóstico de neurocriptococose foram o
exame à fresco do liquor, corado pela tinta da China (ou tinta Nanquim); cultivo
em meio de cultura artificial; presença do antígeno de polissacarídeo capsular
para C. neoformans através da técnica de aglutinação em látex. Todos os
dados foram obtidos através do livro de registros dos exames do líquor
cefalorraquidiano, sendo que um ou mais desses exames positivos bastava
para se selecionar o paciente.

Critério de inclusão: Todos os pacientes apresentando neurocriptococose
portadores ou não de HIV positivo, a partir do diagnóstico confirmado através
do exame liquórico dentro do período pré-determinado.

Critério de exclusão: Todos os pacientes que não tinham diagnóstico de
neurocriptococose.

De posse dos nomes dos pacientes com diagnóstico de
neurocriptococose, coletados do livro de registro de exames de líquor do
laboratório do HEM, procedeu-se uma leitura exploratória dos prontuários e
posteriormente, realizada o levantamento, catalogação e investigação dos
mesmos para a coleta de dados e buscar respostas para as questões
propostas na pesquisa.

5.2. Análise das características sócio-demográficas-econômicas,
clínicas e laboratoriais dos pacientes acometidos com esta micose no
Hospital Eduardo de Menezes

Inicialmente as variáveis foram recodificadas conforme a necessidade
para análise. Procedeu-se a análise descritiva das variáveis qualitativas
utilizadas neste estudo classificando-as em nominais ou categóricas. A partir
da recodificação, foi utilizada estatística descritiva como medidas de tendência
central (frequência simples, média, mediana, máximo e mínimo) e medidas de
dispersão (desvio-padrão).
Para os demais cruzamentos e na comparação dos fatores categóricos
foram utilizados o teste Qui-quadrado de Pearson ou teste Exato de Fisher.
Para os fatores contínuos foi utilizado o teste não-paramétrico de Mann-
Whitney. Para todos os testes estatísticos, considerou-se o nível de
significância de 5%, ou seja, os dados foram significativos para p ≤ 0,05.

5.3. Pesquisa Bibliográfica

Para o levantamento bibliográfico foram consultadas as bases de dados
Bireme, MedLine, LiLACS, PubMed, Scielo e o Protocolo de criptococose de
2008 do Ministério da Saúde.Outras fontes também pesquisadas foram artigos
publicados nos últimos anos em português, espanhol e inglês, disponíveis em
diversos sites da internet.Também foram selecionados artigos periódicos,
teses, dissertações, anais e outros materiais relevantes para o estudo.
Para as citações e referências foram seguidas as normas de citações
em documentos (NBR10520)95 e referências (NBR6023)96, preconizadas pela
Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT), utilizando-se o sistema de
citação autor-data. As referênciasforam dispostas no final do texto na ordem
em que aparecem no texto.

6. RESULTADOS

6.1. Caracterização da amostra

Dentre os 109 prontuários analisados, 103 eram de pacientes que
apresentaram diagnóstico confirmado para a HIV/AIDS (93,5 %) e somente 6
de pacientes que não apresentaram confirmação para a HIV/AIDS (6,5 %). A
saber: o primeiro paciente usou corticoidoterapia por doze anos e tinha história
prévia de histoplasmose; o segundo paciente era índio; o terceiro paciente era
etilista crônico; o quarto paciente era criador de galinhas; o quinto paciente era
portador de colagenose, (lupus eritematoso sistêmico) e o sexto paciente era
diabético. Estes 6 pacientes não foram considerados nas análises estatísticas a
seguir.
Na tabela 2 encontram-se os dados referentes às características
sóciodemográficas e econômicas dos 103 pacientes que apresentaram
neurocriptococose, portadores de HIV/AIDS. A maior frequência observada é
do sexo masculino (80%). Quanto à cor observa-se que a maior frequência
observada é de indivíduos pardos (50%). A idade média é de 39 anos com
desvio padrão de 10,6. Observa-se que 57% dos indivíduos são constituídos de
mão de obra não qualificada. A maior freqüência observada foi de pacientes
oriundos de Belo Horizonte (65%) seguido da região metropolitana com 19% e
do interior com 16%. Em relação ao consumo de substâncias ilícitas podemos
observar que 53% dos pacientes eram ex-usuários e 26% consumidores
regulares. Não constam dados especificando o tipo de substancia ilícito
utilizado pelos pacientes. Dentre o total de indivíduos analisados 35% faziam
uso de bebidas alcoólicas e 23% eram tabagistas.

Tabela 2. Distribuição de freqüências e médias das características sócio-
demográficas e econômicas dos 103 pacientes do Hospital Eduardo de
Menezes, com diagnóstico da neurocriptococose confirmado, portadores de
HIV/AIDS, no período de 2007 a 2012.

Variáveis %/X±dp (n)
Estado Civil União estável 70 (7)

Solteiro 30 (3)
Gênero Feminino 20 (20)

Masculino 80 (80)
Cor da pele leucodermo 30 (21)

melanodermo 20 (14)

feodermo 50 (33)
Idade (em anos)

39±10,6 (101)
Escolaridade Analfabeto 16 (6)

Ensino Fundamental 61 (22)

Ensino Médio 16 (6)

Superior 7 (2)
Profissão Desempregado 14 (10)

Aposentado 6 (4)

Mão de obra não
qualificada 57 (40)

Trabalho técnico 8 (6)

Curso superior 11 (8)

Autônomo/estudante 4 (2)
Procedência do BH 65 (63)
paciente RMBH 19 (18)

Interior 16 (15)
Consumo de Álcool Sim 52 (35)

Não 48 (33)
Consumo de substância
Ilícita Sim 25 (26)

Não 22 (23)

Ex Usuário 53 (53)
Consumo de tabaco Sim 43 (23)

Não 39 (21)

Ex tabagista 18 (10)
Legenda: RMBH – Região metropolitana de Belo Horizonte
45

De acordo com a Tabela 3, onde são descritos os testes realizados para
diagnóstico da neurocriptococose, pode-se observar que a coloração pela tinta
nanquim foi realizada em 96 pacientes dentre os 103 analisados (93%).
Quanto à prova do látex foi realizado em apenas 33 pacientes (32%).
Entretanto, a prova do látex apresentou-se positiva em 30 destes 32 pacientes
(91%).
Conforme análise dos prontuários foi possível observar que houve
confirmação do crescimento do fungo em meio de cultura artificial em apenas
48 pacientes (46,6%). Para os 55 pacientes restantes (53,4%) não há dados
sobre a cultura do fungo em meio artificial. Desta forma, não foi possível
realizar análise dos dados de cultura.

Tabela 3. Descrição dos testes diagnósticos utilizados para os 103 pacientes
do Hospital Eduardo de Menezes, com diagnóstico da neurocriptococose
confirmado, portadores de HIV/AIDS,no período de 2007 a 2012.

Variáveis %(n)
Tinta da china Positivo 96 (99)

Negativo 4 (4)
Látex criptococos Realizado 32 (33)

Não realizado 68 (70)
Látex criptococos Positivo 91 (30)

Negativo 9 (3)

A Tabela 4 apresenta as características clínicas dos pacientes com
neurocriptococose, portadores de HIV/AIDS. De acordo com os dados
apresentados pode-se observar que 31% dos pacientes apresentaram
recidivas, dentre os quais 17% apresentaram apenas uma recidiva.
Dentre os 103 pacientes, 44 foram a óbito (47,4).

A média do tempo de infecção pelo vírus HIV foi de 25 meses e a média dos
níveis de CD4+ foi de 117,6 células/mm3e carga viral de 152.305células/mm3
para todos os pacientes.

Dentre os prontuários analisados foi possível observar que apenas 8 pacientes
apresentaram criptococose disseminada, portanto, este dado não consta na
Tabela 4.

Tabela 4. Descrição das características clínicas dos 103 pacientes do Hospital
Eduardo de Menezes, com diagnóstico da neurocriptococose confirmado,
portadores de HIV/AIDS, no período de 2007 a 2012.

Variáveis %(n)
Uso de
corticosteróides Sim 3 (3)

Não 97 (98)
Recidivas Nenhuma 69 (71)

1 17 (17)

2 7 (7)

3 5 (5)

5 2 (2)
Carga Viral (CV)

152.305,5±221.253 (23)
CD4+

117,6±139,7 (56)
Tempo de Infecção
HIV (em meses)

25,2±48,7 (89)
Leucócitos (unidade)

43±73,1 (98)
Proteínas

111,7±92,8 (96)
Hiperproteinorraquia Sim 80 (83)
Glicose

40,2 ± 30,3 (102)
Hipoglicorraquia Sim 90 (93)
Tratamento Anfotericina B 8 (8)

Fluconazol 2 (2)

Ambos 90 (93)
Óbito Sim 47,4 (44)

Unidades consideradas: Cv (carga viral) – log (Cels/mm3); Glicose e proteína – mg/dL
Foram calculadas as médias e desvio padrão de todos os dados.

A Tabela 5 descreve as co-morbidades apresentadas pelos 103 pacientes com
neurocriptococose/HIV+ analisados. A desnutrição foi apresentada por 41
pacientes (39%), seguida da candidíase esofageana, que acometeu 34
pacientes (33%).

Nos prontuários analisados, não houve descrição específica das doenças
neurológicas, sendo desta forma, consideradas em uma única entidade clínica,
que acometeu 10 pacientes (10%).

Tabela 5. Descrição das co-morbidades apresentadas pelos 103 pacientes do
Hospital Eduardo de Menezes, com diagnóstico da neurocriptococose
confirmado, portadores de HIV/AIDS, no período de 2007 a 2012.

Variáveis %(n)
Comorbidades

Hipertensão Arterial Sistêmica 16 (17)

Doença Psiquiatrica 7 (7)

Doença Neurológica 10 (10)

Candidíase Esofageana 33 (34)

Neurotoxoplasmose 23 (24)

Desnutrição 39 (41)

A Tabela 6 representa a descrição dos sintomas apresentados pelos 103
pacientes analisados. Os sintomas foram relacionados na Tabela de acordo a
predominância dentre os pacientes, em ordem decrescente.

Pode-se observar que cefaléia ocorreu em 97 pacientes (94%), seguida de
febre (69%) e náuseas (58%).

Tabela 6. Descrição dos sintomas apresentados pelos 103 pacientes do
Hospital Eduardo de Menezes, com diagnóstico da neurocriptococose
confirmado, portadores de HIV/AIDS, no período de 2007 a 2012.

Variáveis %(n)
Sintomas

Cefaléia 94 (97)

Febre 69 (72)

Náuseas 58 (61)

Confusão Mental 40 (42)

Rigidez de nuca 37 (39)

Convulsão 33 (35)

Alteração visual 26 (27)

Prostração 25 (26)

Diarréia 24 (25)Déficit motor focal 22 (23)

Dispnéia 19 (20)

Alteração da consciência 19 (20)

Alteração Auditiva 14 (15)

Agitação motora 12 (13)

Alteração do comportamento 05 (05)

A Tabela 7 representa a análise das frequências do uso da Terapia
antirretroviral (TARV), entre os 103 pacientes analisados. Apenas 53 pacientes
(53%) fizeram uso da TARV, dentre os quais 32 (60%) dos pacientes faziam
50

uso da TARV há menos de 3 meses do diagnóstico da neurocriptococose e
apenas 21 pacientes (40%), faziam uso da TARV há mais de 3 meses antes do
diagnóstico da neurocriptococose.

Tabela 7. Análise das freqüências do uso de TARV entre os 103 pacientes do
Hospital Eduardo de Menezes, com diagnóstico da neurocriptococose
confirmado, portadores de HIV/AIDS, no período de 2007 a 2012.

TARV

% (n)
Uso Sim 52 (53)

Não 48 (49)
Tempo de uso após < 3 meses 60 (32)
o diagnóstico da NC > 3 meses 40 (21)

A Tabela 8 descreve a dosagem das células CD4+ e do tempo de terapia
antirretroviral (TARV), entre os 103 pacientes analisados. Dentre os 53
pacientes que fizeram uso da TARV, a média de contagem de linfócitos CD4+
foi de 131,5 células/mm3. Em comparação aos pacientes que não fizeram uso
da TARV não houve diferença significativa da contagem de linfócitos CD4+. Da
51

mesma forma, o tempo de uso da TARV também não apresentou diferenças
significativas na contagem de linfócitos CD4+.

Tabela 8. Análise das médias de CD4+ e da terapia antirretroviral (TARV),
entre os 103 pacientes do Hospital Eduardo de Menezes, com diagnóstico da
neurocriptococose confirmado, portadores de HIV/AIDS,no período de 2007 a
2012.

CD4+

X ± dp (n) p
Uso de TARV Sim 131,5 ± 151,6 (53) 0,3*

Não 90 ± 123,2 (49)

Tempo de
TARV < 3 meses 120 ± 155 (27) 0,8*

> 3 meses 130 ± 149 (16)

* Teste Mann Whitney
Unidades consideradas: Cv – log (Cels/mm3);
Foram calculadas as médias e desvio padrão de todos os dados.

A Tabela 9 apresenta a descrição das médias das doses dos antifúngicos
fluconazol e anfotericina-B, administradas nos 103 pacientes analisados.

Tabela 9. Descrição das médias das doses acumulada de anfotericina-B e de
fluconazol, dos 103 pacientes do Hospital Eduardo de Menezes, com
diagnóstico da neurocriptococose confirmado, portadores de HIV/AIDS, no
período de 2007 a 2012.

Variáveis X(g)±dp (n) p
Dose acumulada de anfotericina-B 1,2 ± 0,8(94)
Dose de fluconazol 14,5 ± 10,6 (79)

Unidades consideradas: doses dos medicamentos– g/dL
Foram calculadas as médias e desvio padrão de todos os dados.

A Tabela 10 representa as médias das doses acumuladas de anfotericina-B e
dos efeitos adversos apresentados dos 103 pacientes analisados.

Dentre os pacientes que apresentaram DHE a média das doses acumuladas foi
de 0,9 mg/dL e entre os pacientes que apresentaram IRA a média das doses
acumuladas de anfotericina-B foi de 0,8 mg/dL.

Tabela 10. Descrição das médias das doses acumuladas de anfotericina-B e
dos efeitos adversos apresentados pelos 103 pacientes do Hospital Eduardo de
Menezes, com diagnóstico da neurocriptococose confirmado, portadores de
HIV/AIDS,no período de 2007 a 2012.

Dose acumulada de anfotericina-B
Variáveis X ± dp (n)
DHE 0,9 ± 0,7 (20)
IRA 0,8 ± 0,6 (23)

Unidades consideradas: doses anfotericina B – g/dL
Foram calculadas as médias e desvio padrão de todos os dados.
DHE – distúrbio hidroeletrolítico
IRA – insuficiência renal aguda

A Tabela 11 representa a descrição das principais variáveis estudadas entre os
pacientes que foram a óbito e os que sobreviveram à infecção no Hospital,
dentre os 103 pacientes analisados.

A Tabela 12 representa a descrição das principais variáveis estudadas entre os
pacientes que apresentaram recidivas, dentre os 103 pacientes analisados.

Tabela 11. Descrição das principais variáveis estudadas entre os pacientes que foram a óbito e
os que sobreviveram à infecção, dentre os 103 pacientes com diagnóstico da
neurocriptococose confirmado, portadores de HIV/AIDS, no período de 2007 a 2012.

Óbito

Sim Não
Variáveis %/X (n) %/X (n) p
gênero Feminino 19 (8)

46 (12)

0,80

Masculino 81 (34)

54 (45)

Idade (anos)

42,3 ± 11,3 (43)

37,3 ± 9,6 (58)

0,01
Recidivas

0,7 ± 1,2 (58)

0,3 ± 0,7 (44)

0,04
CD4+ (cels/mm3)

151,2 ± 163,5 (40)

64,9 ± 65,8 (19)

0,05
Consumo de álcool Sim 50 (16)

52,8 (19)

0,80

Não 50 (16)

47,2 (17)

Consumo de drogas
ilícitas Sim 47,8 (11)

57,7 (15)

0,50

Não 52,2 (12)

42,3 (11)

Consumo de tabaco Sim 36 (9)

48,3 (14)

0,50

Não 40 (10)

37,9 (11)

Ex/tabagista 24 (6)

13,8 (4)

Tempo de infecção
pelo HIV (meses)

18,8 ± 36,6 (39)

30,4 ± 56,2 (50)

0,40
Uso de TARV (meses) Sim 61,5 (24)

55,8 (29)

0,60

Não 38,5 (15)

44,2 (23)

Uso de TARV 3 meses Sim 43,6 (17)

32,7 (16)

0,30

Não 56,4 (22)

67,3 (33)

Leucócitos (cels/mm3)

36,7 ± 63,59 (44)

48,1 ± 80,3 (54)

0,40
Proteínas (mg/mm3)

119,5 ± 92,3 (43)

108,9 ± 96,4 (54)

0,50
Anfotericina B (mg/kg)

0,6 ± 0,3 (55)

0,7 ± 0,7 (42)

0,80
Fluconazol (mg/kg)

18,0 ± 3,14 (54) (g)

9,4 ± 13,3 (35) (g)

0,02

Unidades consideradas: Cv – log (Cels/mm3); Doses dos antifungicos – g/dL
Foram calculadas as médias e desvio padrão de todos os dados.
56

Tabela 12. Descrição das principais variáveis estudadas entre os pacientes que apresentaram
recidivas, dentre os 103 pacientes com diagnóstico da neurocriptococose confirmado,
portadores de HIV/AIDS, no período de 2007 a 2012.

Recidivas

Sim Não
Variáveis %/X (n) %/X (n) p
Sexo Feminino 17 (4)

26 (9)

0,2

Masculino 83 (20)

74 (26)

Idade

36 ± 6 (24)

38 ± 11 (35)

0,4
CD4

144 ± 140 (17)

150,6 ± 181,8 (24)