FISIOPATOLOGIA DA INFECÇÃO POR HIV

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FISIOPATOLOGIA DA INFECÇÃO POR HIV 
 
• A AIDS é uma doença causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), que se 
caracteriza por profunda imunossupressão que leva a infecções oportunistas, neoplasias 
secundárias e manifestações neurológicas. 
EPIDEMIOLOGIA 
 
• Estudos epidemiológicos nos Estados Unidos identificaram cinco grupos de adultos com 
risco elevado de desenvolver AIDS. 
• Homens homossexuais ou bissexuais constituem o maior grupo, sendo responsáveis por mais 
de 50% dos casos relatados. 
• Usuários de drogas intravenosas são o segundo maior grupo. 
• Hemofílicos, especialmente aqueles que receberam grandes quantidades de concentrados de 
fator VIII ou fator IX 
• Receptores de sangue e componentes do sangue que não sejam hemofílicos, mas que 
receberam transfusões de sangue total ou componentes (p. ex., plaquetas, plasma) infectados 
pelo HIV. (Órgãos obtidos de doadores infectados pelo HIV também podem transmitir o vírus.) 
• Contactantes heterossexuais de membros de outros grupos de alto risco (principalmente 
usuários de drogas intravenosas) 
• Infecção pelo HIV em recém-nascidos. 
• Em aproximadamente 5% dos casos, não podem ser determinados os fatores de risco. 
• As três principais vias de transmissão são contato sexual, inoculação parenteral e 
passagem do vírus de mães infectadas para seus recém-nascidos 
• A transmissão sexual é o modo predominante. O vírus é carregado no sêmen e entra no corpo 
do receptor através de abrasões na mucosa retal ou oral ou por contato direto com as células de 
revestimento das mucosas. 
A transmissão do vírus ocorre de duas formas: 
(1) inoculação direta nos vasos sanguíneos que foram violados pelo trauma e 
(2) infecção das células dendríticas ou células CD4+ no interior da mucosa. 
Além da transmissão de homem para homens e de homem para mulher, há evidências apoiando 
a transmissão de mulher para homem. 
A transmissão sexual do HIV é elevada por doenças sexualmente transmissíveis coexistentes, 
especialmente as associadas à ulceração genital. (sífilis, cancroide e herpes) 
 
Outras doenças sexualmente transmissíveis, incluindo gonorreia e clamídia, também são 
cofatores para a transmissão do HIV, talvez porque nesses estados inflamatórios genitais há 
maior concentração do vírus e de células contendo vírus nos fluidos genitais em decorrência do 
aumento do número de células inflamatórias no sêmen. 
• A transmissão parenteral do HIV ocorre em três grupos de indivíduos: consumidores de 
drogas intravenosas, hemofílicos que receberam concentrados de fator VIII e IX, e 
receptores aleatórios de transfusão de sangue. 
A transmissão ocorre pelo compartilhamento de agulhas, seringas e outros objetos 
contaminados com sangue contendo HIV. 
Persiste um risco extremamente pequeno de adquirir AIDS por transfusão de sangue 
soronegativo, porque um indivíduo recém-infectado pode ser negativo para os anticorpos. 
• A transmissão da mãe para a criança é a principal causa de AIDS pediátrica. 
As mães infectadas podem transmitir a infecção ao seu filho por três vias: 
(1) intraútero por propagação transplacentária, 
(2) durante o parto através de um canal de parto infectado e 
(3) depois do nascimento, por ingestão de leite materno. 
O risco de transmissão mais alto se associa à alta carga viral materna, às baixas 
contagens de células T CD4+ e à corioamnionite. 
ETIOLOGIA: AS PROPRIEDADES DO HIV 
 
• O HIV é um retrovírus não transformador que pertence à família dos lentivírus. 
• Duas formas geneticamente diferentes, porém relacionadas de HIV, chamadas HIV-1 
e o HIV-2, foram isoladas de pacientes com AIDS. 
• O HIV-1 é o tipo mais comumente associado à AIDS, enquanto o HIV-2 causa uma 
doença semelhante. 
o Testes específicos para o HIV-2 estão disponíveis, e o sangue colhido para 
transfusão é triado, de rotina, para soropositividade para HIV-1 e HIV-2. 
 
 
 
 
 
 
PATOGENIA DA INFECÇÃO PELO HIV E DA AIDS 
 
• Os dois maiores alvos da infecção por HIV são o sistema imunológico e o sistema nervoso 
central. 
• A imunodeficiência profunda, afetando primariamente a imunidade mediada por células, 
caracteriza a AIDS. 
o Isso resulta principalmente da infecção e subsequente perda de células T CD4+, e 
tbm prejuízo na função das células T auxiliares sobreviventes. 
• O HIV entra no corpo através das mucosas e do sangue e infecta primeiro as células T, 
como as células dendríticas e os macrófagos. 
o A infecção se estabelece nos tecidos linfoides, onde o vírus pode permanecer latente 
por longos períodos. 
o A replicação viral ativa associa-se a maior infecção das células e progressão para a 
AIDS. 
CICLO DE VIDA DO HIV 
• O ciclo de vida do HIV consiste na infecção das células, integração do provírus ao genoma 
das células do hospedeiro, ativação da replicação viral e produção e liberação dos vírus 
infecctivos 
 
 
INFECÇÃO DAS CÉLULAS PELO HIV 
 
• O HIV infecta as células usando a molécula CD4 como receptor e vários receptores 
de quimiocinas como correceptores. 
o A necessidade de ligação ao CD4 explica o tropismo seletivo do vírus por 
células T CD4+ e monócitos/macrófagos e células dendríticas. 
▪ Mas, a ligação ao CD4 não é suficiente para a infecção. 
▪ Agp120 do HIV também precisa ligar-se a outras moléculas da superfície 
celular (correceptores) para a entrada na célula. 
 Os receptores de quimiocinas, particularmente o CCR5 e o CXCR4, 
apresentam essa função. 
 Os vírus do HIV isolados são distinguidos pelo seu uso desses 
receptores: as cepas R5 usam CCR5, as cepas X4 usam CXCR4 e 
algumas cepas (R5X4) têm duplo tropismo. 
 As cepas R5 preferencialmente infectam células da linhagem do 
monócito/macrófago, sendo chamadas de M-trópicas, enquanto as 
cepas X4 são T-trópicas, preferencialmente infectando as células T. 
• Sobre a ligação entre as glicoproteínas do HIV e seus receptores na superfície 
celular 
o O envelope do HIV contém duas glicoproteínas, a gp120 da superfície, que se 
fixa de modo não covalente a uma proteína transmembrana, gp41. 
o O passo inicial na infecção é a ligação da glicoproteína do envelope gp120 às 
moléculas de CD4, o que resulta em uma mudança conformacional que leva à 
formação de um novo local de reconhecimento na gp120 para os correceptores 
CCR5 ou CXCR4. 
o A ligação aos correceptores induz mudanças de conformação na gp41 que 
resultam na exposição de uma região hidrofóbica, chamada peptídio de fusão, 
na extremidade da gp41. 
▪ Esse peptídio insere-se na membrana celular e nas células-alvo (p. ex., 
células T ou macrófagos), resultando na fusão do vírus com a célula do 
hospedeiro. 
o Após a fusão, o centro do vírus contendo o genoma do HIV entra no citosplama 
da célula. 
▪ A necessidade da ligação do HIV aos correceptores tem importantes 
implicações para a patogenia da AIDS. 
o As quimiocinas impedem a infecção das células em cultura pelo HIV pela 
ocupação de seus receptores, portanto o nível de quimiocinas nos tecidos 
pode influenciar a eficiência da infecção viral in vivo. De igual modo, 
polimorfismos no gene que codifica o CCR5 se associam a suscetibilidade 
diferente à infecção pelo HIV. 
 
REPLICAÇÃO VIRAL 
 
• Uma vez internalizado, o RNAgenômico do vírus sofre transcrição reversa, levando à 
síntese do DNA complementar de dupla fita (cDNA; DNAproviral) 
o Nas células T em repouso, o DNA complementar (cDNA) do HIV pode 
continuar no citoplasma em uma forma epissomal linear. 
o Nas células T que estão se dividindo, o DNA complementar (cDNA) torna-se 
circular, entra no núcleo e é então integrado ao genoma do hospedeiro. 
▪ Depois dessa integração, o provírus pode ficar em silêncio por meses ou 
anos, uma forma de infecção latente. 
▪ Alternativamente, o DNA proviral pode ser transcrito com a formação de 
partículas virais completas que brotam da membrana celular. 
 Tal infecção produtiva, quandoassociada a extenso brotamento 
viral, leva à morte das células infectadas. 
• O HIV infecta células T de memória e ativadas, mas não é eficiente em infectar 
produtivamente as células T naive (não ativadas). 
o As células T naive contêm a forma ativa de uma enzima que introduz mutações 
no genoma do HIV. 
o Essa enzima APOBEC3G (para polipeptídio tipo 3G, enzima catalítica, 
apolipoproteína B que modifica mRNA) é uma desaminase citidina que introduz 
mutações citosina-uracil no DNA viral que é produzido pela transcrição reversa. 
▪ Essas mutações inibem a replicação adicional do DNA por mecanismos 
que não estão inteiramente definidos. 
o A ativação das células T converte a APOBEC3G celular em um complexo 
inativo com alta massa molecular, o que explica porque o vírus pode replicar 
em células T (p. ex., de memória) e linhagens de células T previamente 
ativadas. 
o O HIV também evoluiu para neutralizar esse mecanismo de defesa celular; a 
proteína viral Vif liga-se a APOBEC3G e promove sua degradação por 
proteases celulares. 
• A finalização do ciclo de vida viral em células infectadas de forma latente ocorre 
somente depois da ativação celular e, no caso da maioria das células T CD4+, a 
ativação viral resulta em lise celular. 
o A ativação das células T por antígenos ou citocinas regula para cima vários 
fatores de transcrição, incluindo NF-κB, que estimulam a transcrição dos genes 
que codificam citocinas como a IL-2 e seu receptor. 
o Nas células T em repouso, o NF-κB é mantido inativo no citoplasma em um 
complexo com a proteína IκB (inibidora de κB). 
o A estimulação das células por antígenos ou citocinas ativa cinases 
citoplasmáticas que fosforilam a IκB e tornam-a alvo da degradação 
enzimática, liberando assim NF-κB e permitindo que ele se transloque para o 
núcleo. 
o No núcleo, o NF-κB liga-se a sequências no interior de regiões promotoras de 
vários genes, incluindo as de citocinas que são expressas nas células T 
ativadas. 
o As sequências de repetição terminais longas que ficam ao lado do genoma do 
HIV também contêm locais de ligação do NF-κB que podem ser estimulados 
pelos mesmos fatores de transcrição. 
o A indução do NF-κB nessa célula (uma resposta fisiológica) ativa a transcrição 
de DNA pro-viral do HIV (um resultado patológico) e leva, em última análise, à 
produção de virions e à lise da célula. 
o Além disso, o TNF e outras citocinas produzidas por macrófagos ativados 
também estimulam a atividade de NF-κB e, desse modo, levam à produção do 
RNAdo HIV. 
o Assim, parece que o HIV se desenvolve quando as células T e macrófagos do 
hospedeiro estão ativados fisiologicamente, um ato que é mais bem descrito 
como “subversão partindo de dentro”. 
▪ Tal ativação in vivo resulta da estimulação antigênica pelo próprio HIV ou 
por outros microrganismos infectantes. 
o As pessoas infectadas pelo HIV apresentam um risco aumentado de exposição 
recorrente a outras infecções, o que leva ao aumento da ativação dos linfócitos 
e produção de citocinas pró-inflamatórias. 
▪ Estas, por sua vez, estimulam ainda mais a produção do HIV, a perda 
adicional de células T CD4+ e mais infecções. 
MECANISMO DA DEPLEÇÃO DE CÉLULAS T NA INFECÇÃO PELO HIV 
 
• A perda de células T CD4+ ocorre principalmente devido à infecção das células e 
aos efeitos citopáticos diretos do vírus em replicação. 
• Como a frequência das células infectadas na circulação é muito baixa, por muitos 
anos suspeitou-se que a imunodeficiência não era proporcional ao nível de infecção 
e não podia ser atribuída à morte das células infectadas. 
• Muitas células infectadas podem estar nas mucosas e em outros órgãos linfoides 
periféricos, e a morte dessas células é uma das principais causas da inexorável e 
eventualmente profunda perda celular. 
o De igual modo, até certo ponto, o sistema imunológico pode substituir as 
células T que morrem, e por isso a taxa de perda de linfócitos T pode parecer 
baixa, mas à medida que a doença evolui, a renovação de células T CD4+ não 
consegue acompanhar as suas perdas. 
• Os possíveis mecanismos pelos quais o vírus mata diretamente as células infectadas 
incluem o aumento da permeabilidade da membrana citoplasmática associado ao 
brotamento de partículas virais a partir das células infectadas e a replicação do vírus 
interferindo na síntese de proteínas. 
Além da morte das células causada diretamente pelo vírus, outros mecanismos podem contribuir 
para a perda de células T. Eles incluem: 
• A ativação crônica de células não infectadas, resulta no apoptose dessas células através do 
processo de morte celular induzida pela ativação. 
o Dessa forma, o número das células T CD4+ que morrem pode ser maior do que o 
número de células infectadas. O mecanismo molecular desse tipo de morte celular é 
desconhecido. 
• A infecção não citopática (abortiva) pelo HIV ativa a via do inflamassomo e conduz a uma forma 
de morte celular que tem sido chamada de piroptose 
o Durante esse processo, as citocinas inflamatórias e o conteúdo celular são liberados, 
potencializando o recrutamento de novas células e aumentando o número de células 
que podem ser infectadas. Essa forma de morte celular pode desempenhar um papel 
importante na propagação da infecção. 
• O HIV infecta células nos órgãos linfoides (baço, linfonodos, tonsilas) e pode causar destruição 
progressiva da arquitetura e composição celular dos tecidos linfoides. 
• Também pode ocorrer a perda de precursores imaturos das células T CD4+, seja por infecção 
direta das células progenitoras tímicas ou por infecção de células acessórias que secretam 
citocinas essenciais para a maturação das células T CD4+. 
• Pode ocorrer a fusão entre células infectadas e não infectadas, com a formação de sincícios 
(células gigantes). 
o Em culturas de tecidos, a gp120 expressa em células produtivamente infectadas liga-se 
a moléculas de CD4 em células T não infectadas, ocorrendo posteriormente a fusão 
celular. 
▪ As células fusionadas morrem em algumas horas. 
▪ Essa propriedade de formação de sincícios é geralmente restrita ao tipo T-
trópico X4 do HIV-1. 
▪ Por esse motivo, esse tipo é comumente referido como vírus que induz 
sincícios (IS), ao contrário do vírus R5. 
• Embora a acentuada redução de células T CD4+, um marcador da AIDS, possa ser responsável 
pela maior parte da imunodeficiência tardia na evolução da infecção pelo HIV, há evidências de 
defeitos qualitativos nas células T até mesmo em pessoas assintomáticas infectadas pelo HIV. 
• Os defeitos relatados incluem uma redução da proliferação de células T induzida por 
antígenos, uma diminuição das respostas tipo TH1 quando comparadas às do tipo TH2, 
defeitos de sinalização intracelular e muitos mais. 
o A perda de respostas TH1 resulta em profunda deficiência da imunidade celular, 
levando ao aumento da suscetibilidade a infecções por vírus e outros microrganismos 
intracelulares. 
• Também há uma perda seletiva do subgrupo de memória das células T auxiliares CD4+ no 
início da evolução da doença, o que explica as respostas de recordação ruins a antígenos 
previamente encontrados. 
 
• A infecção crônica de baixo nível ou latente das células T 
o Acredita-se que o provírus integrado, sem a expressão dos genes virais 
(infecção latente), pode permanecer nas células por meses a anos. 
o Mesmo com potente terapia antiviral, que praticamente esteriliza o sangue 
periférico, o vírus latente esconde-se dentro das células CD4+ (células T e 
macrófagos) nos linfonodos. 
o Como a maioria dessas células T CD4+ é constituída por células de memória, 
elas têm vida longa, de meses a anos, e desse modo proporcionam um 
reservatório persistente de vírus. 
• As células T CD4+ desempenham um papel fundamental na regulação das 
respostas imunológicas celulares e humorais. 
o A perda deste “regulador-mestre” tem efeitos em cascata sobre virtualmentetodos os outros componentes do sistema imunológico 
 
INFECÇÃO DAS CÉLULAS NÃO T PELO HIV 
 
• A infecção dos macrófagos e células dendríticas também é importante na patogenia 
da infecção pelo HIV. 
• Da mesma forma que com as células T, a maioria dos macrófagos infectados pelo 
HIV é encontrada nos tecidos, e o número de monócitos do sangue infectados pelo 
vírus é baixo. 
• Devem ser enfatizados vários aspectos da infecção dos macrófagos pelo HIV: 
• Embora a divisão celular seja necessária para a entrada no núcleo e replicação da 
maioria dos retrovírus, o HIV-1 pode infectar e multiplicar-se em macrófagos que estão no 
final da diferenciação e não se dividem. 
o Essa propriedade do HIV-1 é dependente do seu gene viral vpr. A proteína Vpr 
permite que o complexo pré-integração do HIV tenha o núcleo como alvo através do 
poro nuclear. 
• Os macrófagos infectados fazem brotar quantidades relativamente pequenas de vírus da 
superfície celular, mas essas células contêm grande número de partículas virais, 
frequentemente localizadas em vacúolos intracelulares. 
o Ainda que os macrófagos permitam replicação viral, eles são bem resistentes aos 
efeitos citopáticos do HIV, diferentemente das células T CD4+. 
o Desse modo, os macrófagos podem ser reservatórios da infecção cuja produção 
permanece protegida das defesas do hospedeiro. 
o Nos estágios tardios da infecção pelo HIV, quando diminui muito o número de células 
T CD4+, os macrófagos são um importante local de replicação viral continuada. 
 
• Macrófagos agem como portais de infecção. 
o Já que a infecção aguda pelo HIV caracteriza-se predominantemente por cepas M-
trópicas circulantes. 
o Esse achado sugere que a infecção inicial dos macrófagos ou células dendríticas 
pode ser importante na patogenia da doença pelo HIV. 
• Relata-se que até mesmo os monócitos não infectados tenham defeitos funcionais 
inexplicáveis que têm consequências importantes para a defesa do hospedeiro. 
o Esses defeitos incluem comprometimento da atividade microbicida, diminuição da 
quimiotaxia e da secreção de IL-1, secreção imprópria do TNF e pouca capacidade 
de apresentar antígenos às células T. 
o Além disso, até o pequeno número de monócitos do sangue infectados pode ser 
veículo para o HIV ser transportado para várias partes do corpo, inclusive o sistema 
nervoso. 
o Estudos documentaram que, além dos macrófagos, dois tipos de células dendríticas 
também são alvos importantes para o início e a manutenção da infecção pelo HIV: 
células dendríticas da mucosa e foliculares. 
o Acredita-se que as células dendríticas da mucosa sejam infectadas pelo vírus, 
podendo transportá-lo para os linfonodos regionais, onde o vírus é transmitido para 
as células T CD4+. 
o As células dendríticas também expressam um receptor tipo lectina que se liga 
especificamente ao HIV e o exibe em uma forma intacta e infectiva para as células T, 
promovendo, dessa forma, a infecção dessas células. 
o As células dendríticas foliculares nos centros germinativos dos linfonodos são 
potenciais reservatórios para o HIV. 
o Embora algumas células dendríticas foliculares sejam suscetíveis à infecção pelo 
HIV, a maioria das partículas virais é encontrada na superfície dos seus processos 
dendríticos. 
•As células dendríticas foliculares têm receptores para a porção Fc das imunoglobulinas e, 
por isso, aprisionam os virions do HIV revestidos com anticorpos anti-HIV. 
o Os virions revestidos com anticorpos localizados nas células dendríticas foliculares 
retêm a capacidade de infectar células T CD4+ enquanto atravessam a malha 
intrincada formada pelos processos dendríticos das células dendríticas foliculares. 
 
 
 
 
 
 
A FUNÇÃO DAS CÉLULAS B NA INFECÇÃO PELO HIV 
• Há ativação policlonal das células B, resultando em hiperplasia das células B dos 
centros germinativos (particularmente no início da evolução da doença), 
plasmocitose na medula óssea, hipergamaglobulinemia e formação de 
imunocomplexos circulantes. 
o Essa ativação pode resultar de múltiplos fatores que interagem entre si: pode 
ocorrer reativação ou reinfecção com o citomegalovírus e o EBV, que são 
ativadores policlonais das células B; 
▪ a própria gp41 pode promover crescimento e diferenciação das células B; 
e os 
▪ macrófagos infectados pelo HIV produzem quantidades aumentadas de 
IL-6, que estimula a proliferação das células B. 
o Apesar da presença de células B ativadas espontaneamente, os pacientes com 
AIDS não são capazes de montar respostas de anticorpos contra os antígenos 
novos encontrados. 
▪ Isso dever-se, em parte, à falta de ajuda das células T, mas as respostas 
de anticorpos contra antígenos independentes de T também estão 
suprimidas e, por isso, deve haver outros defeitos intrínsecos nas células 
B. 
o O comprometimento da imunidade humoral torna esses pacientes propensos a 
infecções disseminadas, causadas por bactérias encapsuladas, como o S. 
pneumoniae e o H. influenzae, que precisam de anticorpos para a opsonização 
e remoção efetivas. 
PATOGENIA DO ENVOLVIMENTO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
 
• Além do sistema linfoide, o sistema nervoso é um alvo importante da infecção pelo 
HIV. 
• Os macrófagos e a micróglia, células do sistema nervoso central que pertencem à 
linhagem dos macrófagos, são os tipos celulares no cérebro predominantemente 
infectados pelo HIV. 
• Acredita-se que o HIV seja carregado para o cérebro por monócitos infectados. 
o Em conformidade com isso, os vírus do HIV isolados do cérebro são quase 
exclusivamente M-trópicos. 
 
HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO PELO HIV 
 
O vírus tipicamente entra pelos epitélios das mucosas. As manifestações patológicas e 
clínicas subsequentes da infecção podem ser divididas em várias fases: 
(1) uma síndrome retroviral aguda; 
(2) uma fase média crônica, na qual a maioria dos indivíduos é assintomática; e 
(3) AIDS clínica 
 
 
Patogenia da infecção pelo HIV-1. A 
infecção inicial começa nas mucosas, 
envolvendo principalmente células T de 
memória CD4+ e células dendríticas, e 
espalha-se para os linfonodos. A 
replicação viral leva à viremia e à 
semeadura estendida do tecido linfoide. 
A viremia é controlada pela resposta 
imunológica do hospedeiro, e o paciente 
entra em seguida em uma fase de 
latência clínica. Durante essa fase, a 
replicação viral nas células T e nos 
macrófagos continua ininterrupta, mas 
há alguma contenção imunológica do 
vírus (não ilustrada). Continua uma 
destruição gradual das células CD4+ e, 
por fim, a quantidade das células T 
CD4+ diminui e o paciente desenvolve 
os sintomas clínicos da AIDS totalmente 
desenvolvida 
INFECÇÃO PRIMÁRIA, DISSEMINAÇÃO DO VÍRUS E A SÍNDROME RETROVIRAL 
AGUDA 
• A infecção aguda (inicial) caracteriza-se por infecção das células T de memória CD4+ (que 
expressam CCR5) nos tecidos linfoides das mucosas e morte de muitas células infectadas. 
• Como as mucosas são o maior reservatório de células T do corpo e o principal local de 
residência das células T de memória, essa perda local resulta em diminuição considerável 
dos linfócitos. 
o Poucas células infectadas são detectáveis no sangue e em outros tecidos. 
o A infecção das mucosas é comumente associada a lesão epitelial, defeitos nas 
funções de barreira da mucosa e a translocação de microrganismos através do 
epitélio. 
• A infecção das mucosas é seguida por disseminação do vírus e desenvolvimento de 
respostas imunológicas do hospedeiro. 
o As células dendríticas nos epitélios, em locais de entrada de vírus, capturam-no e 
migram para os linfonodos. 
o Uma vez nos tecidos linfoides, as células dendríticas passam o HIV para as células T 
CD4+ através de contato direto de célula com célula. 
o Dias depois da primeira exposição ao HIV, a replicação viral é detectada nos 
linfonodos. 
o Essa replicação leva à viremia, durante a qual um grande número departículas do 
HIV está presente no sangue do paciente. 
o O vírus dissemina-se pelo corpo e infecta células T auxiliares, macrófagos e células 
dendríticas nos tecidos linfoides periféricos. 
• Conforme a infecção pelo HIV se espalha, o indivíduo forma respostas imunológicas 
antivirais humorais e mediadas por células. 
o Essas respostas são evidenciadas pela soroconversão (geralmente entre 3 e 7 
semanas da exposição presumida) e através do desenvolvimento de células T 
citotóxicas CD8+ específicas para o vírus. 
o As células T CD8+ específicas para o HIV são detectadas no sangue 
aproximadamente no momento em que os títulos virais começam a cair e são 
provavelmente responsáveis pela contenção inicial da infecção pelo HIV. 
o Essas respostas imunológicas controlam parcialmente a infecção e a produção viral, 
e tal controle se reflete por uma queda da viremia a níveis baixos, porém detectáveis, 
cerca de 12 semanas depois da exposição primária. 
• A síndrome retroviral aguda é a apresentação clínica da disseminação inicial do vírus e da 
resposta do hospedeiro. 
o Ela ocorre tipicamente 3 a 6 semanas depois da infecção e resolve-se 
espontaneamente em 2 a 4 semanas. 
o Clinicamente, essa fase está associada a uma doença aguda autolimitada com 
sintomas inespecíficos incluindo faringite, mialgias, febre, perda de peso e fadiga, 
assemelhando-se a uma síndrome gripal. 
o Também podem ocorrer outras manifestações clínicas, como exantema, adenopatia 
cervical, diarreia e vômitos. 
• A extensão da viremia, medida pelos níveis de RNA do HIV-1 no sangue, é um 
marcador útil da progressão da doença pelo HIV e possui valor clínico no tratamento 
de pessoas com infecção pelo HIV. 
• A carga viral ao final da fase aguda reflete o equilíbrio alcançado entre o vírus e a 
resposta do hospedeiro, e em um dado paciente pode permanecer razoavelmente 
estável por vários anos. 
o Esse nível estável de viremia, chamado ponto de ajuste viral, é um preditor da 
taxa de declínio das células T CD4+ e, portanto, de progressão da doença pelo 
HIV. 
INFECÇÃO CRÔNICA: FASE DE LATÊNCIA CLÍNICA 
• Na fase seguinte, fase crônica da doença, os linfonodos e o baço são locais de 
replicação do HIV e destruição celular contínuas 
• Durante esse período da doença, estão presentes poucas ou nenhuma manifestação 
clínica da infecção pelo HIV →período de latência clínica. 
• Embora a maioria das células T do sangue periférico não abrigue o vírus, a 
destruição das células T CD4+ nos tecidos linfoides continua durante essa fase, e o 
número de células T CD4+ circulantes no sangue declina de forma constante. 
• No início da evolução da doença, o corpo continua a fabricar novas células T CD4+ 
que, podem ser substituídas quase tão rapidamente quanto são destruídas. 
• Nesse estágio, até 10% das células T CD4+ nos órgãos linfoides estão infectadas, 
mas a frequência de células T CD4+ circulantes infectadas, a qualquer momento, é 
inferior a 0,1% do total de células T CD4+. 
• Finalmente, ao longo dos anos, o ciclo contínuo de infecção viral, a morte das células 
T e a nova infecção levam a um declínio constante do número de células T CD4+ 
nos tecidos linfoides e na circulação. 
• Concomitantemente com essa perda de células T CD4+, as defesas do hospedeiro 
começam a diminuir e aumenta a proporção de células CD4+ sobreviventes 
infectadas pelo HIV, assim como a carga viral por célula CD4+. 
• Como o HIV escapa do controle imunológico não está totalmente claro, mas diversos 
mecanismos foram propostos. 
o Estes incluem a destruição das células T CD4+, que são essenciais para a 
imunidade efetiva, a variação antigênica e a modulação para baixo das 
moléculas do MHC classe I em células infectadas, para que os antígenos virais 
não sejam reconhecidos por CTLs CD8+. 
o Durante esse período o vírus pode evoluir e mudar da dependência única de 
CCR5 para entrar em suas células-alvo para a dependência de CXCR4 ou de 
CCR5 e CXCR4. 
▪ Essa mudança de correceptores se associa ao declínio mais rápido das 
contagens de células T CD4+, presumivelmente em razão da maior 
infecção das células T. 
• Nessa fase crônica da infecção, os pacientes são assintomáticos ou desenvolvem 
infecções oportunistas menores, como a candidíase oral (sapinho), a candidíase 
vaginal, o herpes-zóster e a tuberculose. Também pode ser observada 
trombocitopenia autoimune 
AIDS 
• A fase final é a progressão para a AIDS, caracterizada por colapso das defesas do 
hospedeiro, aumento dramático do vírus no plasma e doença clínica grave que 
coloca a vida em risco. 
• Tipicamente, o paciente apresenta febre de longa duração (mais de 1 mês), fadiga, 
perda de peso e diarreia. 
• Após um período variável, infecções oportunistas graves, neoplasias secundárias ou 
doenças neurológicas clínicas (agrupadas sob a designação de doenças indicadoras 
da AIDS e discutidas adiante) emergem, e diz-se que o paciente desenvolveu AIDS. 
• Na ausência de tratamento, a maioria dos pacientes com infecção pelo HIV evolui 
para AIDS depois de uma fase crônica que dura 7 a 10 anos. 
• Exceções a essa evolução típica são exemplificadas pelos progressores rápidos e os 
não progressores em longo prazo. 
• Nos progressores rápidos, a fase crônica é encurtada para 2 a 3 anos depois da 
infecção primária. 
• Entre 5% e 15% dos indivíduos infectados são não progressores em longo prazo, 
definidos como indivíduos não tratados e infectados pelo HIV-1 que continuam 
assintomáticos por 10 anos ou mais, com contagens estáveis de células T CD4+ e 
baixos níveis de viremia plasmática (geralmente menos de 500 cópias de RNAviral 
por mililitro). 
• Cerca de 1% dos indivíduos infectados tem vírus indetectável no plasma esses são 
chamados controladores de elite. 
• Os indivíduos com uma evolução clínica tão incomum têm atraído grande atenção na 
esperança de que seu estudo possa esclarecer quais os fatores virais e do 
hospedeiro que influenciam a progressão da doença. 
• Na maioria dos casos, os isolados virais não mostram anomalias qualitativas, 
sugerindo que a evolução da doença não pode ser atribuída a um vírus “fraquinho”. 
• Em todos os casos, há evidências de uma resposta imunológica anti-HIV vigorosa, 
mas os correspondentes imunológicos de proteção ainda são desconhecidos. 
o Alguns desses indivíduos têm altos níveis de respostas de células T CD4+ e 
CD8+ específicas para o HIV, e esses níveis são mantidos ao longo da 
evolução da infecção. 
o A herança de determinados alelos do HLA parece estar relacionada com a 
resistência à progressão da doença, talvez refletindo a capacidade de formação de 
respostas antivirais de células T. 
 
 
 
 
 
ASPECTOS CLÍNICOS DA AIDS 
• As manifestações clínicas da infecção pelo HIV podem ser prontamente supostas a partir 
da discussão anterior. 
• Elas variam de uma doença aguda leve à doença grave. 
• Como as características clínicas mais proeminentes das fases inicial aguda e intermediária 
crônica da infecção pelo HIV foram descritas anteriormente, resumimos aqui as 
manifestações clínicas da fase terminal, a AIDS. 
• Desde o início, deve-se destacar que as manifestações clínicas e as infecções oportunistas 
associadas à infecção pelo HIV podem diferir em diferentes partes do mundo. 
• Igualmente, a evolução da doença tem sido muito modificada por novas terapias 
antirretrovirais, e um grande número de complicações que já foram devastadoras agora é 
infrequente. 
INFECÇÕES OPORTUNÍSTICAS 
• As infecções oportunísticas são responsáveis pela maioria dos óbitos nos pacientes com 
AIDS não tratados. 
• Muitas dessas infecções representam reativação de infecções latentes, normalmente 
mantidas sob controle por um sistema imunológico sadio, mas não completamente 
erradicadas porque os agentes infecciosos evoluíram para coexistir com seus hospedeiros. 
• A frequência real das infecções tem sido marcadamentereduzida pelo advento de terapias 
antirretrovirais altamente efetivas (HAART), as quais dependem de uma combinação de 
três ou quatro medicamentos que bloqueiam diferentes passos do ciclo de vida do HIV. 
• Aproximadamente 15% a 30% das pessoas infectadas pelo HIV não tratadas desenvolvem 
pneumonia, em algum momento durante a evolução da doença, causada pelo fungo 
Pneumocystis jiroveci (reativação de uma infecção latente prévia). 
• Muitos pacientes apresentam uma infecção oportunística além da pneumonia por P. jiroveci. 
Entre os patógenos mais comuns estão Candida, citomegalovírus, micobactérias atípicas e 
típicas, Cryptococcus neoformans, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, vírus herpes simples, 
papovavírus e Histoplasma capsulatum. 
• A candidíase é a infecção fúngica mais comum nos pacientes com AIDS, e a infecção da 
cavidade oral, da vagina e do esôfago é a sua manifestação clínica mais comum. 
o Nos indivíduos assintomáticos infectados pelo HIV, a candidíase oral é um sinal de 
descompensação imunológica e costuma anunciar a transição para a AIDS. 
o A candidíase invasiva é infrequente em pacientes com AIDS e geralmente ocorre 
quando há neutropenia induzida por medicamentos ou uso de cateteres de demora. 
• O citomegalovírus pode causar doença disseminada, embora, mais comumente, afete o 
olho e o trato gastrointestinal. A retinite por citomegalovírus ocorre quase exclusivamente 
em pacientes com contagens de células T CD4+ abaixo de 50 por microlitro. A doença 
gastrointestinal, vista em 5% a 10% dos casos, manifesta-se como esofagite e colite, esta 
última associada a múltiplas ulcerações da mucosa. 
• A infecção bacteriana disseminada por micobactéria atípica (principalmente 
Mycobacterium aviumintracellulare) também ocorre tardiamente no contexto de 
imunossupressão grave. 
o Coincidentemente com a epidemia de AIDS, a incidência de tuberculose tem se 
elevado dramaticamente. 
o Os pacientes com AIDS têm reativação da doença pulmonar latente, bem como 
eclosão de infecção primária. 
o O M. tuberculosis manifesta-se cedo na evolução da AIDS. 
o Como com a tuberculose em outras situações, a infecção pode ser confinada aos 
pulmões ou pode envolver múltiplos órgãos. 
o O padrão de expressão depende do grau de imunossupressão; a disseminação é 
mais comum nos pacientes com contagens muito baixas de células T CD4+. 
• A criptococose ocorre em cerca de 10% dos pacientes com AIDS. 
o Como em outras situações com imunossupressão, a meningite é a principal 
manifestação clínica da criptococose. 
o O Toxoplasma gondii, outro invasor frequente do sistema nervoso central na AIDS, 
causa encefalite e é responsável por 50% de todos os processos expansivos no 
sistema nervoso central. 
• O vírus JC, um papovavírus humano, é mais uma causa importante de infecções no 
sistema nervoso central em pacientes infectados pelo HIV. 
o Ele causa leucoencefalopatia multifocal progressiva. 
o A infecção pelo vírus herpes simples manifesta-se por ulcerações cutaneomucosas 
envolvendo a boca, o esôfago, a genitália externa e a região perianal. 
o Diarreia persistente, que é comum nos pacientes não tratados com AIDS avançada, 
costuma ser causada por infecções por protozoários como o Cryptosporidium, a 
Isospora belli ou os microsporídeos. 
o Esses pacientes têm diarreia crônica, profusa e aquosa com perda maciça de 
líquidos. 
o A diarreia também pode decorrer de infecção por bactérias entéricas, como a 
Salmonella e a Shigella, além do M. avium-intracellulare. 
 
 
 
 
 
 
 
TUMORES 
• Pacientes com AIDS possuem uma incidência alta de certos tumores, especialmente 
sarcoma de Kaposi (SK), linfoma de células B, câncer do colo do útero em mulheres 
e câncer anal em homens. 
• Estima-se que entre 25% e 40% dos indivíduos infectados pelo HIV não tratados irão 
eventualmente desenvolver uma neoplasia maligna. 
o Uma característica comum dessas neoplasias é que elas são causadas por 
vírus de DNA oncogênicos, especificamente o herpesvírus do sarcoma de 
Kaposi (sarcoma de Kaposi), EBV (linfoma de células B) e papilomavírus 
humano (carcinomas cervical e anal). 
▪ Até mesmo em pessoas saudáveis, qualquer um desses vírus pode 
estabelecer infecções latentes que são mantidas sob controle por um 
sistema imunológico competente. 
o Existe um aumento do risco de malignidade em pacientes com AIDS, 
principalmente em razão da falha em conter as infecções e reativação dos 
vírus, bem como diminuição da imunidade contra os tumores. 
SARCOMA DE KAPOSI 
• O sarcoma de Kaposi, um tumor vascular que de outra maneira é raro nos Estados 
Unidos, é a neoplasia mais comum nos pacientes com AIDS. 
• No início da epidemia da AIDS, até 30% dos homens homossexuais ou bissexuais 
infectados apresentavam SK, mas nos últimos anos com o uso da HAART tem 
havido um diminuição dramática na sua incidência. 
o Em contrapartida, em áreas da África subsaariana onde a infecção pelo HIV é 
frequentemente e tem a maioria dos indivíduos não tratados, o sarcoma de 
Kaposi é um dos tumores mais comuns. 
• As lesões do SK caracterizam-se pela proliferação de células fusiformes que 
expressam marcadores de células endoteliais (vasculares ou linfáticas) e de células 
musculares lisas. 
• Também há uma grande quantidade de espaços vasculares em fenda, sugerindo 
que as lesões possam originar-se de precursores mesenquimais primitivos dos 
canais vasculares. 
• Além disso, as lesões do SK exibem infiltrados de células inflamatórias crônicas. 
• Muitas das características do SK sugerem que ele não é um tumor maligno (apesar 
de seu nome ameaçador). 
• O atual modelo da patogenia do SK é que as células fusiformes produzem fatores 
pró-inflamatórios e angiogênicos, que recrutam os componentes inflamatórios e 
neovasculares da lesão, e estes últimos componentes fornecem sinais que auxiliam 
na sobrevida e no crescimento das células fusiformes. 
• Há evidências convincentes de que o SK é causado pelo herpesvírus do SK (KSHV), 
também chamado de herpesvírus humano 8 (HHV8). 
o Como outros herpesvírus, o KSHV estabelece uma infecção latente durante a 
qual são produzidas várias proteínas com papéis em potencial em estimular a 
proliferação de células fusiformes e prevenir a apoptose. 
o Elas incluem um homólogo viral da ciclina D e vários inibidores de p53. 
o No entanto, embora a infecção pelo KSHV seja necessária para o 
desenvolvimento do KS, ela não é suficiente e são necessários cofatores 
adicionais. 
o Na forma relacionada à AIDS, o cofator é claramente o HIV. (Os cofatores 
relevantes para o SK no HIV-negativo continuam desconhecidos.) 
o A imunossupressão mediada pelo HIV pode ajudar na disseminação do KSHV 
no hospedeiro. 
• A infecção pelo KSHV não está restrita às células endoteliais. 
• O vírus está filogeneticamente relacionado à subfamília linfotrópica dos herpesvírus 
(γ-herpesvírus); de acordo com isso, o seu genoma é encontrado em células B de 
indivíduos infectados. 
• Clinicamente, o SK associado à AIDS é bem diferente da forma esporádica 
o Nos indivíduos infectados pelo HIV, o tumor é geralmente disseminado, 
afetando a pele, as mucosas, o trato gastrointestinal, os linfonodos e os 
pulmões. 
o Essas neoplasias também tendem a ser mais agressivas do que o SK clássico. 
LINFOMAS 
• O linfoma ocorre a uma taxa significativamente aumentada em indivíduos com AIDS, 
tornando-o uma das várias condições definidoras da AIDS. 
• Grosseiramente, 5% dos pacientes com AIDS se apresentam com linfoma, e 
aproximadamente outros 5% desenvolvem linfoma durante o curso subsequente da 
doença. 
• Com o advento da terapia antirretroviral eficaz, a incidência do linfoma diminuiu 
substancialmente em algumas populações infectadas pelo HIV. 
o Mesmo na era da terapia retroviral, o linfoma continua a ocorrer em pessoas 
infectadas pelo HIV com uma incidência que é pelo menos 10 vezesmaior do 
que a média da população. 
o Esses achados epidemiológicos sugerem que a associação do linfoma com a 
infecção pelo HIV é apenas parcialmente explicada pela imunodeficiência de 
células T. 
o De fato, com base na caracterização molecular dos linfomas associados ao 
HIV e nas considerações epidemiológicas citadas, pelo menos dois 
mecanismos parecem estar subjacentes ao aumento do risco de tumores de 
células B em indivíduos infectados pelo HIV 
 
• A proliferação descontrolada das células B infectadas com herpesvírus oncogênicos em 
um ambiente de depleção profunda de células T (AIDS). 
o A imunidade de células T é necessária para impedir a proliferação de células B 
infectadas com vírus oncogênicos, como o EBV e o KSHV. 
o Com o surgimento da depleção grave de células T tardiamente ao longo da infecção 
pelo HIV, este controle é perdido. 
o Como resultado, os pacientes com AIDS possuem alto risco de desenvolvimento de 
linfomas de células B agressivos, compostos por células tumorais infectadas por 
vírus oncogênicos, particularmente o EBV. 
o Na idade adulta, a maioria dos indivíduos normais é infectada pelo EBV. 
o Uma vez que a imunidade é estabelecida, o EBV persiste nesses indivíduos como 
uma infecção latente, sendo que a maioria delas possui um fenótipo de célula B de 
memória. 
o A ativação dessas células, seja por antígenos ou por citocinas, desperta um 
programa de expressão gênica codificado pelo EBV que resulta na proliferação de 
células B. 
o Pacientes com AIDS têm altos níveis de várias citocinas, algumas das quais, 
incluindo a IL-6, são fatores de crescimento para células B. 
o Esses pacientes também estão cronicamente infectados com agentes patogênicos 
que podem resultar na estimulação de células B. 
o Na ausência da imunidade de células T, esses clones ativados infectados por EBV 
proliferam e eventualmente adquirem mutações somáticas adicionais, resultando no 
seu crescimento como linfomas de células B EBV-positivos completos. 
o Os tumores frequentemente ocorrem em sítios extranodais, como o sistema nervoso 
central, mas também no intestino, na órbita, nos pulmões e em outros locais. 
o Pacientes com AIDS também estão propensos a linfomas raros que se apresentam 
como efusões malignas (chamados de linfoma primário de efusão), que são dignos 
de nota porque as células tumorais são geralmente coinfectadas pelo EBV e pelo 
KSHV, um exemplo bastante incomum de cooperatividade entre dois vírus 
oncogênicos. 
• Hiperplasia das células B nos centros germinativos no contexto da infecção inicial pelo 
HIV. 
o Mesmo diante de uma terapia antirretroviral eficaz, a taxa global de linfomas na 
população infectada pelo HIV permanece elevada, mesmo naqueles indivíduos com 
contagens normais de células T CD4+. 
o Como pode ser antecipado, a maioria dos linfomas que surgem em pacientes com 
contagens de células T CD4 conservadas não está associada ao EBV ou KSHV. 
o Lembre-se de que nos centros germinativos, as células B diversificam os seus genes 
de imunoglobulinas através de lesões introduzidas no seu DNApela enzima 
desaminase induzida pela ativação (AID). 
o Esse processo é imperfeito, e existe evidência experimental que mostra que a AID 
pode causar mutações nos oncogenes implicados na linfomagênese das células B. 
o É válido comentar que os tumores de células B agressivos que surgem em 
indivíduos infectados pelo HIV fora do ambiente da AIDS totalmente desenvolvida, 
como o linfoma de Burkitt e o linfoma difuso de grandes células B, são 
frequentemente associados com mutações em oncogenes como o MYC e o BCL6, 
os quais carregam as características moleculares dos “erros” cometidos durante a 
tentativa de troca de classe das imunoglobulinas e hipermutações somáticas, dois 
eventos dependentes da AID que ocorrem nas células B do centro germinativo. 
o Dessa forma, a marcante hiperplasia das células B do centro germinativo que ocorre 
no início da infecção pelo HIV pode contribuir para a linfomagênese simplesmente 
aumentando o número de células B que estão “em risco” de adquirir eventos 
potencialmente iniciadores de linfoma. 
o Várias outras proliferações relacionadas com o EBV também merecem referência. 
▪ O linfoma de Hodgkin, um tumor de células B incomum associado a uma 
intensa resposta inflamatória tecidual, também ocorre em maior 
frequência em indivíduos infectados pelo HIV. 
▪ Em praticamente todos os casos de linfoma de Hodgkin associado ao 
HIV, as células tumorais características (células de Reed-Sternberg) 
estão infectadas pelo EBV. 
▪ Muitos (mas não todos) dos pacientes infectados pelo HIV e que têm 
linfoma de Hodgkin apresentam baixa contagem de CD4 no momento da 
apresentação da doença. 
▪ A infecção pelo EBV também é responsável pela leucoplasia pilosa oral 
(projeções brancas na língua), decorrente da proliferação de células 
escamosas da mucosa oral acionada pelo EBV 
 
 
 
 
OUTRAS NEOPLASIAS 
• Além do SK e dos linfomas, os pacientes com AIDS também têm aumento da 
ocorrência de carcinoma do colo uterino e de câncer anal. 
• Isto ocorre provavelmente devido à reativação da infecção pelo papilomavírus 
humano latente (HPV) no contexto da imunossupressão. 
• Esse vírus está intimamente associado ao carcinoma de células escamosas do colo 
uterino e suas lesões precursoras, displasia cervical e carcinoma in situ. 
• A displasia cervical associada ao HPV é 10 vezes mais comum nas mulheres 
infectadas pelo HIV, em comparação às mulheres não infectadas que são atendidas 
em clínicas de planejamento familiar. 
• Por isso, recomenda-se que o exame ginecológico faça parte de uma investigação 
de rotina de mulheres infectadas pelo HIV. 
DOENÇA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
• O envolvimento do sistema nervoso central é uma manifestação comum e importante 
da AIDS. 
• Noventa por cento dos pacientes demonstram alguma forma de envolvimento 
neurológico na autópsia, e 40% a 60% têm disfunção neurológica clinicamente 
aparente. 
• É importante observar que em alguns pacientes as manifestações neurológicas são 
a única característica ou a apresentação mais precoce da infecção pelo HIV. 
• Além das infecções oportunistas e neoplasias, ocorrem várias alterações 
neuropatológicas determinadas pelo vírus. 
o Estas incluem uma meningoencefalite autolimitada que ocorre no momento da 
soroconversão, meningite asséptica, mielopatia vacuolar, neuropatias 
periféricas e, mais comumente, uma encefalopatia progressiva designada 
clinicamente como distúrbio neurocognitivo associado ao HIV