VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV) E SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)

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VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV) E SÍNDROME
DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)
EPIDEMIOLOGIA
● No mundo (2018) :
■ adultos e crianças vivendo com HIV → 37,9 milhões;
■ adultos e crianças infectados por HIV → 1,7 milhões;
■ mortes por AIDS no ano → 770 mil;
○ estima-se que o pico de infecções de HIV ocorreu em 1996;
■ o número de pessoas infectadas anualmente caiu 16% desde 2010;
■ o número de mortes anuais relacionadas à AIDS caiu 33% desde
2010;
○ as principais regiões atingidas são África subsaariana e Ásia;
■ países em desenvolvimento são os mais atingidos → em países
desenvolvidos, a população mais atingida é aquela com menor
renda;
○ espera-se que a AIDS seja responsável por um declínio da expectativa de
vida em 51 países nos próximos 20 anos;
● No Brasil (2018) :
○ a razão de prevalência entre homens e mulheres é de 2,3:1 (aumentou ao
longo dos anos);
○ a faixa etária mais atingida é entre 25-49 anos;
○ as principais regiões afetadas são norte e sul;
○ a taxa de incidência cresceu 21% desde 2010;
○ a notificação de casos é compulsória;
○ o tratamento é gratuito;
● para fins epidemiológicos, os
principais grupos de risco para
infecção por HIV são:
○ trabalhadores do sexo e
clientes;
○ usuários de drogas injetáveis
(UDI);
○ homens que praticam sexo
com homens (HSH);
○ mulheres que praticam sexo
com homens;
● a taxa de infecção desses grupos
varia conforme a região;
O VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV)
● é um retrovírus do gênero lentivirus
→ vírus RNA que realiza
transcriptase reversa, sendo
capazes de copiar seu genoma de
RNA em uma fita dupla de DNA, e
de integrarem seu genoma na célula
hospedeira;
● existem dois sorotipos de HIV →
HIV-1 e HIV-2;
○ HIV-1 → subgrupos M (major - (A1, A2, A3, A4, B, C, D, F1, F2, G, H, J, K),
O (outlier), N (new) e P;
○ HIV-2 → infectividade e patogenicidade menor → menos frequentes;
● morfologia : o vírus mede 100 nm → o envelope é constituído pela membrana
proveniente da célula do hospedeiro onde está acoplada a proteína de superfície
(gp120) e a de transmembrana (gp41) → internamente, estão a proteína matriz (p17)
e o capsídeo viral (p24), que envolve o material genético formado por duas
moléculas de RNA, além das enzimas necessárias para o início do ciclo viral
(protease, transcriptase reversa e integrase) e das proteínas nucleares (p7 e p6);
● Ciclo viral :
1. entrada do vírus na célula → ligação da proteína de superfície (gp120) com
o receptor da célula (molécula CD4 + correceptores) → fusão do vírus com a
membrana da célula;
2. degradação da proteína APOBEC3G (antiviral natural da célula);
3. conversão do RNA em DNA pelas enzimas transcriptase reversa e
ribonuclease H (ocorre no citoplasma das células nas primeiras 6h de
infecção) → integração do DNA viral ao genoma do hospedeiro (uma vez
integrado, permanece na célula enquanto ela estiver viva);
4. produção de proteínas celulares e virais → controlam a expressão gênica
do HIV;
5. enzimas possibilitam a maturação da partícula viral, tornando-a capaz de
infectar uma nova célula (por meio de brotamento);
FORMAS DE INFECÇÃO
● via sexual (80% das
infecções) →
○ o coito anal
receptivo é a
forma com maior
probabilidade de
adquirir infecção
→ pois no canal
anal há grande
quantidade de
células dendríticas
e linfócitos → risco
de 50 para cada
10.000 relações;
○ transmissão para o parceiro ativo também é possível → porém depende
de vários fatores, como intensidade do ato sexual, microlesões penianas,
presença de lesão na mucosa vaginal ou anal, decorrente de trauma da
relação ou doença sexualmente transmissível (ex. sífilis), carga viral do
parceiro;
○ transmissão via sexo oral é possível, porém menos frequente;
● transmissão vertical durante parto;
● aleitamento materno;
● uso de drogas injetáveis → ocorre pelo compartilhamento de agulhas;
● uso de hemoderivados, fluidos e tecidos contaminados → incluindo sangue
total, plasma fresco congelado, eritrócitos, fatores de coagulação, plaquetas, sêmen,
órgãos;
○ risco global de soroconversão após perfuração com agulha → 0,3% por
exposição;
○ risco global de soroconversão após contato sangue-mucosa → 0,09%;
DINÂMICA VIRAL
● Período de incubação : 5 a 30 dias;
● Carga viral :
○ fase aguda → de aproximadamente 10(5) a 10(7) cópias/mL;
○ 8 a 10 semanas → níveis caem aproximadamente 100 vezes (provavelmente
devido ao desenvolvimento de células T CD8);
○ fase crônica → carga viral mantém-se constante (a quantidade de vírus
presente no plasma nessa fase correlaciona-se com a progressão para aids);
○ é o determinante crítico da infecção → o risco de transmissão dobra com
cada aumento de 1 log na viremia;
● Replicação viral :
○ ocorre principalmente nos órgãos linfóides, na região perifolicular dos
centros germinativos → a quantidade de vírus presente neste local pode ser
até 100 vezes maior que no sangue;
○ pode-se detectar DNA viral em cerca de 30% dos linfócitos CD4 presentes
nesses órgãos;
● Sobrevida das partículas virais :
○ tempo de meia vida no plasma → seis horas;
○ número de partículas produzidas por dia → 10(9) a 10(10);
○ local de produção das partículas virais :
■ (93 a 99%) em linfócitos CD4 ativados (meia vida de 1 dia);
■ (1 a 7%) em macrófagos (meia vida de 14 dias);
IMUNOPATOGÊNESE DO HIV
A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) resulta em um
estado progressivo de desregulação do sistema imune que, por fim, leva à síndrome da
imunodeficiência adquirida (AIDS), uma síndrome caracterizada por uma profunda depleção
de linfócitos T CD4+ e pela incapacidade de controlar as infecções por patógenos
oportunistas, que não causam doença em indivíduos com um sistema imune normal. Apesar
de quase 30 anos de pesquisa sobre esta condição, os mecanismos patogênicos básicos
ainda não são completamente compreendidos.
A infecção seletiva de linfócitos CD4+, importantes organizadores da resposta imune
adaptativa, é o marco fisiopatológico da doença. A depleção de linfócitos T CD4+
(especialmente Th1) leva à desorganização da resposta imune e ao aumento da
suscetibilidade de processos infecciosos, principalmente por germes intracelulares
(microbactérias, fungos e parasitas), bem como de processos neoplásicos (linfoma de
células B, Sarcoma de Kaposi).
● importante :
○ ainda existem muitas dúvidas a respeito da imunopatogênese do HIV;
○ integração do genoma viral nas células infectadas (principalmente das
células T) é a causa das principais alterações na expressão de genes das
células hospedeiras;
○ o número de células viáveis infectadas pelo vírus é relativamente pequeno;
○ no entanto, a infecção leva a destruição de células infectadas e não
infectadas;
○ anormalidades causadas →
■ diminuição da proliferação das células T antígeno-específicas;
■ diminuição da síntese de citocinas;
■ mudanças nos processos celulares básicos (como o ciclo de
regulação celular, resultando em morte celular programada
prematura);
■ mudanças na homeostase não imunológica com consequências no
processo imunológico (como elevação do nível de substância P, que,
por sua vez, aumenta a expressão do HIV nos monócitos);
● Alteração da síntese de citocinas → hipóteses :
○ há queda progressiva de função e número de células T helper (Th) →
linfócitos dos pacientes que evoluem pra AIDS apresentam menor produção
de IL-12 e INF-gama, com subsequente aumento de IL-4 e IL-10;
■ IL-12 → indutor essencial da imunidade mediada por células → induz
a diferenciação de Th0 para Th1;
■ IFN-gama → principal citocina ativadora de macrófagos;
■ IL-4 → citocina ativadora de células Th2 → relacionada à ativação de
eosinófilos;
■ IL-10 → inibidor de macrófagos e células dendríticas → controle das
reações da imunidade natural e da imunidade mediada por células;
○ inicialmente → há queda na proporção de células Th1 (auxiliares para
resposta celular) e aumento das células Th2 (auxiliares para resposta
humoral) e Th0 (imaturas);
■ isso explica os tipos de infecção que se seguem → a maioria das
infecções oportunistas são intracelulares(para as quais as células
Th1 e suas citocinas são a barreira de defesa mais importante);
● Depleção de linfócitos :
○ no final → há depleção de toda população de células T CD4 → pode-se
supor que a morte das células do tipo Th1 afeta a habilidade de
sobrevivência das células Th2 (embora não se saiba por qual mecanismo);
○ a função de células CD8+ (citotóxicas) é fundamental para o retardo na
progressão para aids e como um marcador positivo de resposta aos
antirretrovirais → a infecção pelo HIV de linfócitos T CD4+ leva à destruição
dessas células, pela falta de auxílio para manutenção da resposta imune e
por um mecanismo ativo via indução de apoptose;
● Apoptose :
■ é caracterizada pela condensação da cromatina, fragmentação do
DNA em um padrão específico de 200 pares de base e ruptura da
membrana celular;
○ a infecção pelo HIV ou a interação entre CD4 e gp120 diminui o limiar da
apoptose induzida por antígenos em células T maduras → células T de
memória transformam-se em alvos particularmente suscetíveis a
apoptose;
○ apoptose induzida pela infecção com o HIV acontece especificamente em
células infectadas;
○ há maior estímulo de moléculas pró-apoptóticas e diminuição de moléculas
anti-apoptóticas;
○ o desequilíbrio gerado pelas desordens causadas pelo HIV ou pelos produtos
de seu gene pode também aumentar a apoptose indiretamente;
● Alteração da regulação dos genes do hospedeiro por produtos dos genes do HIV :
○ muitos genes virais interagem com componentes do genoma celular do
hospedeiro;
○ interferem em vários processos → diminuição da expressão de molécula
promotora de CD4 ; interferência na via de ativação celular ; aumento de
catabolismo da molécula de CD4 e da diminuição de sua produção por
linfócitos T ; infecção de células do sistema nervoso central ;
● Alteração da função das células apresentadoras de antígeno (CAA) e do ciclo
celular:
○ as CAA servem como reservatório de vírus → acredita-se que tenham
papel importante na sua disseminação (especialmente para o cérebro);
○ as CAA também atuam apresentando o antígeno aos linfócitos T CD4+;
● Receptores de quimiocinas e moléculas de adesão : a formação de sincício é
importante para a infecção pelo HIV e consequente morte das células CD4+ →
formação de sincício inicia-se pela fusão das membranas de uma célula infectada
com uma não infectada, seguida da formação de células multinucleadas;
● Anticorpos (hipótese) : o anticorpo contra o envelope do vírus pode favorecer a
infecção, em vez de retardá-la;
● Rede idiopática : o reconhecimento idiotípico das células T CD4+ não infectadas,
desencadeada por antígenos de origem viral resulta na destruição das células T;
● Desequilíbrio autoimune de MHC : proteínas virais livres e a indução das células
imunorreguladoras podem causar a falência do equilíbrio entre as moléculas que
mimetizam as moléculas MHC de Classes I e II (autoimunidade);
● substância P : diferente do seu efeito imunoestimulador em indivíduos saudáveis, a
substância P induz a queda da resposta a mitógenos em pacientes com aids
(elevação da SP devido ao stress pode auxiliar na multiplicação dos vírus);
Infecção dupla pelo HIV
● presença de duas variantes virais;
● podem acontecer na forma de :
○ coinfecção → entrada de duas variantes no momento da primoinfecção;
○ superinfecção → entrada de uma segunda variante após a primoinfecção
(pode acontecer por vírus selvagem ou por vírus que carreie alguma
resistência);
● a infecção dupla é condição para que ocorra recombinação de subtipos virais;
● estudos clínicos mostram que a progressão de doença com mais rápida evolução
e a superinfecção com variante resistente estão associadas a falha virológica do
tratamento;
HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO
● evolução da doença decorre de como o sistema imune interage com o vírus :
○ respostas exacerbadas podem se manifestar com doenças oportunistas,
ainda na fase aguda → progressão rápida para aids em poucos anos;
○ respostas mais bem moduladas pode manter a doença latente por muitos
anos;
● Possui três fases : aguda, crônica assintomática e crônica sintomática;
● Aguda :
○ geralmente se resolve espontaneamente em 14 a 21 dias;
○ após a fase inicial da viremia, há uma queda da carga viral;
○ Fases →
■ após 2h do contato → o HIV atravessa a barreira mucoepitelial
protetora e pode entrar em contato com macrófagos teciduais,
linfócitos e células dendríticas;
■ até 24 do contato → ocorre carreamento do vírus até grupamento
linfoide mais próximo → nessa etapa, ainda há chance de evitar a
infecção;
■ mecanismo de “cavalo de tróia” → o vírus é apresentado ao linfócito
T CD4+ virgem e entregue ao seu alvo sem ter sido reconhecido pelo
sistema imune;
■ fase de “eclipse” - de 7 a 21 dias → acontece a replicação viral no
linfonodo, atingindo toda subpopulação de linfócitos CD4+ presente
→ o DNA viral ainda não pode ser detectado no citoplasma;
■ próximas 2 a 3 semanas → com o tráfego celular (cell traffic king),
esses linfócitos carrearão o vírus a todas as partes do organismo
(principalmente aos linfócitos do tecido associado a mucosa (MALT)
intestinal);
● replicação no MALT intestinal é intensa e leva a depleção
importante nessa subpopulação de linfócitos, além de permitir
a translocação bacteriana do intestino para a corrente
sanguínea;
● translocação bacteriana funciona como forte iniciador da
resposta imune, aumentado a ativação de linfócitos circulantes
e facilitando ainda mais a infecção pelo HIV;
■ fim da fase aguda → há queda da carga viral → coincide com a
resposta celular contra o vírus
○ apresenta quadro clínico com manifestações inespecíficas → febre,
linfadenomegalia generalizada, anorexia, mal-estar, esplenomegalia,
hepatomegalia, icterícia, rash cutâneo, plaquetopenia e diarreia (um dos
sintomas mais frequentes);
● Crônica assintomática :
○ ocorre após o término da fase aguda;
○ dura de 3 a 7 anos em pacientes não tratados;
○ a progressão imunológica e viral que ocorre durante esse tempo resultará em
doença sintomática;
● Crônica sintomática :
○ consiste em : doença pelo HIV (não aids) e imunodeficiência propriamente
dita (aids) → é considerado AIDS quando a contagem de linfócitos T CD4 é
< 200 células/mm3;
○ na ausência de tratamento, o tempo médio de sobrevida até o
desenvolvimento de aids é de 10 a 11 anos;
○ a taxa de progressão da doença é altamente variável entre os indivíduos
infectados → com intervalos de 6 meses a até 20 anos para o óbito;
○ após o aparecimento de doenças oportunistas a média de sobrevida
depende da contagem de CD4 inicial no momento do diagnóstico → em
pacientes com linfócitos abaixo de 200 células/mm3, a média de sobrevida é
de 3,7 anos, mas, se a contagem inicial esteve abaixo de 70 células/ mm3,
esse valor cai para 1,3 anos;
DIAGNÓSTICO
● requer um alto índice de suspeita clínica;
● deve ser realizado por testes clínicos, na seguinte ordem :
1. teste rápido → são imunoensaios simples;
a. em caso de resultado positivo, uma nova amostra deverá ser coletada
para confirmar a positividade da primeira amostra → caso o resultado
das duas amostras sejam discordantes, realizar um terceiro teste;
2. teste de imunoensaio / ELISA →
a. detectam presença de anticorpos (indireto) → 1ª e 2ª geração;
b. detectam presença de antígeno e anticorpos (“sanduíche) → 3ª e 4ª
geração;
3. testes complementares (Western-blot e Imunoblot) → permitem
identificação de anticorpos;
4. testes moleculares → detecção direta do HIV;
a. obs: resultados verdadeiros positivos são quase sempre 10.000
cópias/mL ou mais altos. Valores mais baixos, ou seja, menores do
que 10.000 cópias/mL devem ser vistos com suspeita, e uma amostra
de repetição deve ser colhida;
● alguns exemplos de como esse diagnóstico pode ser feito são:
○ dois testes rápidos realizados em sequência com amostras de sangue;
○ um teste rápido utilizando fluido oral seguido por um teste rápido utilizando
sangue;
○ imunoensaio de 3ª/4ª geração seguido de teste molecular como teste
complementar;
○ imunoensaio de 3ª/4ª geração seguidode testes WB/IB/LIA como teste
complementar.
● nos casos em que a exposição ao HIV é documentada ou presumida → realizar
testes sorológicos após a exposição (inicial) e novamente em 6, 12 e 24 semanas
e 1 ano após exposição;
● obs: todos os pacientes com diagnóstico de HIV devem fazer rastreamento e
triagem anual para gonorreia, clamídia, hepatite B e C;
Indivíduos “controladores de elite”
Mantêm a viremia em um nível baixo e até indetectável em testes moleculares. Nesses
casos, o diagnóstico só pode ser realizado mediante a utilização dos testes
complementares convencionais (WB, IB e IBR).
MARCADORES DE PROGRESSÃO
● Contagem de linfócitos CD4 :
○ contagem absoluta, porcentagem de CD4 e taxa de declínio são
preditores de progressão para AIDS → têm padrão de comportamento nas
três fases evolutivas, permitindo avaliação da evolução da infecção (carga
viral) e do sistema imunológico atingido pela infecção;
■ declínio de CD4 ao longo da infecção ocorre em patamares → nos
quais é possível prever as infecções mais prevalentes;
■ a taxa de queda de CD4 é gradual, acelerando conforme o tempo →
média de queda de 80 a 110 células/mm3 por ano;
○ risco de desenvolvimento de doenças oportunistas pode ser estratificado
de acordo com a contagem de linfócitos CD4;
● Carga viral plasmática :
○ valores absolutos e taxa de aumento da carga viral → são preditores de
progressão de doença em qualquer estágio;
○ a carga viral se inicia muito alta e declina na fase de latência clínica, volta a
subir na fase de doença sintomática (aids);
Classes de drogas antiretrovirais
● inibidores da transcriptase reversa → atuam na fase inicial do ciclo, impedindo
a formação do DNA a partir do RNA → ex. lamivudina, abacavir, tenovir,
efavirenz;
● inibidores da protease → atuam no final do ciclo impedindo a maturação da
partícula viral;
● inibidores da fusão → impedem a fusão da membrana viral com a celular
impedindo a entrada do vírus;
● inibidores da entrada → atuam impedindo a ligação do vírus ao receptor (CD4)
ou aos correceptores (CCR5 ou CXC4);
● inibidores da integrase → impedem que o provírus recém-produzido pela RT
integre-se ao genoma da célula hospedeira → ex. dolutegravir, raltegravir;
● inibidores da maturação viral → ligam-se a regiões específicas da proteína
precursora do gene gag impedindo a sua clivagem;
TRATAMENTO
● tentativas de erradicação da infecção pelo HIV ainda não tiveram sucesso, pois:
○ as células infectadas residuais podem permanecer períodos muito
prolongados com o vírus;
○ os medicamentos atuais não são suficientemente potentes para inibir
completamente a replicação viral;
● Profilaxia pós-exposição (PPE) :
○ usados para prevenir aquisição após exposição → exposição a sangue,
secreções genitais ou outros fluidos potencialmente infectados (ex.
ocupacional ou violência sexual);
○ recomenda-se o uso até 72h após exposição e duração do tto de 28 dias;
○ os principais esquemas utilizados são :
■ PPE básica → 2 nucleosídios (ex. zidovudina + lamivudina);
■ PPE expandida → 2 nucleosídios + 1 inibidor da protease frequente
(ex. zidovudina + lamivudina + lopinavir + ritonavir);
● Tratamento antiretroviral (TARV) :
○ início imediato está recomendado para todos os pacientes HIV positivos,
independente do seu estágio clínico e/ou imunológico;
○ objetivo → reduzir a morbidade associada ao HIV e aumentar a sobrevida;
○ quando iniciar →
■ paciente estiver informado sobre seus benefícios e riscos;
■ paciente estiver fortemente motivado e preparado para o
tratamento, respeitando-se a autonomia do indivíduo;
○ critérios de eficácia →
■ redução de carga viral no plasma para níveis abaixo de 50
cópias/mL → após 48 semanas;
■ aumento das contagens de linfócitos T CD4 para níveis dentro do
intervalo normal (>500 células/mm3);
○ importante!
■ uma vez iniciada, não deverá ser interrompida! → risco alto de
resistência (exceto em casos de toxicidade grave ou condições
concomitantes);
■ não erradica o vírus, apenas diminui sua ação;
○ gestantes :
■ está indicada para toda gestante infectada pelo HIV,
independentemente de critérios clínicos e imunológicos, e não deverá
ser suspensa após o parto, independentemente do nível de LT-CD4+
→ iniciada a partir da 14ª semana de gestação;
● esquemas :
❏ TDF → tenofovir; ❏ INI → inibidor de integrase;
❏ 3TC → lamivudina; ❏ DTG → dolutegravir;
❏ ABC → abacavir; ❏ EFV → efavirenz;
❏ RAL → raltegravir;
● Imunizações :
● Profilaxia de infecções oportunistas (quimioprofilaxia) :
○ tipos :
■ profilaxia primária → evitar um episódio inicial de doença;
■ profilaxia secundária → terapia supressora;
○ indicada para quando a contagem de linfócitos TCD4 declina para níveis
específicos de cada patógeno;
○ profilaxia deve ser interrompida se a imunidade for aumentada pela TARV;
PRINCIPAIS DOENÇAS OPORTUNISTAS E ALTERAÇÕES NA AIDS
● Infecciosas :
○ Vírus → Citomegalovirose, Herpes Simples, leucoencefalopatia multifocal
progressiva;
○ Bactérias → Micobacterioses (Tuberculose e complexo Mycobacterium
avium-intracellulare), pneumonias (S. pneumoniae), salmonelose;
○ Fungos → Pneumocistose, candidíase, criptococose, histoplasmose;
○ Protozoários → Toxoplasmose, criptosporidiose, isosporíase;
● Neoplásicas :
○ sarcoma de Kaposi ; linfomas não Hodgkin ; neoplasias intraepiteliais anal e
cervical ; câncer de colo do útero;
● Neurológicas → ocorre pelo neurotropismo acentuado do vírus
○ neuropatias periféricas ; mielopatia vacuolar ; quadro de atrofia cerebral e
demência progressiva
MEDIDAS DE PREVENÇÃO
● se concentram em 4 prioridades básicas :
○ triagem para identificar comportamentos de risco e DST;
○ fornecimento de orientações gerais para redução de risco e adaptadas
para o paciente;
○ quando indicado, encaminhamento dos pacientes para serviços de redução
de riscos adicionais e outros serviços que possam influenciar a redução do
risco (ex. tratamento de abuso de substâncias);
○ garantia de que os pacientes tenham acesso ao aconselhamento dos
parceiros e aos serviços de encaminhamento;
● na transmissão sexual → redução de comportamento sexual de risco :
○ seguros : abstinência, relação monogâmica, sexo manual, beijo, relação com
preservativo de látex (proteção de 60 a 96%);
○ inseguros : uso de preservativo de “pele natural”, uso de lubrificantes à base
de petróleo, sexo orogenital desprotegido, intercurso vaginal e anal
desprotegido;
● na doação de sangue, fluidos e órgãos → adoção de testes de triagem de
anticorpos anti-HIV;
GESTANTE/PARTURIENTE HIV+ E CRIANÇA EXPOSTA
● período de transmissibilidade :
○ maior parte dos casos de transmissão vertical do HIV (65%) ocorre durante o
trabalho de parto e no parto propriamente dito;
○ 35% restantes ocorrem intraútero, principalmente nas últimas semanas de
gestação;
○ aleitamento materno apresenta risco adicional de transmissão de 7 a 22%;
● tratamento :
○ gestantes → está indicada terapia antirretroviral para toda gestante
infectada pelo HIV → iniciada a partir da 14ª semana de gestação;
○ criança → tratamento antirretroviral potente, com a associação de três ou
mais drogas, por tempo indeterminado, e monitoramento periódico da
eficácia clínico-laboratorial e sinais de toxicidade aos medicamentos;
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
CECIL, R. L.; GOLDMAN, L.; AUSIELLO, G. A. Cecil: tratado de medicina interna. 25 ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, 2019.
FOCACCIA, R. Veronesi : tratado de infectologia. Editor científico Roberto Focaccia. 5.
ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2015.
UNAIDS. Disponível em <https://www.unaids.org/en>. Acesso em 31 mar. 2020.
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Manual Técnico para o Diagnóstico da Infecção pelo HIV em
Adultos e Crianças. Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde,
Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das Infecções Sexualmente
Transmissíveis, do HIV/Aids e das Hepatites Virais. Brasília: Ministério da Saúde, 2016.
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Manejo da
Infecção pelo HIV em Adultos. Ministério da Saúde, Secretariade Vigilância em Saúde,
Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das Infecções Sexualmente
Transmissíveis, do HIV/Aids e das Hepatites Virais. Brasília: Ministério da Saúde, 2018.
https://www.unaids.org/en