Lesão e morte celular

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LESÃO E MORTE CELULAR
REVISANDO 1 - Eduardo Ferreira – Patologia, 1ª Prova.
VISÃO GERAL
Lesão celular, quando os limites adaptativos são superados. A lesão é reversível
quando o estímulo nocivo é removido, mas se demorar torna-se irreversível
configurando em morte celular.
Lesão reversível, principais causas:
● Redução da fosforilação oxidativa, perda de reserva de ATP
● Tumefação celular, alteração na concentração de íons e entrada de água
● Alterações em organelas
Morte celular (lesão celular irreversível), principais causas:
● Persistência do dano
● Necrose: lesão na membrana, enzimas lisossômicas extravasam para o
citoplasma e digerem a célula, o conteúdo celular escapo é a causa.
o Sempre um processo patológico.
o Ponto final comum da morte celular.
● Apoptose: DNA ou proteínas celulares sofrem danos irreparáveis é a causa.
o Característica: dissolução nuclear, fragmentação da célula sem
perda da integridade da membrana, e rápida remoção dos
restos celulares.
o Nem sempre associada à lesão celular.
o Apoptose pode progredir para necrose.
LESÃO CELULAR
Causas
● Privação de oxigênio (hipóxia)
● Agentes físicos
● Agentes químicos e drogas
● Agentes infecciosos
● Reações imunológicas
● Defeitos genéticos
● Desequilíbrios nutricionais
Lesão reversível
● Microscopia óptica: tumefação (desequilíbrio hidrolílico) e degeneração
gordurosa (lesão hipóxica e outras metabólicas ou tóxicas).
● Tumefação é mais vista no órgão macroscopicamente
NECROSE
Aspecto morfológico
● Desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática das
células lesadas letalmente.
● As células incapazes de manter integridade de membrana.
● Células necróticas mostram-se eosinofilia aumentada.
o Perda de RNA citoplasmático que se liga a hematoxilina (azul)
o Proteínas desnaturadas que se ligam a eosina (vermelho)
● Perda de partículas de glicogênio – aspecto mais homogêneo.
● Figuras de mielinas, massas fosfolipídicas – degradados em ácido graxo –
calcificação do s resíduos.
Padrões de necrose tecidual
● Coagulação: A arquitetura básica é mantida; isquemia causada pela
obstrução de um vaso que nutrício. Exceto no cérebro. Caracteriza o
infarto.
● Liquefativa: Digestão de células mortas, o tecido fica uma massa viscosa e
líquida. Geralmente infecção bacteriana e fúngica, enzima que degradam.
Acúmulo de leucócito, forma pus.
● Gangrenosa: termo usado na clínica para necrose coagulativa que atinge
várias camadas teciduais nos membros. Quando a infecção sobrepõe, há
necrose liquefativa, com formação de pus. Agentes externos.
● Caseosa: Focos de infecção tuberculosa. Aspecto de “queijo”. Aparência
flexível e esbranquiçada, com formação de granulomas.
● Gordurosa: enzimas pancreáticas escapam das células acinares,
liquefazem a membrana dos adipócitos do peritônio. Saponificação da
gordura (áreas brancas)
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
● Depleção de ATP: associado a hipóxia, redução de nutrientes, danos
mitocondriais e ação de algumas toxinas (ex. cianeto). Fígado sobrevive
mais pela capacidade glicolítica.
o ↑Glicólise anaeróbia ↓pH, glicogênio – agregação da cromatina
nuclear.
o ↓Bomba de Na+ dependente de energia – Entra mais sódio,
equilíbrio osmótico e TUMEFAÇÃO.
o Falência da bomba de Ca+ causa influxo do mesmo e diversos
problemas.
o Dano à mitocôndria e membranas lisossômicas.
● Danos Mitocondriais: extravasamento de proteínas que participam da
morte por apoptose, citocromo C e outras que ativam caspases.
● Influxo de cálcio e perda da homeostasia do cálcio
o Acúmulo de Ca+ causa abertura de poros de transição de
permeabilidade mitocondrial, gera deficiência de ATP.
● Acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio (estresse oxidativo):
ERO
o Lesão na membrana desencadeada quando as ligações duplas
em ácidos graxos insaturados dos lipídios da membrana são
atacadas.
o Oxidação de cadeias laterais de aminoácidos, causa interação
cruzada de proteínas.
o Danos no DNA
● Defeitos da permeabilidade da membrana
o Redução de produção de fosfolipídios, consequência de
defeitos da função mitocondrial ou hipóxia.
o Aumento da degradação, ↑Ca2+.
o Alterações no citoesqueleto – no miocárdio, tumefação pode
romper o citoesqueleto.
● Danos ao DNA e às proteínas
CORRELAÇÕES CLÍNICO-PATOLÓGICAS
Se ocorrer isquemia, há redução de glicose e oxigênio (hipóxia), é decorrente
geralmente da obstrução de um vaso nutrício ou dificuldade na drenagem. Mas se
ocorrer só hipóxia, as células desviam para a via anaeróbia preservando o
metabolismo. Por isso, a lesão isquêmica é mais rápida.
● Na isquemia, é relatada microscopicamente, tumefação. Causa necrose,
mas a apoptose também ajuda.
● Lesão de isquemia-perfusão, as células isquêmicas quando recebem o
fluxo sanguíneo podem entrar num processo maior de dano.
● A lesão química (tóxica) afeta muito o fígado, limita drogas.
APOPTOSE
Via de morte celular induzida por um programa de suicídio estreitamente regulado no
qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e
as proteínas nucleares e citoplasmáticas.
● Manutenção da membrana plasmática, mas alteradas para ajudar
fagócitos
● NÃO INICIA VIA INFLAMATÓRIA NO HOSPEDEIRO
Apoptose em condições patogênicas
● Lesão de DNA
● Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas
● Morte celular em certas infecções
● Atrofia patológica no parênquima de órgãos após a obstrução de ducto –
pâncreas, parótida e rim.
Características morfológicas na microscopia
● Retração celular – citoplasma denso (lembre-se que em outras formas de
lesão celular, uma característica inicial é a tumefação)
● Condensação da cromatina – perto da membrana nuclear
● Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos
● Fagocitose das células apoptóticas ou corpos apoptóticos
Características bioquímicas
● Ativação de caspases
● Quebra de DNA e proteína
● Alterações na membrana e reconhecimento pelos fagócitos
Mecanismos de apoptose
● Via intrínseca – Mitocondrial – caspase 9
● Via extrínseca da apoptose (morte iniciada por receptor)–TNFR1, Faz
(CD95)
● Fase executora
● Remoção das células mortas
Exemplos de apoptose
● Privação de fator de crescimento – células sensíveis à hormônios não são
mais estimuladas.
● Lesão de DNA – Relacionado ao gene supressor tumoral p53. Proteína p53
acumula – interrompe na fase G1.
● Proteínas anormalmente dobradas – resposta de proteína não dobrada.
● Induzida pela família de receptores TNF – desconhecido.
● Mediada por linfócitos T citotóxico.
ACÚMULOS INTRACELULARES
LIPÍDIOS
ESTEATOSE: Acúmulo de triglicerídeos. Hepatócito muito comum. Abuso de álcool e
doença hepática gordurosa não alcoólica, que frequentemente está associada com
diabetes e obesidade.
● Aterosclerose
● Xantomas – Massas tumorais
o Nódulos ou placas superficiais na pele, de cor amarelada
o São formados por acúmulos de macrófagos carregados de
colesterol.
● Colesterolose – acúmulo de macrófagos na vesícula biliar.
● Doença de Niemann-Pik tipo C. Doença de depósito lisossômico, causada
por mutações numa enzima envolvida no transporte de colesterol.
PROTEÍNAS
Depósito intersticial de material proteico fibrilar substância amiloide. Material amorfo
e acidófilo que se deposita no interstício, comprimindo e hipotrofiando as células.
● Macroclossia por deposição de amiloide
● Espessamento do nervo cutâneo do pescoço por amiloide
Pode ser observada
● Gotículas de reabsorção nos túbulos renais proximais
● Corpúsculo de Russell – RE torna-se imensamente distendido
● Transporte intracelular e secreção defeituosa de proteínas fundamentais
● Acúmulo de proteínas do citoesqueleto
● Agregação de proteínas anormais
● Hialinizada
GLICOGÊNIO
● Diabetes
● Doenças de depósito de glicogênio ou glicogenoses
PIGMENTOS
São substâncias que possuem cor própria e têm, origem, composição química e
significado biológico diversos.
● Pigmento exógeno mais comum é o carbono (poeira de carvão).
o Macrófagos dentro de alvéolos – canais linfáticos – linfonodos
traqueobrônquicos – escurece o pulmão (antracose) e
linfonodosenvolvidos.
● Pigmento endógeno
o Lipofuscina – polímeros de lipídios formando complexos com
proteínas – sinais de alarme para lesão por radicais livres e
peroxidação lipídica. Castanho-escuro.
o Ocronose - Melanina – preto castanho
o Hemossiderina - hemossiderinose – amarelo dourado –
agregados de micela de ferritina.
CALCIFICAÇÃO
DISTRÓFICA
O depósito de sais de cálcio ocorre localmente em tecidos que estão morrendo,
ocorre a despeito de níveis séricos normais de cálcio e na ausência de perturbações
do seu metabolismo.
● Encontrada em áreas de necrose – seja coagulativa, caseosa ou liquefativa,
e em focos de necrose enzimática de gordura.
● Presente em ateromas da aterosclerose avançada
● Valvas cardíacas envelhecidas ou danificadas
● Acredita-se estar concentrado em vesículas ligadas à membrana por um
processo que é iniciado pela lesão da membrana.
METASTÁTICA
Depósito de sais de cálcio em tecidos normais, quase sempre resulta de hipercalcemia
secundária a algum distúrbio do metabolismo do cálcio.
O que causa hipercalemia
● Aumento da secreção de paratormônio (PTH) com subsequente
reabsorção óssea, como no Hiperparatireoidismo
● Destruição de tecido ósseo
● Distúrbios associados à vitamina D, sarcoidose e hipercalcemia idiopática
da lactância (síndrome de Williams)
● Insuficiência renal, retenção de fosfato.
● Intoxicação por alumínio
● Síndrome de Leite-álcali – resulta da ingestão excessiva de cálcio e
antiácidos
Preferência por tecidos intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões, artérias
sistêmicas e veias pulmonares. Por secretarem ácido, têm um compartimento interno
alcalino que predispõe à calcificação metastática. Perigoso quando há aumento no
pulmão.